内皮间质转分化在心肌纤维化中的研究进展

多因素相互作用的复杂病理过程。现代医学对于 ＣＨＦ的认 识经历了从器官到细胞，再到基因的过程，从 ２０世纪 ４０年 代的体液潴留机制，到 ２０世纪 ６０年代的泵功能障碍机制， 直至 ２０世纪 ８０年代开始重视神经内分泌细胞因子系统的 过度激活。近期研究表明，心脏病理性重构、神经内分泌系 统过度激活是慢性心衰病程进展的关键因素，其治疗思路和 模式已取得长足进展。心脏重构由包括心肌细胞、心脏成纤 维细胞和细胞外 基 质 （ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）参 与，通 过 一系列复杂的细胞和分子途径激活所诱导，是多种心血管系 统疾病终末期的共同病理表现。而 ＭＦ与心脏重构有着本 质的联系，其主要病理过程是促进和激活心肌成纤维细胞， 促进 ＥＣＭ的过度积累［２］，Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的沉积以及 ＥＣＭ 的交联，共同 增 加 室 壁 硬 化、降 低 心 功 能，是 各 种 心 脏 疾病的最 常 见 必 经 途 径，包 括 心 肌 梗 死、缺 血 ／再 灌 注 损 伤［３］、肥大型心 肌 病、糖 尿 病 性 心 肌 病 和 心 力 衰 竭［４］，因 此 预防和逆转 ＭＦ具有重要意义。虽然 ＭＦ的病理生理机制已 经被广泛揭示，但由于其复杂的病因学，许多介入靶点的作 用有限，所以仍无有效的干预方法。因此，明确 ＭＦ的作用 机制和干预靶点，可为 ＣＨＦ的防治提供理论依据。 ２ ＥｎｄＭＴ是防治 ＭＦ的关键病理环节 ＭＦ的物质基础是 ＥＣＭ，主要源于心脏成纤维细胞，它 可以迅速感知 ＥＣＭ硬度，并诱导 ＥＣＭ调节基质金属蛋白酶 （ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）表达，增加胶原沉积，从而 导致 ＭＦ。Ｋａｓｓｅｍ等［５］认为，心脏纤维化的主要介导细胞是 （肌）成纤维细胞，心肌成纤维细胞来源于成纤维细胞、骨髓 源性纤维细胞，以及上皮细胞的间质转分化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓ ｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）和 ＥｎｄＭＴ［６］。 ＥＭＴ即上皮 细 胞 失 去 黏 附 连 接 和 极 化，向 间 质 细 胞 转 化，是参与组织纤维化形成、损伤后修复和恶性肿瘤发生发 展的重要过程［７］。ＥｎｄＭＴ则被认为是 ＥＭＴ的一种亚型，在 生理状态下，心脏胚胎发 育 期 间，来 自 心 内 膜 的 内 皮 细 胞 （ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＥＣｓ）可以通过 ＥｎｄＭＴ来增加心脏瓣膜和 心脏的隔膜［８］。在 病 理 状 况 下，ＥｎｄＭＴ参 与 许 多 心 血 管 系 统及组织纤维化疾病，如急性心肌梗死（ａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎ ｆａｒｃｔｉｏｎ，ＡＭＩ）［９］、心力衰竭、高血压、肺动脉高压［１０］、系统性 硬化症、单侧输尿管梗阻等。Ｚｅｉｓｂｅｒｇ等［６］研究发现，ＥｎｄＭＴ 在压力负荷和异体移植小鼠模型中参与 ＣＦ的病变进程， ＥｎｄＭＴ是纤维 化 组 织 肌 成 纤 维 细 胞 的 重 要 来 源 之 一［１１］。 ＥＣｓ通过 ＥｎｄＭＴ过程转变为成纤维细胞，并分泌 ＥＣＭ蛋白，
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中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０１９Ｊａｎ；３５（１）：１２～６
网络出版时间：２０１８－１２－１１１５：００ 网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．ｒ．２０１８１２１０．０９５１．０１０．ｈｔｍｌ
关键词：慢性心力衰竭；心肌纤维化；内皮间质转分化；内皮 细胞；信号通路；转化生长因子 β
慢性心力衰竭（ｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ＣＨＦ）作为心血管疾 病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）的 终 点 站，被 世 界 心 脏 病 学 家 Ｂｒａｕｎｗａｌｄ教授喻为“心脏病最后的大战场”。心肌纤维 化（ｍｙｏｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＭＦ）作为多种 ＣＶＤ终末期的共同病 理表现，随着人 类 对 器 官 纤 维 化 细 胞 和 分 子 机 制 的 深 入 探 索，已明确肌成纤维细胞是参与纤维化的主要效应细胞，但 对其来源仍存在争议。近来研究表明，内皮 －间质转分化 （ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥｎｄＭＴ）在 组 织 纤 维 化、 损伤后修复及肿瘤病程中发挥重要作用［１］，明确 ＥｎｄＭＴ在 ＭＦ中的作用机制将为 ＣＶＤ的防治提供新的干预靶点和理 论依据。 １ ＭＦ在 ＣＨＦ病程进展发挥至关重要的作用 ＣＨＦ是 各 种 致 病 因 素 导 致 心 肌 结 构 改 变、舒 缩 功 能 障 碍，心排血量不足以维持组织代谢需要的病理状态，是一个ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
内皮间质转分化在心肌纤维化中的研究进展
尹玉洁１，２，３，张 倩１，２，３，旷湘楠１，３，贾振华１，２，３
（１．河北中医学院，研究生学院，河北 石家庄 ０５００９０；２．河北以岭医药研究院，河北 石家庄 ０５００３５； ３．河北医科大学附属以岭医院心血管病科，河北 石家庄 ０５００９１）
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１９．０１．００４ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１９）０１－００１２－０５ 中 国 图 书 分 类 号：Ｒ０５；Ｒ３２９２；Ｒ３２９２５；Ｒ５４２２３； Ｒ５４１６１０２２ 摘要：内皮间质转分化是内皮细胞在多种因素作用下紧密连 接丢失，逐步丧失内皮特异性标记物表达，并获得间质细胞 或肌成纤维细胞表型表达及其运动和收缩特性的一种生物 过程。不仅在心脏和血管生长发育中发挥重要作用，也参与 了心、肺、肾等重要器官纤维化变性过程，可能成为慢性心力 衰竭心肌纤维化防治的关键病理环节。该文将对内皮间质 转分化在心肌纤维化中的作用及研究进展进行综述。
收稿日期：２０１８－０９－１０，修回日期：２０１８－１０－２３ 基金项目：国家 重 点 基 础 研 究 发 展 计 划 （９７３计 划）资 助 项 目 （Ｎｏ
２０１２ＣＢ５１８６０６）；河北省自然科学基金（ＮｏＨ２０１８１０６０４３） 河北省杰出青年科学基金资助项目（ＮｏＨ２０１５１０６０６３） 作者简介：尹玉洁（１９８９－），女，博士生，研究方向：中西医结合心脑 血管疾病，Ｅｍａｉｌ：９６３８９５１４１＠ｑｑ．ｃｏｍ； 贾振华（１９７５－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向： 中西医结合心脑血管疾病，通讯作者，Ｔｅｌ：０３１１６６７０３０６８， Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｔｃｍ＠１６３．ｃｏｍ