非酒精性脂肪肝新进展

非酒精性脂肪肝新进展

流行病学

非酒精性脂肪肝（NAFLD）可出现在所有年龄段，包括儿童和老年人。随着儿童肥胖症的增多，NAFLD 已成为小儿慢性肝脏疾病最常见的原因。通过对纽约市的尸检资料进行回顾，费尔南德斯和他的同事们发现 564 个孩子有 14% 检测到 NAFLD。其中西班牙裔儿童的患病率最高，为 21%。

一项前瞻性研究提供了老年人患 NAFLD 的数据。来自澳大利亚的440 个人（平均年龄为 78 岁），NAFLD 的发病率为 43%，“很大程度上是没有临床症状的。”这说明检测方法的提高是必要的。NAFLD /NASH 的发病机制

尽管 NAFLD 和 NASH 的发病率高，但 NAFLD 和 NASH 的遗传因素和环境因素仍不清楚。一些研究者针对发病机制发布一些数据。

1、先天性体液免疫反应的作用

克拉尔和同事假定纤维胶原素参与了脂肪变性的过程。H- 纤维胶原素和 L- 纤维胶原素属于急性期蛋白 / 凝集素激活补体系统（体液免疫）。

NASH 患者 H- 纤维胶原素的血清水平显著较高。事实上，NASH 患者

的病理特征（脂肪变性，炎症细胞，膨胀，和纤维化）与 H- 纤维胶原素和身体质量指数（BMI）呈正相关水平。这可能表明，H- 纤维胶原素起在 NASH 的发病机制中起免疫调节的作用。

2、脂质代谢

NAFLD 患者具有较高的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，和较低水平的高密度脂蛋白胆固醇。因为 NAFLD 和血脂水平强烈相关，两者可能有共同的遗传基础。通过人类基因组关联研究，彭特和他的同事确定了血清脂质和脂肪变性相关的基因和信号通路途径的丰富与的遗传相关性。他们 FXR / RXR 激活基因附近的变异与胆汁酸，胆固醇和脂质代谢相关联。这可以为酒精性脂肪肝的预防或治疗提供可能的治疗靶点。APOA5，只在肝脏中表达，在血浆甘油三酯代谢中起关键性作用。王和他的同事推测 APOA5 的缺乏会干扰肝脏中的脂肪酸总量平衡。APOA5 缺失的小鼠用普通饲料喂养，会自发性地出现 NAFLD。逐渐从单纯性脂肪肝，NASH 过渡到纤维化，与人类 NAFLD 的过程高度相似。

这些创新性研究可以提高对 NAFLD 发病机制中脂质和蛋白代谢的理解，为药物干预提供新靶点。

3、NAFLD /NASH 的环境因素

膳食成分，运动量不足，睡眠也被认为是 NAFLD /NASH 的致病因素。NAFLD 患者治疗的最有效方法是进行如下 3 种生活方式的干预。

（1）饮食

哈扎德和同事提出多不饱和脂肪酸（PUFA）消费量的增加可能与NAFLD 相关。他们研究了参与第三次全国健康和营养调查（NHANES III）的脂肪肝成人。总脂肪摄入量和亚油酸消耗量可以显著增加NAFLD 的风险，尤其是在美国的墨西哥人。

西方饮食中的果糖过度消费也与 NAFLD 相关。在动物模型中，高果糖摄入会导致代谢紊乱，还可导致慢性低度炎症与，还与 2 型糖尿病和心血管疾病的进展有关。

kienbacher 和同事表明，果糖摄入过量可能通过增加肠道的通透性，影响肠肝细菌易位和炎症。果糖的过度消费可以作为一个“肝毒素因子”，使那些患有代谢性疾病或遗传易感性患者（如 PNPLA3 基因型）遭受二次打击。

（2）运动

运动的最佳时间和活动量目前还知之甚少。Long 和他的同事对弗雷明汉心脏横断面研究的参与者进行了运动与脂肪肝相关性的研究。运动量使用加速度计进行客观测量。

平均而言，参与者每天有 27 分钟的中度至剧烈运动。用标准年龄矫正后，研究人员发现运动量的增加与 BMI 的降低和脂肪变性的减少相关。每增加 30 分钟 / 天的运动量可使患脂肪肝的几率减少 60%。

全国体育运动的建议量为每周至少 150 分钟的适度的体育活动。达到这一标准的患者患脂肪肝的可能性与未达到标准的患者降低了49%。

（3）睡眠

睡眠的质量和持续时间将影响 NAFLD 患者的代谢和组织学特征。Kochhar 和他的同事们分析了 689 个临床诊断 NAFLD 的成年患者。他们发现这些患者中有 36% 出现睡眠剥夺，67% 出现睡眠困难，41% 出现睡眠呼吸暂停。睡眠呼吸暂停与体重指数的增加，糖尿病，高血压，脂肪变性的风险增加相关，并可能影响肝脏纤维化。

诊断

肝活检仍然是 NAFLD 和更严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的诊断金标准。然而，对肝活检结果的解释缺乏一致性。

维德贝克和同事假定 NAFLD/NASH 组织学特征的自动定量可减少变异和有效评估。他们开发了一种自动分类器来检测和量化脂肪变性，具有很高的精度和灵敏度（≥95%）。对 2 位病理学家的半定量评分平均值进行相关性分析，该模型的 Spearman 秩相关系数为脂肪变性91%，小叶炎症 45% 以及气球样变性 46%。

还有一个主要目标是开发简单，有效，非侵入性的检测方法。eltawil 和同事报道，如果将丙氨酸氨基转移酶（ALT）值作为对肥胖儿童的唯一筛选，将错过了大部分病例。他们认为，一个更好的替代方法是使用一个 ALT 和超声筛选的组合，这个方法还需要进一步检验。

预测性肝纤维化评分是另一种方法，已经在成年患者中使用。然而，这些方法在诊断儿童 NAFLD 患者晚期肝纤维化时表现不佳。因此，alkhouri 和同事试图发展一个新的，儿科的纤维化评分。连续的儿童脂肪肝活检证实纤维化的进展与高血压以及血清甘油三酯，ALT 升高，天门冬氨酸氨基转移酶（AST），和γ- 谷氨酰转肽酶（GGT）水平相关。

alkhouri 和他的同事们用这些数据来开发一个多变量 Logistic 回归模型，可以可靠地预测晚期肝纤维化。

最终，生物标志物可能成为 NAFLD 的有效指标，并提供歧视性的纳什。例如，血清蛋白质组的特征可以反映肝脂肪和纤维化。nikrad 和同事获得了 577 例进行减肥手术的肥胖患者的血清样品，得出了这一结论。显示脂肪变性和纤维化的蛋白质生物标志物芯片需要进一步的开发和验证。

研究人员还报告了 NASH 患者的代谢系统变化与自发性肝组织学改善相关。代谢组学分析显示，NASH 患者自发性组织学改善与精氨酸鸟氨酸的利用率，渗透压力，胆汁酸的降低和嘌呤的合成增加和含咖