帕金森病冻结步态的研究进展

Research Progress of Freezing of Gait in Parkinson’s Disease JIANG Si-ming, ZHANG Ke-zhong Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China
Schaafsma等[6] 根据冻结步态表现形式的不同，将 其分为3种亚型：①小步伐拖足行进型；②原地震颤 型；③完全运动不能型。患者在启步、转身、通过狭 窄的空间，即将达到目的地，巨大的压力状态下、情 绪焦虑抑郁、双重任务和负重时往往会诱发或加重冻 结步态[1,7]。通过加强注意力和施以外部线索刺激可以 克服冻结步态发生[1]。
Vandenbossche等 提 [22] 出的“认知模型”，使冻 结步态概念化为一种特定的冲突解决机制缺陷及恶化 的执行功能。在神经心理学一致性测试中，冻结步态 组与非冻结步态组都表现出受损的冲突解决机制，但 与正常对照组相比，只有冻结组表现出显著的不 同[23]。此外，非一致性测试证实冻结步态患者存在对 错误响应自动激活的增强，而对冲突反应有效抑制的 降低[24]。当代偿这种缺陷的控制性的输入减少时，可 使该缺陷表现得尤为显著，提示执行功能障碍可以促 使冻结步态的发生[23]。纹状体区环路、丘脑底核以及 右侧额下回被认为与冲突解决信号通路有关；即当冲 突存在时，通过提高内侧苍白球决定阈值暂时性防止 过早响应行为的发生，使得应答选择得以延迟直到冲 突解决[25]。由这种冲突解决机制缺陷诱发的冻结现象 与这些皮质下区域的血氧水平依赖(blood oxygen level dependent)反应降低有关，且与认知模型的观点一 致[20]。脑成像研究也表明额顶叶皮质结构的破坏与功 能联系的减少可能与冻结者执行功能障碍有关，但需 要进一步的研究证实[26~28]。
有研究发现冻结步态的发生主要与PD病程进展相 关，意味着冻结步态可能成为评估PD病程进展的一个 临床标志[8]。Factor 等[9]的研究认为冻结步态可能是姿 势步态异常型PD中的一个亚型。
冻结步态的发病机制
Nieuwboer等[10](2013)提出了有关冻结步态潜在发 病机制的4种理论模型，分别为阈值模型、干扰模型、 认知模型和解耦模型。由于冻结步态的临床异质性， 在不同的情况下，这4种模型之间存在不同程度的相互 作用。
EY WORDS freezing of gait; Parkinson’s disease; pathogenesis; assessment; treatment ABSTRACT Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder in the elderly, characterized by bradykinesia, rigidity, tremor and postural instability. Freezing of gait is a common and disabling symptom in the advanced stage of PD, which increases the risk of falls and seriously affects the quality of life in patients. The pathophysiological mechanisms underlying this behavior remain uncertain. The latest research progresses of freezing of gait in PD was reviewed.
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基于力敏电阻和皮尔逊相关系数，Popovic等[40] 也设计了一套监测装置，通过比较正常步态和异常步 态计算皮尔逊相关系数，当此系数接近±1表示正常运 动，此系数降低则为冻结步态。一项研究发现PD 冻结 步态患者的腓肠肌活动较非冻结步态患者显著降低，提 示腓肠肌表面肌电图可以用来评估冻结步态的发生[41]。
尽管之前有研究对两个量表做过评估，表明它们 的可靠性很高[35]。但Shine等[36]却指出这两个量表并 不适用于评估冻结步态的严重程度。且量表中主观成 分较多，不利于得出真实结果。鉴于问卷的潜在限制 性，故需要更准确、客观的方法来鉴别与评估冻结步 态。1~3名医生对患者发作时的录像记录进行临床评估 是鉴别冻结步态的金标准[37]。
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帕金森病冻结步态的研究进展
蒋思明，张克忠
(南京医科大学第一附属医院神经内科 210029)
关键词 冻结步态；帕金森病；发病机制；评估；治疗
摘要 帕金森病是以运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势步态异常为四大主要表现的第二大神经退行性疾病。冻结 步态是中晚期帕金森病患者较常见且具有致残性的症状，增加了患者跌倒的概率，并严重影响患者的生存质量。目前 冻结步态发生的病理生理机制尚未得出肯定的结论，治疗措施也在不断的探索中。文中就帕金森病患者冻结步态的最 新研究进展进行综述。
冻结步态(freezing of gait，FOG)是帕金森病(Parkinson’s disease，PD)一种较为特别的步态异常。是指患有PD 或高度步态障碍而无其他已知原因的情况下产生的一 种短暂性的不能产生有效步伐的症状，常持续数秒； 主要发生于转身和启步时，但当患者遇见空间障碍 物、压力状态下及注意力分散时也可发生[1]。
在Plotnik等[11]提出的“阈值模型”中，由于多个 步态参数如步幅、步律以及双侧运动协调性同时受 损，以至最终的行走模式达到发生运动障碍的阈值 时，即可触发冻结步态。有研究表明极小的步幅及高 节律的行走模式或重复踏步时，可以诱发冻结步 态[12,13]。Chee等[12] 通过研究步幅与冻结步态的关系， 指出触发冻结步态是一种序列效应：当患者出现步幅 减小而且越来越小的情况时，容易发生冻结步态。此 外，冻结者还存在明显的双侧运动协调障碍和步态不 对称性，当两者超过一定阈值时，可触发冻结步态发 生 。 [14,15] 目前有证据表明[16]非步态冻结现象主要由一 系列运动受限触发，且在一定程度上与持续的运动障 碍有关，与阈值模型的观点一致，故阈值模型可用于 进一步研究关于上、下肢运动以及语言活动的冻结现 象。
自动准备过程的失败与运动意识之间的矛盾可 能解释了PD患者冻结步态发作时为什么会有“脚被 胶水粘在了地上一样”的感觉。在冻结步态中，平衡 受损、姿势调整以及运动解耦之间很可能是相互关联 的。在重复踏步试验中，两下肢之间无效的缩放幅度 和重量转移与冻结步态的严重性高度相关[31]。
尽管冻结步态与姿势不稳常常共存，但目前 对于它们之间是否存在共同的发生机制尚不清楚。 Thevathasan等[32]通过惊恐反应试验为解耦模型提供了 初步证据。刺激冻结步态患者脚桥核(pedunculopontine nucleus， PPN)可以重新恢复及时的惊恐反应并改善转 身时间，进一步支持了这一模型。
[文章编号] 1008-0678(2015)02-0199-06
[中图分类号] R742.5 R741.04
[基金项目] 江苏省自然科学基金(编号:BK20141494)
[作者简介] 蒋思明,女(1990-),硕士研究生,主要从事帕金森病的基础与临床研究。
[通讯作者] 张克忠,E-mail:zhangkezhong8@126.com
FOG是PD最令人困扰以及难以理解的症状之一，增 加了患者跌倒的概率，严重影响患者的生存质量[2]。迄 今，有关冻结步态的病理生理机制仍未完全明确，为 了加深对冻结步态的进一步认识，为合理选择临床治 疗措施提供指导，现将有关PD 冻结步态的病理生理机
制、临床表现、评估方法及治疗方面的研究进展综述 如下。
冻结步态的评估方法
基于冻结步态的突发性及不可预测性，对其进行 评估是困难的。尽管在“关”期可以增加冻结步态发 作的概率，但实际上在临床环境中患者可能并不出现 冻结步态。然而，准确客观地监测并评估冻结步态十 分重要，尤其在临床干预措施的评估方面。
目前，针对冻结步态的评估有两个量表：冻结步 态问卷(Freezing of Gait Questionnaire，FOG-Q)[33]与 新冻结步态问卷(New Freezing of Gait Questionnaire， NFOG-Q)[34]。
中国临床神经科学 2015 年第 23 卷第 2 期
在Lewis等[17]提出的“干扰模型 (或称神经储备模 型) ”中，神经系统内产生竞争性处理运动、认知和边 缘系统内多种信息过程中可以诱发冻结步态。原本相 互独立的基底节神经环路包括眼球运动环路、感觉运 动环路、联合环路以及边缘系统环路等，由于储备神 经元减少，导致各环路之间互相短路干扰[18]。因此， 基底节区一些相关通路有限的输出核引发竞争性输入 信息间的相互干扰，反过来即对丘脑底核和脚桥核产 生阵发性超抑制，从而引发冻结步态[17]。通过加强注 意力或施以外部线索刺激可以使信息之间的干扰暂时 停止或重新进行处理[17,19]。Shine等[19,20](2013)的影像学 研究证实了基底节环路以外的神经网络也存在多模式 的信息处理故障，支持并扩充了干扰模型。Shine等[20] 通过对比低认知负荷和高认知负荷下冻结步态和非冻 结步态患者在虚拟现实环境中左右脚交替踏板时大脑 的活动，发现高认知负荷可抑制不协调的运动反应， 导致冻结步态患者更加延迟的踏板反应。在高认知负 荷下，冻结步态患者表现为中脑边缘纹状体区和左侧 丘脑底核活动减少。有一项研究分析表明，冻结步态 患者的中脑运动区存在结构与功能性改变，且与冻结 步态的严重程度相关。与持续踏板相比，踏板中出现 冻结者可以观察到额顶区活动增强而基底节区一些神 经核团的活动减少[21]。
通过对客观评估方法的探索，Moore等[38] 设计了 一套冻结步态动态监测装置，利用安装在左脚踝上的 传感器向掌上电脑传送左小腿的垂直性加速度信息， 然后通过频率分析算出冻结指数(freeze index，FI)，高 于此指数即为冻结步态发作。Coste 等[39]通过对节律和 步长的连续评估提出了所谓的冻结步态标准(freezing of gait criterion，FOGC)监测慌张步态及冻结步态的发 生。
冻结步态的流行病学
冻结步态发生于PD晚期。有研究资料显示60%的 PD晚期病例可出现冻结步态，而早期亦可有7%的发病 率[3]。
若早期发生严重的冻结现象且对左旋多巴制剂无 反应，则要考虑为非原发性PD。与原发性PD相比, 冻 结步态在非原发性 PD中更为多见。在血管性帕金森综 合征患者中，冻结步态的发生率达45%~57%，在多系
在Jacobs等[29]提出的解耦模型中，冻结步态的发生
中国临床神经科学 2015 年第 23 卷第2 期
是由于在启步时预先设计的运动程序与内在运动的释 放解耦造成的。无论是否存在冻结步态，预期姿势调 整(anticipatory postural adjustments)即启步前的准备阶 段，在PD患者中是延迟且更加多变的[30]。这种解耦机 制在自动触发反应中是十分重要的。
[文献标识码] A
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统萎缩和路易体痴呆患者中为54%，在进行性核上性 麻痹患者中为53%，在皮质基底节变性患者中为25%， 另外单纯性运动不能、原发性进行性冻结步态和正常 颅压脑积水患者也可出现冻结步态[4]。
冻结步态的临床表现
患者常表现为当尝试抬脚前进时，脚却还固定在 地上，感觉脚被胶水粘在地上一样。数秒钟后，患者 才可以继续行走。多见于“关”期以及进展期，但在 “开”期也可出现[5]。