临床药理学在创新药研发中的最新进展

临床药理学在创新药研发中的最新进展＊

胡蓓＊＊

（北京协和医院I期临床研究室北京100032）

摘要：在传统的“经验描述”新药开发模式下，创新药研发无法综合利用已有信息，开发效率低下，并且容易引发安全性隐患。因此，探索并建立更高效更安全的创新药物临床开发新模式和新机制尤为必要。近年来，FDA和EMEA陆续提出并践行的以“知识综合”为特征的药物临床研究模式就是其中的重要代表。它利用模型与模拟技术定量地综合分析和预测创新药在患者体内的暴露/效应关系及其影响因素，帮助在获取足够信息的同时，在临床试验中尽量减少所需受试者数量，并保障临床试验的安全性。

关键词：定量药理学模型化与仿真PK/PD样本量

doi：10.11842/wst.2017.07.004中图分类号：R36文献标识码：A

1简述

近年来，试验设计方法和数据分析方法的变化是我国临床药理学领域重要的研究进展。

1.1临床药理学在创新药研发中的重要性

从ICH-E8临床试验的一般性考虑可知，临床药理学（Clinical Pharmacology，CP）在创新药早期临床研发中所占比重很大（图1）。从图1显示的内容可知，临床药理学研究贯穿整个药物研发过程。在研发早期进行的次数比较多（该阶段的颜色比较深）；在临床研究过程中根据研究需要还会进行相应的临床药物学研究，但相对研究早期研究阶段，研究数目有所减少（该阶段的颜色变浅）。每一个研究都需根据其研究目的制定研究计划、设计研究方案，获得与研究目的相关的研究数据。通过数据的分析和挖掘，总结成临床试验报告提交给药政管理部门和申办者，用以指导下一步的临床试验。值得注意的是，有时在治疗作用探索在早期临床研究阶段就可以进行，此时也可能把临床药理学的研究内容和初步的疗效评估相结合。

近年来FDA出台了鼓励新药研发的管理措施，包括突破性治疗药物的批准。如果在早期就能发现明显治疗作用，在未完成III期临床试验的情况下，有的创新药也可以获得突破性治疗药物的批准，有条件的上市。由于临床药理学研究在药物研发早期比重较高，这使得它在这类创新药的研发过程中的作用很突出。

2015年，FDA一共批准了45个新药，其中不少药物获得了突破性治疗药物批准，这些药物上市前研究中临床药理学所占比重是非常大的。所以，临床药理学研究在创新药研发中的作用越来越重要。

另外，临床药理学的重要性还体现在我们需要在安全的前提下，尽快地推进研究，尽快地获得数据，尽快地获得研究结果，尽早地帮研发者做出决策。临床药理学能更快地向前推进的主要原因是临床药理学研究是都是小样本量研究，比大样本量临床试验获得数据的速度更快，因此能更快地得出结论和做出决策。

1.2临床药理学的研究目的及核心研究内容

在早期的临床药理学试验中，从动物到人体，需要预测人对药物的耐受性和药物的安全性。2016年法国“雷恩”事件之后业界对安全性又有了新的考虑，事

收稿日期：2017-05-02

修回日期：2017-06-28

＊国家“十二五”重大新药创制专项（2012ZX09303006-002）：自身免疫病、糖尿病及骨质疏松药物新药临床评价研究技术平台，课题负责人：胡蓓、张奉春。国家“十三五”重大新药创制专项（2017ZX09304031-001）：“创新药物早期临床药理学评价技术平台建设，负责人：赵维刚。

＊＊通讯作者：胡蓓，教授，主要研究方向：临床药理学和定量药理学技术在新药研发中的应用

实上安全性问题一直都有新的热点值得讨论。临床药理学研究人员是在现有的认识之下，在可接受的安全性下，预测人体对在研新药的最大耐受剂量，包括单剂给药和多剂给药情况。临床药理学研究可以在全剂量范围之内表征剂量限制性的、跟暴露量相关的不良效应；如果有合适的生物标志物，还可以在这个范围内表征药代/药效关系。如果生物标志物和药物作用机制、临床获益相关，临床药理学研究还可以获得机制验证或概念验证的研究结果。

因此，剂量-暴露-效应关系是临床药理学研究的核心内容。

2中国临床药理学的最新进展

2.1研究设计的变化

2.1.1高内涵研究（Umbrella Study Design，USD）

在临床药理学试验中应尽可能地研究药物暴露量和效应之间的关系，包括生物标志物信息和安全性信号，在此基础上评价药物和机体的相互作用。

2.1.2多种研究工具

临床药理学研究者可采用多种研究工具，主要包括：（1）在剂量递增的过程中，除了用异速生长放大法从动物剂量换算到人体的用药剂量外，还可使用其他方法，如PK/PD暴露量指导的剂量递增，实时地获得每个剂量组各个受试者的药物浓度、生物标志物的暴露量，根据动物实验暴露量与安全性、有效性的关系，在药物剂量递增的情况下重新评估人类给药后的安全性，再指导药物剂量递增。这样可以使研究更有效率，而且能在最大程度上保证受试者的安全。

另外，还可以通过“模型和仿真”的方法来总结非临床试验数据之间的规律，关注这些规律在人体上是否能够重现，并由此从动物数据预测人类体内的药物暴露量。再根据预测设计试验，获得新研究数据，用新的数据确认以往的规律总结、优化模型；再运用新模型设计试验来进行新的数据收集，这种基于模型预测的试验方案设计是一个“学习-确认-再学习-再确认”向前迭代推进的过程。这种研究策略可以帮助研究者更快、更有效率地将临床试验向前推进，使每一次研究的信息被充分利用。

2.1.3基于临床药理学数据的变异确定给药方案

试验所获得的临床药理学数据存在个体变异。研究者可根据变异的大小及变异与治疗窗的关系，在安全性允许的前提下，以最大限度地使得更多的患者药物暴露能够保持在治疗窗之内为目标，通过模型预测合适的给药方案，并在临床试验中加以验证或进一步调整，使得研究者可以尽早确定II、III期临床研究的给药方案，大大提高研究效率。这类临床药理学研究可以采用群体分析法研究参数的变异的参数及变异来源。

以往的研究在表征PK/PD特征时，常用均值和标准差（xˉ±s）来表示，该表述方法最大的缺点就是忽视了很多个体的信息，把一个数据群简化为一个数据，没有研究个体间变异的特征。一组受试者在接受同样药物剂量之后，获得的暴露量参数是具有特定分布特征的一组数据。给药方案的确定与PK/PD参数的变异特征密切相关，所以正确的表征方法是即描述其典型值，又阐明其分布特征和变异来源。以此为基础确定的给药方案才能使尽可能多的患者的暴露量保持在临床获益所需求的暴露量范围内。简言之，一个药物PK/PD 参数的正确表征方式是即要看它的典型值——人群中出现频率最高的数值，即通常意义的均值，

也要研究其图1临床药理学在创新药早期临床研发中所占比重