2-芳氨基-1,3-噻唑的合成综述
噻唑类化合物的噻唑环构建方法综述
2017年第48卷第5期-23-精细化工噻唑类化合物的噻唑环构建方法综述冯莹超，施湘君（(浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014)摘要：噻唑类化合物的N -杂环结构，具有独特的生物活性，该类化合物广泛应用于医 药、农药等领域。
综述了近年来噻唑类化合物噻唑环构建方法，并初步分析了各类方法的优缺点。
关键词：噻唑类化合物；噻唑环；构建文章编号！ 1006-4184(2017)5-0023-05噻唑类化合物是一类重要的杂环化合物，其 所含的氮原子和硫原子，含丰富电子，易形成氢 键、与金属离子配位以及！-!堆积、静电和疏水 作用等多种非共价键相互作用。
该类化合物具有 良好的生物活性，是重要的药物或生理活性物 质，在医药、农药、材料、生物染色剂和人工离子 受体领域的应用前景很广阔。
目前为止，国内外对噻唑环构建方法的研究中，主要以经典 Hantzsch 法为基础，在改变底物类型、催化方式、溶剂体系等方面进行了一系列探索。
本文对不同 底物的噻唑环构建方法进行了阐述，以便学者对 该领域进行研究。
1 噻唑环构建方法1.1 传统Hantzsch 法Hantzsch 法是1887年由Hantzsch 率先提出，以卤代酮与硫脲为底物反应合成噻唑F 1G 。
传统 的Hantzsch 法构建噻唑环主要在酸性环境中，以 极性有机溶剂为反应体系在回流温度下反应，产 率相对不是很高[2]。
但鉴于该方法简单、能引入众多基团，目前应用最广泛(Scheme 1)。
1.2以卤代酮为底物在传统的Hantzsch 法的基础上，研究人员针对酸性体系在后处理过程中对环境的污染大，对 反应的溶剂体系进行改进探索。
1.2.1 非酸性溶剂体系研究人员尝试了在中性溶剂体系[3]下合成噻 唑类化合物，Jawale 等[4]以苯乙酮衍生物，硫代酰 胺，NBS 在聚乙二醇(PEN -400)溶剂体系中经过 7 h 得到产率为85%〜91%的产物(Scheme 2)。
2-芳基苯并噻唑的合成研究进展
2-芳基苯并噻唑的合成研究进展摘要：2-芳基苯并噻唑是一类非常重要的杂环化合物，是构建药物分子、天然产物、功能材料和很多生物活性分子的骨架。
由于这些良好的特性，2-取代的苯并噻唑类化合物在医药方面有着很广泛的应用，它在抗菌、抗肿瘤、抗过敏、抗惊厥、消炎、保护神经系统和免疫调节等方面都有较好的活性。
关键词：2-芳基苯并噻唑；合成；研究一、2-芳基苯并噻唑的的重要性2-芳基苯并噻唑是一类非常重要的杂环化合物，是构建药物分子、天然产物、功能材料和很多生物活性分子的骨架[1] 例如，唑泊习他（zopolrestat1）是一种抑制醛糖还原酶的药物，能够治疗糖尿病[2]；2-(4-氨基苯基)苯并噻唑及其衍生物（如5F203(2)和PMX610(3)）是一类高效且具有良好选择性的抗肿瘤试剂，对人类乳腺癌、卵巢癌和结肠癌有毫微摩尔级的抑制活性；席夫碱（4）可用作类淀粉蛋白抑制剂，用于治疗老年痴呆症（图1）。
图1含取代基团的苯并噻唑类药物苯并噻唑类化合物在农用化学品中也表现出除草、抗菌和杀毒等方面的活性。
除草剂Benazoline是人工合成的具有生物活性的苯并噻唑衍生物。
另外，苯并噻唑类化合物在工程材料领域中也有着广泛应用，被用作塑料染色剂、橡胶硫化促进剂以及荧光探针材料等。
例如，荧光素存在于萤火虫中，在其体内经酶氧化导致生物发光；2-巯基苯并噻唑作为自由基转移试剂，在聚丁二烯和聚异戊二烯的硫化反应中起催化作用。
二、2-芳基苯并噻唑的合成研究进展1.以邻氨基芳基硫酚为原料合成2-芳基苯并噻唑最常用的方法是以邻氨基芳基硫酚为原料，和羧酸、醛、腈类、β-二酮或苄胺等缩合，该类反应经过了中间体邻酰氨基苯硫酚。
当使用芳基羧酸和邻氨基芳基硫酚反应时，一般需要在强酸或者高温条件下才能够得到较高产率的2-芳基苯并噻唑。
邻氨基苯硫酚和芳香醛也能够缩合得到2-芳基苯并噻唑，该方法一般需要Lewis酸或者强氧化剂。
除此之外，能够提供苯甲酰基的化合物都能与邻氨基苯硫酚反应生成2-芳基苯并噻唑。
DCC及其在有机合成中的应用
在有位阻的羧酸和醇的酯化反应中 ,为加速反应 和提高转化率 ,通常会在反应体系中加入少量的 4 二甲氨基吡啶 (DMAP) 等作催化剂 。 21212 羧酸与酚的酯化反应
羧酸不易与酚直接酯化 。酚的酯化 ,通常要使用 酸酐或酰卤作为酯化剂 ,使酸先转化成酸酐或酰氯 , 再进行酯化反应 ,这样反应复杂冗长 ,产率低 。而且 有些羧酸不易制得酰卤 。对那些不易制得酰卤的羧 酸用 DCC 作为脱水剂 ,可以直接与酚制得芳酯[7] ,条 件温和 ,简单方便 ,产率高。而且生成产物除酯外 ,即 为双环己基脲。它以固体状态析出 ,经过滤即可除去。
此外 ,在 DCC 作用下 ,硫脲可以在适当反应条件 转化为氰基胍[16] ;DCC 具有很强的脱水性 ,因此也被 用来合成具有特殊官能团的化合物 ,如使羧酸生成烯 酮的反应 ;在合成来源稀少和贵重的大环内酯及大环 内酰胺反应中 ,DCC 有独特的作用 ;DCC 还可以使一 级酰胺 、羟胺与醛的加成物转化为腈 β; - 羟基酮经脱 水剂 DCC 发生分子内脱水 ,生成具有共轭结构的αβ, - 不饱和酮等等 。
2-氨基噻唑合成工艺分析
2-氨基噻唑合成工艺分析
关键词：电子化学，OLED材料，氨基噻唑
噻唑类衍生物因自身特有的骨架结构而具有了广泛的化学性质，无论天然的或是人工合成的噻唑类化合物，可以用来抗惊厥、抗肿瘤、抗病毒、治疗糖尿病等，这里介绍一下噻唑衍生物的合成分析。
目前，合成噻唑类化合物主要使用的Hantzsch’s反应合成的。
合成工艺如下：
图1 氨基噻唑衍生物的合成
第一步为溴化，溴化铜为目前少见的几种溴化剂，除此之外溴化剂还有溴、NBS、氢溴酸等，溴化铜可以对多种基团进行溴化，表格如下：
表溴化铜的溴化
溴化铜的溴化反应在室温下就可以进行，条件较为宽松，产率也不低。
第二步为Hantzsch’s反应，2-氨基噻唑的合成工艺下图：
图2 2-氨基噻唑的合成
该反应有时会加入I
2
以促进反应，结束时会用碳酸氢钠去除生成的HI。
也
有工艺使用无溶剂反应，反应需要加热回流，反应结束还需要NH
4HCO
3
中和反应。
反应历程如图：
图3 反应历程
即C=S键会打开，C-Cl断裂，S会和原卤素上的碳相连，氨基上的氮上的一个电子会转移到碳上形成碳氮双键，其后氨基上的氢会脱离。
氮会进攻碳氧双键上的碳，使双键断裂生成含氮硫的五元杂环，其后消去1分子的水，生成最终产物噻唑。
小编在最后留下一个问题，无溶剂反应温度何值为佳？
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噻唑类杂环化合物的合成和应用研究进展
噻唑类杂环化合物的合成及应用研究进展常子钊 201414020049摘要噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环, 其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景,显示出巨大的开发价值, 受到广泛关注。
本文结合近几年文献系统地综述了噻唑类化合物的合成方法及其在医药、农药、材料、生物染色剂和超分子化学领域应用研究进展。
关键词噻唑杂环化合物合成应用1.合成方法含有噻唑环的化合物具有广泛的药理学活性，对其合成方法和结构的修饰研究已成为热点。
合成含有噻唑环的小分子化合物库，从中筛选出具有生理活性的药物，是近年来药物化学的一大热点，倍受化学家们的关注。
大量文献报道了噻唑及其衍生物的合成方法，本文将对各合成方法进行简要概述。
Ueno[1]利用负载在聚合体上的羟基磺酰氧基碘苯与酮或醇反应得中间体，中间体再与硫代酰胺缩合得到噻唑类化合物(图 1)。
Goff 和 Fernandez[2]利用缩氨酸联结反应将 4-腈基苯甲酸固定在含有氨基的脂上，再将腈基转化为硫代酰胺，再与α-卤代酮反应得到 2,4-二取代的噻唑，最后用三氟乙酸的水溶液进行解离(图 2)。
Kodomari 等[3]报道了负载在二氧化硅上的硫氰化钾和负载在三氧化二铝上的醋酸铵合成 2-氨基噻唑衍生物。
该反应体系的α-溴代酮与负载在二氧化硅上的硫氰化钾反应得到α-硫氰化酮，α-硫氰化酮再与负载在三氧化二铝上的醋酸铵应得到 2-氨基噻唑衍生物(图 3)。
2 医药领域的研究与应用噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值, 至今已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病, 为保障人类健康发挥着重要作用. 噻唑类化合物相关医药研究工作众多, 较为活跃, 在抗细菌、抗真菌、抗结核、抗癌、抗病毒、消镇痛、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出广阔的应用前景。
.2.1 抗细菌类噻唑化合物抗细菌药物是临床上使用最广泛的抗感染药物之一, 已有大量的药物用于临床, 如人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)和抗生素(青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等). 然而, 近些年来耐药性成为全球性的问题, 耐药菌株频发严重且病原体耐药性增强, 如 2010 年暴发的“超级细菌”、“致命大肠杆菌”使现有所有药物疗效低, 导致细菌感染死亡率增加, 给人类的健康带来了严重的威胁, 迫切需要开发出新型结构的抗菌药物. 大量文献显示唑类化合物如研究最深入的三唑、咪唑、咔唑以及易于合成且活性较好的唑等在抗细菌领具有良好的发展潜力. 噻唑作为三唑、咪唑、唑等的电子等排体成为抗菌药物研发的新成员, 也是最为活跃的领域之一, 尤其是 2-氨基噻唑作为其他活性基团的电子等排体可以改善脂溶性和药代动力学性质迄今已有众多含噻唑环的抗细菌药物如头孢地尼(8, Cefdinir) 、头孢布烯(9, Ceftibuten) 、头孢甲肟 (10, Cefmenoxime)、头孢唑肟钠(11, Monosodium salt)等用于临床, 对革兰阳性菌具有较好的抑制作用, 尤其是对革兰阴性菌的抑制作用更为优越. 在治疗细菌感染方面发挥着重要作用. 噻唑类抗菌药物的广泛使用, 导致病原体耐药性的频发, 迫切需要开发新结构噻唑类化合物. 含有金刚烷结构的噻唑类衍生物 12 对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌和真菌有强的抑制活性. 尤其是抑制微球菌、金黄色葡萄球菌和沙门菌等细菌菌株的能力优于一线药物链霉素 (Streptomycin) 和氨苄西林查尔酮是一类天然存在的药物活性成分, 因具有强的抗菌活性而备受关注. 引入噻唑环得到的查耳酮衍生物抗黄色微球菌的活性强于氨苄西林近三倍. 在苯并噻唑上引入噻唑、噻吩、吡唑等基团有利于增强抗菌活性, 因此设计合成了一系列含有噻吩、吡唑等活性基团的苯并噻唑类衍生物.其中噻唑化合物 14a 对金黄色酿脓葡萄球菌的最低抑制浓度(MIC)值为 3.125 mg/m L, 与临床药物氯霉素(Chlo- ramphenicol)相当. 引入苯基后的 14b 抗金黄色酿脓葡萄球菌和酿脓链球菌的能力与先锋霉素(Cephalo- sporin)相近. 噻唑啉类化合物以抗菌谱宽、抗革兰阳性菌活性好而备受青睐, 相关的结构修饰得到重视. 用氯代噻唑修饰的噻唑啉衍生物 15 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出中等的抑制活性, 抗金黄色酿脓葡萄球菌活性则与临床药物氨苄西林相当。
2-氨基-1,3,4噻二唑(敌枯唑)的合成
2-氨基-1，3，4-噻二唑（敌枯唑）的合成[实验原理]2-氨基-1,3,4-噻二唑通常采用甲酸作原料,以盐酸作催化剂一步法合成 [反应式]NH 2NHCNH 2 + HCOOHSNH 2N N SNH 2HClN OHN N S NH 2S[试剂]硫代氨基脲2.3g(0.052mol)，甲酸1.4g ，浓盐酸2.5mL ，氢氧化钠溶液(572g/L) [实验步骤]1.向50mL 三口圆底烧瓶中加入2.3克（0.025mol ）氨基硫脲、1.4克（0.03 mol ）甲酸及2.5 mL （0.052mol ）36%浓盐酸（质量分数），摇匀加沸石。
2.安装回流装置及尾气接收装置，NaOH 水溶液吸收盐酸尾气及温度计。
接通冷凝水，在电热套上缓慢加热至80℃，搅拌反应2h 。
继续升温至反应物沸腾回流，反应3 h 后，观察现象变化。
3.反应液冷至室温，用14.3mL(572g/L) NaOH 水溶液调节至pH 到9-10，冰水冷却结晶。
抽滤得初产物。
4.用10-15 mL 水对初产品进行重结晶（包括热过滤和冷却结晶）。
最后得到白色晶体。
红外灯烘干。
计算产率。
5.用显微熔点仪测量所得晶体熔点，判断晶体纯度。
文献值：190-192 o C6.所得样品做红外光谱测试，核磁共振谱测试。
（文献值：IR:3315.41; 3295.90; 3098.90; 1615.93; 1504.76; 1336.12; 684.45 .13C NMR:142.489;168.132） [思考题]该反应的成环机理是怎样的？ 成环机理：NH 2SC H 2N N SHH N HC OH --H 2O H N N SNH 2HCl[拓展]目前,2-氨基-1,3,4-噻二唑通常采用甲酸作原料,以盐酸作催化剂一步法合成（乐长高,丁健桦,杨思金.5-烷基-2-氨基-1,3,4-噻二唑的合成及应用[J].化学世界,2002,7:366-368）,这种合成方法简单易行,但甲酸通常为液态水溶液,酸性、腐蚀性很强,又有难闻的刺激气味,在工业生产过程中不便运输保存,并且生产废料不利于回收利用.06年郑浩,董慧民等人在河南师范大学学报上发表了一篇关于2-氨基-1,3,4-噻二唑合成新方法。
2—氨基噻唑合成技术
2—氨基噻唑合成技术
氨基噻唑（thiazole）合成技术是一种用于合成含氨基噻唑环的有机合成方法，它是一种从二甲基硫和硫酸或硫酸盐派生出可氯化的C—S——C结构的反应。
该反应实际是一个碳——硫键的形成反应，它的原理是在一定的催化剂的作用下，
二甲基硫和硫酸或硫酸盐物质发生加聚反应，从而生成芳环状的噻唑环。
这是通过一系列的步骤完成的，具体过程如下：
（1）将试剂混合成溶液：将两种试剂二甲基硫和硫酸或硫酸盐混合溶于溶剂中；
（2）加入催化剂：将一定的催化剂加入混合溶液中，形成催化剂溶液；
（3）加热反应：将催化剂溶液加热到一定的温度（一般为80--130摄氏度），保持反应时间（一般为5--20分钟），让反应物完全发生反应；
（4）反应结束后，进行滤液，将反应液中的催化剂和不活化物质滤析出来；
（5）冷却溶液：将反应液中的残余催化剂和不活化物质冷却至室温；
（6）结晶水洗：将反应产物放入冷却后的溶液中，通过水洗，使反应产物晶转出；
（7）烘干操作：将反应产物经过水洗后的晶体继续烘干，最终可以得到纯的氨基噻唑环。
2氨基噻唑生产工艺
2氨基噻唑生产工艺2氨基噻唑是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药、染料和杂环化合物的合成。
它具有结构简单、反应活性高、官能团多样性丰富等特点，在合成化学领域中占据重要地位。
下面是2氨基噻唑的生产工艺。
一、原料准备1.噻唑：取化工市场上质量良好的噻唑作为原料。
2.氨水：制备高浓度氨水，可以选择工业级氨水。
3.酸：常用的有硫酸、盐酸等。
二、反应过程1.准备醇溶液：将适量的噻唑溶解于醇溶剂中，搅拌均匀，得到噻唑的醇溶液。
2.加入氨水：将醇溶液导入反应釜中，加热至适宜的温度，然后缓慢加入氨水，同时进行搅拌和冷却，保持反应温度在适宜的范围内。
3.酸处理：在反应进行过程中，根据反应情况可以适当添加少量酸，促进反应进行。
4.控制反应时间：根据具体反应情况，控制反应时间，通常在数小时到数十小时不等。
5.结束反应：反应时间结束后，停止加热，并进行酸碱中和处理。
6.产物分离和纯化：将反应得到的混合物进行分离和纯化，可采用萃取、结晶、蒸馏等方法。
7.干燥和包装：将纯化后的2氨基噻唑进行干燥处理，然后根据需求进行包装。
三、操作注意事项1.反应过程中应注意操作安全，避免与有毒、腐蚀性物质接触。
2.反应温度应严格控制，避免过高或过低。
3.酸处理时，应适量添加，过量的酸会对反应产物造成负面影响。
4.反应结束后，应及时进行中和处理，以避免副反应的发生。
5.分离和纯化过程应注意操作规范，确保产品的纯度和质量。
6.干燥处理时，要防止产品吸湿变质。
通过上述生产工艺，可以高效地合成得到2氨基噻唑。
在实际操作中，根据具体需求可以对工艺进行优化和调整，以提高产物的纯度和产率。
2氨基噻唑的生产工艺对于相关产业的发展和提高有着积极的意义，也为有机合成化学提供了有力的支持。
芳氨基-1,噻唑的合成综述
一、2•氨基苯并噻唑的合成研究进展2-氨基苯并睡唑是一类具有多种生物活性的杂环类化合物，如临床用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的利鲁唑（Figure 1-1，A）就属于2-氨基苯并睡唑类化合物；化合物B即夫仑替唑（Frentizole），具有抗病毒、驱肠虫及免疫抑制等活性；N-酰基取代的2-氨基苯并睡唑化合物C可以抑制HIV病毒；N-芳基取代的2-氨基苯并睡唑化合物D具有较强的抗癌活性。
2-氨基苯并睡唑还广泛用于抗菌、抗病毒、抗炎；治疗帕金森病、糖尿病等药物的研发中。
因此，2-氨基苯并睡唑在药物化学中占有非常重要的地位。
（一）氧化分子内环化芳基硫脲分子内氧化环化反应合成2-氨基苯并睡唑即Hugerschoff反应。
1901年，Hugerschoff报道了在氯仿介质中液澳可以使芳基硫脲发生分子内的环化反应得到2-氨基苯并睡唑。
Hugerschoff反应为氧化环化，氧化剂的作用是使硫原子转化为亲电中心，进攻富电子的芳环。
早期使用的氧化剂大都是液澳，不仅毒性大，腐蚀性强，也不易操作。
此后，不断有改进的Hugerschoff反应报道。
2003年，Alfonzo D. Jordan用稳定性好固态的苄基三甲基三澳化铵代替（BnNMe3Br3）液澳，成功实现了苯基硫脲的分子内环化得到相应的2-氨基苯并睡唑。
该反应可以在室温下进行，以醋酸或二氯甲烷作为反应介质效果最好，BnNMe3Br3用量为1当量。
但是，间位取代基的苯硫脲环化产物有区域异构体，即会同时生成5-位取代和7-位取代的2-氨基苯并睡唑（Scheme 1-1）。
（二）C-H活化分子内环化与芳基硫脲氧化分子内环化法合成2-氨基苯并睡唑相比，C-H活化分子内环化不需要强氧化剂，反应条件相对温和。
2009年，RobertA. Batey报道了钯催化的苯基硫脲分子内环化反应。
该反应以四（三苯膦）钯和二氧化锰为催化体系，乙腈作为反应介质，在氧气的作用下反应4.5小时（Scheme1-2）。
新型2-硝基亚氨基咪唑烷和2-氰基亚氨基-1,3-噻唑烷衍生物的合成及其抗真菌活性
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” ＭＲ ＣＮ 表征 。初步生物活性测试结果表明 ， 在浓度为 ２ ０ｍｇ・ 时 ， ｅ ２ Ｌ １ 和 ｅ对苹果腐烂病菌的抑制率分别 为 ７ ．９ ， ０ ６ ％ ， ０ ６ ％ ８ ．３ 对葡萄黑豆病菌的抑 制率分别为 ５ ．７ ， ２ ０ ％ ； ８ ８ ％ ６ ． ２ 对苹 果腐 烂病菌 的 Ｅ ｓ分别为４５ Ｃ０ ．
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一锅法合成2-氨基苯并噻唑技术
“一锅法”合成2-氨基苯并噻唑技术一. 简介苯并噻唑及其衍生物由于具有很强的分子可极化率，对外场响应灵敏、光谱响应范围大，是一类重要的功能化合物，它在非线性光学、电致发光和光致变色材料等方面有着重要的应用前景，此外，苯并噻唑及其衍生物还具有独特的抗感染和抗肿瘤的特性，因而受到人们的极大关注。
2-氨基苯并噻唑是重要的染料中间体，是生产阳离子染料（如阳离子紫3BL 、阳离子紫2RL 等）重要的中间体，同时也是合成3-甲基-2-苯并噻唑酮腙的最重要的中间体，此外，它也是重要的有机合成原料，由于2-氨基苯并噻唑的用途广泛，因而市场的需求量较大。
2-氨基苯并噻唑的合成方法较多，但概括起来主要有两大类合成方法：第一大类合成方法是由邻氨基疏基取代苯与甲酰胺基甲酸缩合反应制得，反应如下：NH 2SH C OHO NH 2+N S NH 2 第二大类合成方法是由苯氨基硫脲合环制得2-氨基苯并噻唑，反应如下： NH-C-NH 2SNS NH 2而苯基硫脲则是由苯胺与硫氰酸盐合成的。
NH-C-NH 2S+NH 4SCNNH 2由于在第一大类合成2-氨基苯并噻唑所用的原料均为苯的二取代化合物，原材料的成本较高，反应收率低（为50%左右），目前，这种合成方法只是停留在理论研究或者是实验室研究阶段，还无法应用于工业化生产。
因此，目前工业化生产2-氨基苯并噻唑基本上采用的是第二类合成方法，即先以苯胺和硫氰酸盐合成出苯基硫脲盐，再用碱中和苯基硫脲盐得到苯基硫脲，然后进行多次过滤-洗涤-再过滤，最后进行烘干得到中间体——苯基硫脲；苯基硫脲溶解在溶剂中，再在催化剂作用下合环得到2-氨基苯并噻唑。
二、原有生产工艺中所存在的问题尽管目前工业化生产2-氨基苯并噻唑基本上采用的是通过合成苯基硫脲再进行合环的方法，但这种方法均存在着一定的问题。
1.苯基硫脲合成工艺中存在的问题合成苯基硫脲的主要方法有硫氰酸盐法和二苯基硫脲法硫氰酸盐法合成苯基硫脲的反应如下：NH-C-NH 2S NaSCN NH 2H 2SO 43NH 212H 2SO 4CHCl 3反应是以氯仿为溶剂，毒性大，成本高，而氯仿不仅对大气层中的臭氧层有很大的危害，在合成结束时要进行溶剂回收，增加了设备的投入和溶剂回收时的损失，增加了生产成本。
噻唑类化合物的噻唑环构建方法综述
噻唑类化合物的噻唑环构建方法综述冯莹超;施湘君【摘要】噻唑类化合物的N-杂环结构,具有独特的生物活性,该类化合物广泛应用于医药、农药等领域.综述了近年来噻唑类化合物噻唑环构建方法,并初步分析了各类方法的优缺点.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2017(048)005【总页数】5页(P23-27)【关键词】噻唑类化合物;噻唑环;构建【作者】冯莹超;施湘君【作者单位】浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州 310014;浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州 310014【正文语种】中文噻唑类化合物是一类重要的杂环化合物，其所含的氮原子和硫原子，含丰富电子，易形成氢键、与金属离子配位以及π-π堆积、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用。
该类化合物具有良好的生物活性，是重要的药物或生理活性物质，在医药、农药、材料、生物染色剂和人工离子受体领域的应用前景很广阔。
目前为止，国内外对噻唑环构建方法的研究中，主要以经典Hantzsch法为基础，在改变底物类型、催化方式、溶剂体系等方面进行了一系列探索。
本文对不同底物的噻唑环构建方法进行了阐述，以便学者对该领域进行研究。
1.1 传统Hantzsch法Hantzsch法是1887年由Hantzsch率先提出，以α-卤代酮与硫脲为底物反应合成噻唑[1]。
传统的Hantzsch法构建噻唑环主要在酸性环境中，以极性有机溶剂为反应体系在回流温度下反应，产率相对不是很高[2]。
但鉴于该方法简单、能引入众多基团，目前应用最广泛（Scheme 1）。
1.2 以α-卤代酮为底物在传统的Hantzsch法的基础上，研究人员针对酸性体系在后处理过程中对环境的污染大，对反应的溶剂体系进行改进探索。
1.2.1 非酸性溶剂体系研究人员尝试了在中性溶剂体系[3]下合成噻唑类化合物，Jawale等[4]以苯乙酮衍生物，硫代酰胺，NBS在聚乙二醇（PEG-400）溶剂体系中经过7 h得到产率为85%～91%的产物（Scheme 2）。
恶唑类化合物的合成办法综述
第一章：恶唑类化合物的合成方法综述1.引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为N的五元环体系叫唑,数目很多。
根据杂原子在环中位置不同,有可分为1，2-唑和1，3-唑。
五元环中杂原子为N、0的化合物是恶唑类化合物，其种类较多，有恶唑（1）、恶唑啉（2）、恶唑烷（3）、恶唑酮、苯并恶唑（4）等。
恶唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有恶唑环的化合物具有生物活性⑴。
例如2- 氨基恶唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用［2］。
同时它们在中间体、药物合成中也具有广泛的用途［3，4, 5］。
分子结构中含有恶唑环的聚苯并恶唑（5）是耐高温的高聚物⑹。
恶唑（1）是1, 3位含有O N原子的五元环，为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体，是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常的生物化学过程。
其二氢和四氢杂环化合物叫做恶唑啉或4,5 —二氢唑啉（2）和恶唑烷或四氢恶唑啉（3）。
虽然恶唑环这个名称还是Hantzsch在188尹年确定的，但一向没有人作过大量深入的研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。
直到青霉素的出现，才推动了恶唑的研究。
青霉素本身虽没有恶唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。
青霉素实际含有一个噻唑环，而恶唑是噻唑的氧的类似物。
因为青霉素是一个很重要的药品，研究的范围也由噻唑推广到了恶唑。
下面我们就将恶唑类化合物的合成方法进行综述。
2.合成方法恶唑类化合物可由提供N, 0原子的化合物来合成。
2.1.Cornforth法合成恶唑环1947年由Cornforth等人首次合成第一个含有恶唑环的化合物⑺。
其过程如下：据此设计合成恶唑-4-羧酸乙酯的路线如下⑺。
2.2.碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在碱催化下关环可得到恶唑化合物⑹。
2.3.由西佛碱氧化法合成在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成2-芳基-5-甲氧基恶唑化合物［9］。
2—氨基噻唑合成技术
2—氨基噻唑合成技术2-氨基噻唑可以作为药物中间体，它可以在有机合成中应用广泛。
有效的合成方法可以提高药物的合成效率，从而降低成本，改善药物的质量和安全性。
2-氨基噻唑合成技术是主要的研究方向，是当前有机合成的一个有着活跃的研究前景的热点。
2-氨基噻唑是一种简单的有机分子，它可以用来制备多种药物或其他重要的有机化合物。
2-氨基噻唑合成技术是开发新药和改善既有药物性能的重要技术手段，可以改变药物的生物利用度和稳定性，以及有效地改变药物的药代动力学性质。
2-氨基噻唑合成技术的研究有三个主要的动力：一是改进既有的合成方法；二是开发新的合成方法；三是合成范围的扩大。
近年来，随着有机合成技术和计算机辅助设计技术的不断发展，2-氨基噻唑合成技术也取得了长足发展，包括合成新的反应方法、合成低毒复杂衍生物、开发低毒、高效率催化系统、延伸合成范围、开发温和条件等。
首先，改进既有的合成方法是2-氨基噻唑合成技术的一个重要研究内容。
由于它的反应机理清楚，反应条件温和，可以即时选择有效的催化剂和条件，使反应更加高效和可控。
同时，也可以探索其他反应条件，从而可以获得新的合成方法，提高反应效率和安全性。
其次，开发新的合成方法是2-氨基噻唑合成技术的另一个重要研究内容。
近年来，合成化学家们已经开发了很多新的2-氨基噻唑反应，包括新的催化系统，如有机催化剂、酶催化剂和光催化剂，以及新的反应条件，改变了原来固定的反应条件，使反应变得更加高效和安全。
最后，2-氨基噻唑合成技术的另一个重要研究内容是延伸合成范围。
有了新的反应条件和新的催化剂，合成的范围可以扩大，提供了更多的有机合成材料，从而有助于发展新药研发和既有药物的改良。
因此，2-氨基噻唑合成技术在药物有机合成中具有重要意义，对新药研发和既有药物性能的改善都有重要的应用前景。
在2-氨基噻唑合成技术的研究中，未来的研究趋势是更广泛的合成范围、更高效、温和的催化系统以及有效利用现有药物所获得的有机物质。
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一、2-氨基苯并噻唑的合成研究进展2-氨基苯并噻唑是一类具有多种生物活性的杂环类化合物，如临床用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的利鲁唑（Figure 1-1，A）就属于2-氨基苯并噻唑类化合物；化合物B即夫仑替唑（Frentizole），具有抗病毒、驱肠虫及免疫抑制等活性；N-酰基取代的2-氨基苯并噻唑化合物 C 可以抑制HIV 病毒；N-芳基取代的2-氨基苯并噻唑化合物 D 具有较强的抗癌活性。
2-氨基苯并噻唑还广泛用于抗菌、抗病毒、抗炎；治疗帕金森病、糖尿病等药物的研发中。
因此，2-氨基苯并噻唑在药物化学中占有非常重要的地位。
（一）氧化分子内环化芳基硫脲分子内氧化环化反应合成2-氨基苯并噻唑即Hugerschoff反应。
1901年，Hugerschoff报道了在氯仿介质中液溴可以使芳基硫脲发生分子内的环化反应得到2-氨基苯并噻唑。
Hugerschoff反应为氧化环化，氧化剂的作用是使硫原子转化为亲电中心，进攻富电子的芳环。
早期使用的氧化剂大都是液溴，不仅毒性大，腐蚀性强，也不易操作。
此后，不断有改进的Hugerschoff反应报道。
2003 年，Alfonzo D. Jordan 用稳定性好固态的苄基三甲基三溴化铵代替（BnNMe3Br3）液溴，成功实现了苯基硫脲的分子内环化得到相应的2-氨基苯并噻唑。
该反应可以在室温下进行，以醋酸或二氯甲烷作为反应介质效果最好，BnNMe3Br3用量为 1 当量。
但是，间位取代基的苯硫脲环化产物有区域异构体，即会同时生成5-位取代和7-位取代的2-氨基苯并噻唑（Scheme 1-1）。
（二）C-H活化分子内环化与芳基硫脲氧化分子内环化法合成2-氨基苯并噻唑相比，C-H活化分子内环化不需要强氧化剂，反应条件相对温和。
2009 年，RobertA. Batey 报道了钯催化的苯基硫脲分子内环化反应。
该反应以四（三苯膦）钯和二氧化锰为催化体系，乙腈作为反应介质，在氧气的作用下反应4.5小时（Scheme1-2）。
吸电子基取代的苯基硫脲比给电子基取代的产率高。
该反应也有很好的区域选择性，当间位取代的苯基硫脲反应时，活化的是取代基的对位（即苯基硫脲的6-位）C-H 键，得到的是5-位取代的2-氨基苯并噻唑。
当硫脲基的两个间位（3-位和5-位）同时被取代时，几乎不能得到相应的产物。
邻位取代基只有是氟或氯时才能得到相应的2-氨基苯并噻唑。
反应的机理可是以二价钯启动，Pd2+首先与苯基硫脲中的硫原子配位，然后是钯对邻位上的C-H活化产物环钯中间体，还原消除后得到环化产物，钯由二价变为零价；零价钯在氧气的作用下再变为二价，实现反应的循环。
反应体系中需要加入10 mol %的二氧化锰，其作用尚不明确，可能与分解反应过程中产物的过氧化氢有关。
随后，Kiyofumi Inamoto等报道了类似的反应，其所用的钯催化剂为二氯化钯。
（三）邻卤定位的分子内环化反应由于硫原子有很强的亲核性，当芳环的邻位存在卤代时，很容易发生分子内的亲核取代，形成环化产物。
通常活性较强的碘代或溴代芳基硫脲才能顺利发生这样的分子内亲核环化，由于卤代的位置固定，所以间位上有取代基的邻卤芳基硫脲产物单一，不存在区域选择性问题。
与上述前两种合成2-氨基苯并噻唑环化反应相比，分子内的亲核环化也不需要加入氧化剂，可以适用于不耐氧化的取代芳基硫脲。
但邻卤芳基硫脲结构较为特殊，底物适用范围也有一定的局限性。
Sergio Castillon发现在三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2dba3）的催化下，及碱的作用下，邻溴苯基硫脲可以发生分子内环化反应高产率地得到2-氨基苯并噻唑，该反应以（2-联苯基）二叔丁基膦（o-biphenylP（t-Bu）2）为配体，以碳酸铯作碱效果较好（Scheme 1-3）。
Robert A. Batey随后用铜催化剂也实现上述反应（Scheme 1-4），他们对比铜催化剂与钯催化剂后发现，铜催化的产率较高。
无论是吸电子基取代的还是给电子基取代的苯基硫脲，都能以较好的产率得到相应的2-氨基苯并噻唑。
该反应体系也适用于邻碘苯基硫脲，且产率较邻溴的高。
本论文只报道了合成N-烷基取代的2-氨基苯并噻唑。
2009年，Tharmalingam Punniyamurthy等又用纳米氧化铜催化剂实现了类似的反应，他们的研究结果表明，N-烷基取代的2-氨基苯并噻唑产率明显高于N-芳基取代的2-氨基苯并噻唑。
2010年，上海药物研究所的柳红研究员报道了无金属催化的邻卤苯基硫脲分子内环化合成2-氨基苯并噻唑（Scheme 1-5）。
反应是在2当量碳酸铯作用下，在1，4-二氧六环介质中加热至130℃进行的。
N-苄基取代的2-氨基苯并噻唑的产率最高，其它N-烷取代的中等，而N-芳基取代的产率不理想。
和其它类似文献报道的结果一致，苯环上的取代基对产率影响不明显；邻碘的苯基硫脲比邻溴的产率高。
总体来说，通过芳基硫脲分子内环化反应来合成2-氨基苯并噻唑，并不适合于N-芳基取代的，因为对于硫脲两侧氮原子同时被芳基取代的硫脲来说，氧化分子内环化和C-H活化分子内环都会存在选择哪侧芳环反应的问题；而邻卤芳基硫脲分子内环化反应合成N-芳基取代的2-氨基苯并噻唑产率均不理想。
二、固定为1，3-噁唑烷-2-酮1，3-噁唑烷-2-酮是有机合成中有着广泛用途的杂环化合物，是重要的化工中间体。
在不对称合成具有生物活性的化合物中1，3-噁唑烷-2-酮可以用作手性砌块，在很多不对称合成，如烷基化反应、羰基化反应、Diels-Alder反应，以及缩醛化反应中其常被用作手性助剂。
在药物化学中，某些结构的1，3-噁唑烷-2-酮可用作抗菌药。
另外，1，3-噁唑烷-2-酮在热塑性泡沫材料、涂料、电绝缘材料等领域也有广泛用途。
（一）用α-氨基醇用亲电试剂与胺和二氧化碳反应会生成氨基甲酸酯。
如果亲电基团与胺基同处一个分子中则会得到环状的氨基甲酸酯，即1，3-噁唑烷-2-酮。
具有这样特征的分子通常会α-氨基醇、氮杂环丙烷、炔丙基胺等。
某些α-氨基乙醇在高温、高压的条件下可以与二氧化碳反应得到1，3-噁唑烷-2-酮，由于中间体氨基甲酸要与分子的醇羟基脱水缩合，反应通常在高温下进行，而且往往要加入脱水剂（Scheme3-7）。
Tominaga，Ken-Ichi 和Sasaki，Yoshiyuki 曾发现在N-甲基-2-吡咯酮（NMP）中，氧化二丁基锡可以催化二氧化碳对氨基乙醇类似物的羰基化制备1，3-噁唑烷-2-酮（Scheme3-8）。
Christopher J. Dinsmore 等采用孟山都反应（Mitsunobu）由α-氨基乙醇固定二氧化碳得到1，3-噁唑烷-2-酮（Scheme3-9）。
首先，在DBU的催化下，氨基乙醇中的氮原子与二氧化碳形成氨基甲酸中间体，然后，氨基甲酸中间体与三丁基膦/偶氮二羧酸二叔丁酯（PBu3/DBAD）作用，得到1，3-噁唑烷-2-酮。
氮原子上是否有取代基决定了该反应的立体选择性。
（二）用炔丙胺炔丙胺也可以固定二氧化碳得到1，3-噁唑烷-2-酮。
反应的历程是炔丙胺中的氮原子对二氧化碳进行亲核进攻生成氨基甲酸根负离子，其中的氧负离子对分子内的炔键进攻得到产物5-亚甲基的1，3-噁唑烷-2-酮（Scheme3-10）。
Raimondo Maggi等报道在超临界状态下，碱性三氧化二铝可促进二氧化碳与丙炔胺的反应，得到5-亚甲基-1，3-噁唑烷-2-酮（Scheme3-11）。
该反应操作简单，碱性三氧化二铝还可回收利用。
Satoshi Minakata等利用次碘酸叔丁酯中的碘正离子逐步稳定氨基甲酸中间体，在常压下把二氧化碳固定成为1，3-噁唑烷-2-酮（Scheme3-12）。
氨基与二氧化碳作用后形成氨基甲酸中间体，碘酸叔丁酯中的碘正离子与羧基中的质子交换，生成羧酸碘，羧酸碘中的强电正性的碘进攻富电子的C-C双键或三键形成电正性的碳中心，捕捉氨基甲酸根后生成5-位取代的1，3-噁唑烷-2-酮。
芳胺由于亲核性弱以不易与二氧化碳反应，但当芳胺与二氧化碳作用后生成的氨基甲酸被有效捕捉，也可促使二者的反应进行下去。
最近，Yamada课题组报道了一例邻位炔基芳胺与二氧化碳反应可以生成苯并噁嗪-2-酮（Scheme3-13）。
该反应的机理与炔丙胺和二氧化碳的反应类似，都是分子内的C-C三键对氨基甲酸的稳定作用促使反应导向热力学稳定性高的产物。
因此，该反应需要银催化剂来活化C-C三键；另外，由于芳胺的亲核性弱，加入DBU可以活化二氧化碳，促进二者反应。
（三）用氮杂环丙烷氮杂环丙烷中的氮原子对二氧化碳亲核进攻会产生氨基甲酸中间体，同是产生一个碳亲电中心，碳亲电中心对分子内的氨基甲酸固定得到1，3-噁唑烷-2-酮。
我们课题组发现用氮杂环丙烷也可以把有效地固定二氧化碳为噁唑烷-2-酮（Scheme3-14）。
研究结果表明，绝大部分的天然存在的-氨基酸都可以催化这个固定反应，尤以L-组氨酸催化效果最好。
该反应无需要另外加入反应介质即可进行。
噁唑烷酮的产率高，区域选择性良好。
实验结果表明，固定反应的区域选择性与氮杂环丙烷中氮原子上取代基的空间位阻有关，氮原子上的取代基空间位阻越大，区域选择性越好，但同时会使噁唑烷酮的产率降低，当氮原子上是空间位阻非常大的取代基时，反应向环碳酸酯转化，而不是噁唑烷酮。
负载型催化剂是绿色化学一个重要领域，因为负载型催化剂便于分离，可以重复利用，还可以实现连续化反应。
我们课题组在上述研究结果的基础上，把起催化作用的天然氨基酸接肢到聚苯乙烯小球上（Figure3-3），聚苯乙烯的支载的α-氨基酸在噁唑烷酮的产率、区域选择性方面和非支载的相当（Scheme3-15）。
这种负载型催化剂不仅能高效高选择性的催化氮杂环丙烷与二氧化碳的环加成反应，而且便于分离，可以重复利用，使该固定二氧化碳的方法更为绿色。