二、抗菌药物的临床药理

抗菌药物的临床药理

临床选择抗菌药物和制订用药方案，以往通常依据体外敏感实验结果，但这些参数只能反映药物固定浓度的杀菌活性，不能反映动态浓度下的杀菌效果，也不能体现药物杀菌的速度、程度以及持续的抗生素后效应等，与人体感染治疗过程存在较大差别，临床用药需要在更加符合人体状况的研究条件所得出的结果加以指导。半个世纪以前，Eagle首次用链球菌动物感染模型进行了青霉素的药效学研究，随着Shah提出了根据药效学特点对抗菌药物杀菌模式进行分类，其后药效学作为一门科学越来越受到重视。近年来，抗菌药物的药代动力学／药效学(pharmacokinetics／pharmacodynamics，PK／PD) 研究迅速发展，在体外、动物、患者中进行了大量研究，对抗菌药物给药方案的优化、防止细菌耐药性的产生及临床合理应用抗菌药物起到了重要指导作用。

一、抗菌药物的药代动力学

药代动力学利用数学模型，描述药物在体内浓度变化的过程，了解药物吸收、分布、代谢与排泄规律，给出药物代谢的基本参数。药代动力学是研究药物进入人体后命运的科学，研究药物与人体间的相互关系，与抗菌药物的抗菌作用没有直接关系。药物自不同给药途径给药后，经吸收(如口服和肌注)或直接(静脉给药)进入血液循环。一些抗菌药物口服吸收不完全或吸收较差，不能达到有效的血药浓度，如氨基糖苷类、万古霉素、部分头孢菌素等，需要静脉直接注射或增加口服剂量；有些口服吸收完全，如氯霉素、克林霉素、阿莫西林、

氧氟沙星等。进入血液循环的药物迅速分布至各组织和体液中，并到达感染部位。血供丰富的组织如肝、肾、肺等药物浓度较高，血供差或存在特殊生理屏障结构的部位如脑脊液、骨、前列腺、眼睛等组织中浓度则较低。抗菌药物进入体内后，或以原形经肝肾排出体外，或经肝脏为主的P450酶系代谢后排除；大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出，并可形成肝肠循环，自粪中排出体外。口服吸收差的药物大部分自粪中排出体。

（一）常用的药动学参数有：

1、血药峰浓度（peak concentration，C max）

给药后所能达到的最高血药浓度

2、达峰时间（peak time，T max）

给药后达到血药峰浓度所需的时间

3、药时曲线、药时曲线下面积（AUC）

药时曲线指药物浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作图，该曲线下面积称药时曲线下面积。药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间变化的动态曲线，AUC代表药物在血液中的相对量。

4、生物利用度（bioavailability，F）

药物从某制剂吸收进入血液循环的程度和速度。

5、半衰期（half life，T1/2）体内药量消除一半所需时间

（二）、抗菌药物的体内过程

任何抗菌药物，除口服或局部应用不吸收者外，给药后在体内均具有

吸收、分布和排泄过程，部分药物尚可在体内代谢。抗菌药物自不同途径给药后，经吸收(口服和肌注)或直接(静脉给药)进入血液循环，前者为吸收过程。进入血液循环的药物以两种形式存在，一部分与血浆蛋白结合，一部分未结合者呈游离状态，后者具有抗菌活性。游离及结合部分呈动态平衡。游离状态药物易分布进入组织和体液，部分还可在组织内代谢。继分布过程之后或在分布过程中药物开始自体内清除，以药物原形或代谢物形式排出体外，大多数情况下以两种形式同时排出。

1．吸收不同的抗菌药物其吸收程度和吸收速率各不相同。口服及肌注给药者均有吸收过程。一般在口服后l一2小时，肌注后0．5—1小时药物吸收入血达血药峰浓度。由于各类药物吸收过程的差异，在治疗轻、中度感染时，可选用病原菌对其敏感、口服易吸收的抗菌药物，并不需肌注或静脉给药，然而在治疗危重感染时则宜采用静注或静滴，以避免口服或肌注时多种因素对其吸收的影响。

2．分布进入血液循环的药物迅速分布至组织和除血以外的体液中，并到达感染部位。一般而言，血供丰富的组织，如肝、肾、肺组织中的药物浓度较高，而在血供差的部位，如脑、骨、前列腺等组织中浓度较低。某些部位存在生理屏障，如血脑屏障的存在使大多数药物的脑脊液浓度偏低。例如脂溶性较高的药物，易于穿过细胞膜进入细胞内，而离解度高的水溶性药物则不易穿透生物膜；又如蛋白结合率高的药物或药物相对分子质量较大亦不易分布至组织体液中，而相对分子质量较小的药物较易分布至组织和进入体腔。

3、代谢部分抗菌药物在体内代谢，代谢物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性减弱或消失。

4、排泄大部分抗菌药物主要经肾排泄，部分药物由肝胆系统排出，并可形成肝肠循环，自粪中排出药物的一部分。此外，口服吸收差的药物大部分可自粪中排出体外。抗菌药物除了自胆汁排泄外，尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁等。

二、抗菌药物的药效学

抗菌药物药效学研究包括体外、动物与临床药效学研究，主要内容有所不同。临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法(K—B法)，为定性测定，能提供临床敏感、耐药或中介三种选项。将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落计数，绘制时间一菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。曲线斜率反映了杀菌速度，可以比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。一般随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小；如果这种杀菌趋势持续增加，不同药物浓度曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性(concentration-dependent)抗菌药物；相反，如果随着药物浓度逐渐增加，药物杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，这种抗菌活性模式称为非浓度依赖性，这种抗菌药物被称为时间依赖性(time-dependent)抗菌药物。

抗菌药物体外药效学研究大多在标准化条件下进行，对抗菌药物浓度、细菌接种量、温度、湿度、离子强度、酸碱度以及孵育时间等都有明确规定，与人体情况存在一定差异，可供临床参考，但绝不

可单纯依赖这些参数和指标进行临床抗感染治疗。抗菌药物体内药效学研究主要包括动物感染模型和人体临床试验研究。动物体内药效学研究主要通过ED50(半数有效剂量)或PD50(半数保护剂量)来考察抗菌药物对感染动物的保护作用。临床药效学研究包括临床和细菌学有效率，前者主要考察抗菌药物对疾病的整体疗效，用痊愈率和有效率表示；后者主要考察细菌清除情况，包括细菌清除率或阴转率。

三、抗菌药物的PK／PD

PK／PD综合考虑药物、宿主和病原菌的相互关系，可以更全面的对药物进行评价，所得结果更符合临床实际。涉及的药代动力学参数有血峰浓度(C max)、24小时血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-24，该参数能反映抗菌药物与病原菌作用的时间和浓度因素)、消除半衰期(T1/2)等，而抗菌药物体外药效学参数主要为MIC；PK／PD研究主要在于综合上述两方面参数，研究决定抗菌药物疗效的综合参数，如AUC0-24／MIC、C max／MIC与T>MIC等。

PK/PD参数在促进临床合理使用抗菌药物方面具有十分重要的作用，是评价抗菌药物杀菌作用与血药浓度关系不可或缺的一项指标。PK用于反映抗菌药物的分布、代谢、吸收及排泄过程，PD用于反映抗菌药物的具体治疗效果；PAE则反映的是抗菌药物杀菌作用的时间长短。