再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见_谢沐风
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谢沐风
(上海市食品药品检验所，上海 201203 )
XIE Mufeng
(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203) 摘要：本文阐述了仿制药研发中如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果，来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂 质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，为仿制药杂质的 理性研究提供一些借鉴。 关键词：仿制药研发；杂质研究；控制策略 中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2015)05-0538-09 DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2015.05.024
自 2013 年 11 月在本刊发表“仿制药研发中有 关物质研究思路之我见”后
[ 1]
药物的不良反应，常见的有关因素包括剂量、单位 剂量、 总剂量、 给药方案、 疗程、 人口统计学特征 ( 如 年龄、性别、种族 )、联合用药、其他基础特征 ( 如 肾功能状态 )、效能特性和药物浓度等。可见，药 物不良反应主要与主成分的不合理使用以及患者个 人体质差异相关。不同给药方式下杂质与药物不良 反应间的关系解读如下。 1.1.1 口服给药 口服给药是 1 种较为安全的给药方式。但若用 法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将对人体 带来伤害、产生不良反应 [ 3 ] ( 如治疗窗狭窄药物常 发生此情形 )。目前我国此类药物的主要问题是 ： 部分仿制药质量与原研药存在较大差距，主要是在 患者体内生物利用度的差异 [ 4 ] ； 生物利用度又与体 外溶出行为密切相关。国家食品药品监督管理总局 ( SFDA ) 自 2008 年起开展“国家药品评价性抽验” 工作至今，已发现国内已上市的部分口服固体制剂 体外多条溶出曲线与原研制剂有显著性差异 [5]。 1.1.2 静脉滴注给药 有同仁认为，静脉滴注给药方式已无生物利用 度问题，此时不良反应与杂质密切相关，故应着重 关注。笔者认为这种认知是偏颇的。此种给药方式
。至于国外药典原料药项下罗列
的众多杂质，且毫无保留地给出了结构式，还可购 得 ( 价格不菲 )，更是见仁见智。 1.3.2 第二枚烟雾弹——溶出度试验 各剂型皆有关键性评价指标，这在 ICH Q6 文 件 ( 规范 ： 新原料药和新药制剂的测试方法和认可 标准 ： 化学物质 ) 和 WHO 药品标准专家委员会第 43 次技术报告一书中均有阐述
Βιβλιοθήκη Baidu
・ 539 ・
使得药物直接进入封闭的血液循环系统中，当外来 物质 ( 包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液、药物主 成分、少量杂质、辅料和微量颗粒等 )“一股脑儿 地侵入”时，其中呈现出的不良反应强弱与患者的 身体机能以及主成分的自身毒性及用法用量息息相 关。此种给药方式带来的不良反应即便是小概率事 件，但其发生率远高于肌肉注射和口服给药方式。 故世界卫生组织 ( WHO ) 早在多年前就已制订了用 药要遵循“能不用就不用，能少用就不多用 ； 能口 服不肌注，能肌注不输液”的原则。然而过去的 10 多年间，我国临床用药大量使用静脉滴注给药方 式
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(5)
晶后制成目标晶型、粒度分布、颗粒形状、比表面 能等特性 ) 制成制剂， 再销往全世界获取高额利润， 其质量毋庸置疑
[ 9]
研制仿制制剂，则多半会出现“部分仿制药对于部 分患者安全无效”的结果。因此，只有依靠科学客 观的评价手段，才能做出与原研制剂内在品质无限 趋近的高品质仿制药来。 1.3.3 第三枚烟雾弹——潜在基因毒性杂质 其实，只要观测仿制原料药的起始物、副产物、 试剂、配位体、催化剂等是否具备文献报道的“基 因毒性杂质官能团”[ 16]，并针对规模化生产的仿制 原料药 3 批样品中检出的鉴定限 ( 0.10 ％ ) 以上特 有杂质 ( 即原研制剂中不存在 )，如具备这些结构 式 ( 见图 1)，再进行相应研究。 今后一定还会有其他“烟雾弹”发射过来，如 近期兴起的“金属杂质研究”等。 1.3.4 应对策略 ⑴针对进口质量标准 ： 相关药品检验机构进行 复核时，应要求企业提供详尽的检测法验证资料， 着重审阅质量标准中的各项试验参数是如何建立 的，关注其逻辑推导过程，是经怎样的研究与试验 结果确定的。如未尽详细，应要求对方持续提供。 如溶出度试验，为何申报中制订了 100 r/min 高转 速和该溶出介质？是否研究过 50 和 75 r/min 溶出 行为，以及其他介质的溶出情况后综合考虑确定？ 是否有故意放宽、让自我产品永远合格的嫌疑？又 比如有关物质，为何订入这么多杂质和如此低的限 度，制订的依据是否充分等。 ⑵针对公开的各国药典与文献资料 ： 切忌照搬 照抄、盲目迷信。我国药品审评中心 ( CDE ) 早在 2003 年就已提出“仿产品不是仿标准”的指导思 想 [ 17 ]，就是希冀同仁在具体研制时能独立思考、 冷静分析。该宗旨中的“标准”不仅仅指国内质量 标准，也包括国外标准及文献。 总之，无论如何都应获取至少 3 批原研制剂， 深度剖析其关键质量特性参数后再来指导仿制药的 开发，以及制订质量标准等事宜 [ 15 ]，这才是研发 的根本出发点 ( FDA 仿制药办公室 .“质量源于设 计”理念应用于仿制药申报 [ M ] . 北京大学药物信 息与工程研究中心译 , 2012)。 2 从微观上予以研究 以上阐述并非强调不研究杂质，而是希望在进
，收到大量同仁来电
来函交流。积累 1 年多心得，撰写此续篇，希冀能 将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制 药研发中杂质研究思路与控制策略提供 1 种更为客 观理性的认知，为将有限的资源用到研发关键之处 提供一些参考。 1 从宏观上解读杂质 1.1 杂质与药物不良反应的关系 很多同仁都认为杂质与药物的不良反应息息相 关，认为杂质越小或越少、临床不良反应发生几率 也就越小或越少，进而在进行杂质研究与控制时， 力求面面俱到、尽善尽美。殊不知，引起药物不良 反应的原因是多方面的， 并不仅仅是药物中的杂质。 人用药品注册技术要求国际协调会 ( ICH ) 于 2002 年 9 月 12 日颁布了《疗效 --M4E ( R1 ) 人用药品注 册的通用技术文档 ： 模块 2 的临床回顾和临床概述 与模块 5 ： 临床研究报告》 ，其中阐述道 ： 关于
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(5)
药学管理与信息
再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见
Re-discussion on the Studies of Related Substances in Generic Drugs
收稿日期：2015-01-10 作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价 与研发。 Tel：021-38839900×26832 E-mail：xiemufeng@sina.com
[ 2]
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(5)
， 使 得 临 床 不 良 反 应 发 生 率 增 高 ；并 在
[ 7]
2006 ～ 2007 年间集中爆发了几起影响恶劣的药害 事件，引起各方关注 。部分专家将其归咎为仅是 杂质所为，其实，此类制剂的质量安全性风险不仅 仅在于杂质，还与微生物、热原或细菌内毒素、不 溶性微粒和可见异物等密切相关。 1.2 杂质与药物质量控制的关系 为最大限度地确保临床安全性，ICH 在 Q3 A 和 B 指导原则中设定了评估杂质的“三条限” ，即 报告限、鉴定限和质控限。报告限 ： 小于该限度的 杂质，无关注价值，故无需积分。鉴定限 ： 笼统法 ( 主成分自身对照法或面积归一化法 ) 测定结果不 大于该限度的杂质，仅需报告测定结果，无需研究、 也无需鉴定结构，不会对临床带来安全性问题 ； 超过该限度的杂质，则需厘清化学结构。质控限 (qualification threshold， 也称 “界定限” )： 准确法 ( 杂 质对照品法或主成分 + 校正因子法 ) 测定结果不 大于限度时，无需深入研究，该限度下的杂质不会 对临床带来安全性问题。对于货架期内含量超出质 控限的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用时 的安全限，且药品中的该杂质含量应在效期内不大 于该限，并将该限订入质量标准。这“三条限”为 仿制药研发中杂质控制策略提供了科学合理的参考。 同时，人们还力图通过杂质控制来保证生产过程的 可控性、批内或批间品质的均一性、辅证主成分在 货架期内的稳定性等来满足评价药物质量的需求。 1.3 发达国家向非发达国家施放的“烟雾弹” 1.3.1 第一枚烟雾弹——杂质
[ 6]
秉承制剂质量标准仅关注降解杂质的原则 [ 8 ]， 在前些年的国外药典和进口质量标准中很多制剂品 种并无有关物质检查项，这也是合理的 ： 经研究当 “原料药制成 0 天制剂”和“0 天制剂在加速试验 6 个月、长期试验 6 个月或货架期内” ，这 2 个环节 中杂质都无变化，在制剂的质量标准中便无需制订 有关物质检查项。但近些年，这些标准中开始制订 并收载大量杂质。乍看起来甚是高标准、严要求， 但笔者认为这是在施放“烟雾弹” ，目的是引仿制 者误入歧途。 解读如下案例 ： 某一普通口服片剂进口质量标 准 ( 规格为 0.125 ～ 1.0 mg) 中收载了 12 个已知杂 质，并采用了极为复杂的色谱系统进行测定，还引 入校正因子逐一准确计算，制定了每一杂质限度。 秉承上述原则，该药物是不可能在效期内有 12 个 降解杂质产生的。果然，经对数批货架期内原研制 剂样品予以检测，绝大部分杂质均未检出 ( 报告限 以下 )，仅有 1 ～ 2 个杂质含量在报告限以上、鉴 定限以下。可令人遗憾的是，很多同仁唯进口质量 标准或国外药典马首是瞻，花费大量资源设法获得 那 12 个杂质，最终经研究，在仿制原料药和仿制 制剂中均是未检出。 笔者推荐该品种的研发思路如下。①测定 3 批 原研制剂，经剖析杂质谱，无含量不断增加的杂 质； ②测定 3 批规模化生产的仿制原料药与仿制制 剂样品，无制剂鉴定限以上杂质，且无含量不断增 加的杂质 ； ③根据以上研究结果，最终质量标准中 无需制订有关物质检查项。甚至可以采取更为大胆 的做法——由于主成分规格很小，且每日最多口服 3 片，故杂质与残留溶剂均无需研究，只需在申报 材料中阐明“经推算这些物质的每日最高摄入量均 小于每日临床安全摄入限度”即可。 还有一进口外用涂抹皮肤的乳膏剂质量标准， 制订了 8 个已知杂质。本人认为这些均是原研企业 对仿制者施放的烟雾弹，以阻碍仿制进程、迷惑研 发方向。 据笔者所知，目前全世界绝大多数原料药已由 发展中国家生产后出口至欧美国家，欧美国家将这 些杂质含量极低的原料药经特殊处理后 ( 例如重结
[ 10,11 ]
。发达国家针
对这些关键性评价指标，一者隐含 ( 仅在严格保密 的、企业内控质量标准中才有 )，二者即便公开、 也大多为宽松的试验参数与限度范围。如对于口服 固体制剂，最为核心的是溶出度试验
[ 12 ]
。笔者曾
接触过上百个原研制剂多条溶出曲线测定结果，发 现相当一部分国外药典和进口质量标准中的试验 参数都极为宽松、不具区分力 ( 如 15 min 已溶出 85％以上或未采用关键溶出介质 )。盖因该试验太 重要，故发达国家在制订 ICH Q 系列质量管理文件 时都未有专门论述，唯《日本溶出曲线数据库》收 载的实验条件较具区分力。 因生物等效性 ( BE ) 试验仅采用年轻男性作为 受试者有其局限性，日本自 20 世纪 90 年代起就十 分重视体外溶出度试验。在无法采用各种人群大标 本试验的前提下，只能通过对体外溶出度试验的严 格要求来促使仿制制剂内在品质趋近原研制剂 中制订了详尽的溶出度试验研究比对要求
(上海市食品药品检验所，上海 201203 )
XIE Mufeng
(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203) 摘要：本文阐述了仿制药研发中如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果，来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂 质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，为仿制药杂质的 理性研究提供一些借鉴。 关键词：仿制药研发；杂质研究；控制策略 中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2015)05-0538-09 DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2015.05.024
自 2013 年 11 月在本刊发表“仿制药研发中有 关物质研究思路之我见”后
[ 1]
药物的不良反应，常见的有关因素包括剂量、单位 剂量、 总剂量、 给药方案、 疗程、 人口统计学特征 ( 如 年龄、性别、种族 )、联合用药、其他基础特征 ( 如 肾功能状态 )、效能特性和药物浓度等。可见，药 物不良反应主要与主成分的不合理使用以及患者个 人体质差异相关。不同给药方式下杂质与药物不良 反应间的关系解读如下。 1.1.1 口服给药 口服给药是 1 种较为安全的给药方式。但若用 法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将对人体 带来伤害、产生不良反应 [ 3 ] ( 如治疗窗狭窄药物常 发生此情形 )。目前我国此类药物的主要问题是 ： 部分仿制药质量与原研药存在较大差距，主要是在 患者体内生物利用度的差异 [ 4 ] ； 生物利用度又与体 外溶出行为密切相关。国家食品药品监督管理总局 ( SFDA ) 自 2008 年起开展“国家药品评价性抽验” 工作至今，已发现国内已上市的部分口服固体制剂 体外多条溶出曲线与原研制剂有显著性差异 [5]。 1.1.2 静脉滴注给药 有同仁认为，静脉滴注给药方式已无生物利用 度问题，此时不良反应与杂质密切相关，故应着重 关注。笔者认为这种认知是偏颇的。此种给药方式
。至于国外药典原料药项下罗列
的众多杂质，且毫无保留地给出了结构式，还可购 得 ( 价格不菲 )，更是见仁见智。 1.3.2 第二枚烟雾弹——溶出度试验 各剂型皆有关键性评价指标，这在 ICH Q6 文 件 ( 规范 ： 新原料药和新药制剂的测试方法和认可 标准 ： 化学物质 ) 和 WHO 药品标准专家委员会第 43 次技术报告一书中均有阐述
Βιβλιοθήκη Baidu
・ 539 ・
使得药物直接进入封闭的血液循环系统中，当外来 物质 ( 包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液、药物主 成分、少量杂质、辅料和微量颗粒等 )“一股脑儿 地侵入”时，其中呈现出的不良反应强弱与患者的 身体机能以及主成分的自身毒性及用法用量息息相 关。此种给药方式带来的不良反应即便是小概率事 件，但其发生率远高于肌肉注射和口服给药方式。 故世界卫生组织 ( WHO ) 早在多年前就已制订了用 药要遵循“能不用就不用，能少用就不多用 ； 能口 服不肌注，能肌注不输液”的原则。然而过去的 10 多年间，我国临床用药大量使用静脉滴注给药方 式
・ 540 ・
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(5)
晶后制成目标晶型、粒度分布、颗粒形状、比表面 能等特性 ) 制成制剂， 再销往全世界获取高额利润， 其质量毋庸置疑
[ 9]
研制仿制制剂，则多半会出现“部分仿制药对于部 分患者安全无效”的结果。因此，只有依靠科学客 观的评价手段，才能做出与原研制剂内在品质无限 趋近的高品质仿制药来。 1.3.3 第三枚烟雾弹——潜在基因毒性杂质 其实，只要观测仿制原料药的起始物、副产物、 试剂、配位体、催化剂等是否具备文献报道的“基 因毒性杂质官能团”[ 16]，并针对规模化生产的仿制 原料药 3 批样品中检出的鉴定限 ( 0.10 ％ ) 以上特 有杂质 ( 即原研制剂中不存在 )，如具备这些结构 式 ( 见图 1)，再进行相应研究。 今后一定还会有其他“烟雾弹”发射过来，如 近期兴起的“金属杂质研究”等。 1.3.4 应对策略 ⑴针对进口质量标准 ： 相关药品检验机构进行 复核时，应要求企业提供详尽的检测法验证资料， 着重审阅质量标准中的各项试验参数是如何建立 的，关注其逻辑推导过程，是经怎样的研究与试验 结果确定的。如未尽详细，应要求对方持续提供。 如溶出度试验，为何申报中制订了 100 r/min 高转 速和该溶出介质？是否研究过 50 和 75 r/min 溶出 行为，以及其他介质的溶出情况后综合考虑确定？ 是否有故意放宽、让自我产品永远合格的嫌疑？又 比如有关物质，为何订入这么多杂质和如此低的限 度，制订的依据是否充分等。 ⑵针对公开的各国药典与文献资料 ： 切忌照搬 照抄、盲目迷信。我国药品审评中心 ( CDE ) 早在 2003 年就已提出“仿产品不是仿标准”的指导思 想 [ 17 ]，就是希冀同仁在具体研制时能独立思考、 冷静分析。该宗旨中的“标准”不仅仅指国内质量 标准，也包括国外标准及文献。 总之，无论如何都应获取至少 3 批原研制剂， 深度剖析其关键质量特性参数后再来指导仿制药的 开发，以及制订质量标准等事宜 [ 15 ]，这才是研发 的根本出发点 ( FDA 仿制药办公室 .“质量源于设 计”理念应用于仿制药申报 [ M ] . 北京大学药物信 息与工程研究中心译 , 2012)。 2 从微观上予以研究 以上阐述并非强调不研究杂质，而是希望在进
，收到大量同仁来电
来函交流。积累 1 年多心得，撰写此续篇，希冀能 将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制 药研发中杂质研究思路与控制策略提供 1 种更为客 观理性的认知，为将有限的资源用到研发关键之处 提供一些参考。 1 从宏观上解读杂质 1.1 杂质与药物不良反应的关系 很多同仁都认为杂质与药物的不良反应息息相 关，认为杂质越小或越少、临床不良反应发生几率 也就越小或越少，进而在进行杂质研究与控制时， 力求面面俱到、尽善尽美。殊不知，引起药物不良 反应的原因是多方面的， 并不仅仅是药物中的杂质。 人用药品注册技术要求国际协调会 ( ICH ) 于 2002 年 9 月 12 日颁布了《疗效 --M4E ( R1 ) 人用药品注 册的通用技术文档 ： 模块 2 的临床回顾和临床概述 与模块 5 ： 临床研究报告》 ，其中阐述道 ： 关于
・ 538 ・
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(5)
药学管理与信息
再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见
Re-discussion on the Studies of Related Substances in Generic Drugs
收稿日期：2015-01-10 作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价 与研发。 Tel：021-38839900×26832 E-mail：xiemufeng@sina.com
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(5)
， 使 得 临 床 不 良 反 应 发 生 率 增 高 ；并 在
[ 7]
2006 ～ 2007 年间集中爆发了几起影响恶劣的药害 事件，引起各方关注 。部分专家将其归咎为仅是 杂质所为，其实，此类制剂的质量安全性风险不仅 仅在于杂质，还与微生物、热原或细菌内毒素、不 溶性微粒和可见异物等密切相关。 1.2 杂质与药物质量控制的关系 为最大限度地确保临床安全性，ICH 在 Q3 A 和 B 指导原则中设定了评估杂质的“三条限” ，即 报告限、鉴定限和质控限。报告限 ： 小于该限度的 杂质，无关注价值，故无需积分。鉴定限 ： 笼统法 ( 主成分自身对照法或面积归一化法 ) 测定结果不 大于该限度的杂质，仅需报告测定结果，无需研究、 也无需鉴定结构，不会对临床带来安全性问题 ； 超过该限度的杂质，则需厘清化学结构。质控限 (qualification threshold， 也称 “界定限” )： 准确法 ( 杂 质对照品法或主成分 + 校正因子法 ) 测定结果不 大于限度时，无需深入研究，该限度下的杂质不会 对临床带来安全性问题。对于货架期内含量超出质 控限的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用时 的安全限，且药品中的该杂质含量应在效期内不大 于该限，并将该限订入质量标准。这“三条限”为 仿制药研发中杂质控制策略提供了科学合理的参考。 同时，人们还力图通过杂质控制来保证生产过程的 可控性、批内或批间品质的均一性、辅证主成分在 货架期内的稳定性等来满足评价药物质量的需求。 1.3 发达国家向非发达国家施放的“烟雾弹” 1.3.1 第一枚烟雾弹——杂质
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秉承制剂质量标准仅关注降解杂质的原则 [ 8 ]， 在前些年的国外药典和进口质量标准中很多制剂品 种并无有关物质检查项，这也是合理的 ： 经研究当 “原料药制成 0 天制剂”和“0 天制剂在加速试验 6 个月、长期试验 6 个月或货架期内” ，这 2 个环节 中杂质都无变化，在制剂的质量标准中便无需制订 有关物质检查项。但近些年，这些标准中开始制订 并收载大量杂质。乍看起来甚是高标准、严要求， 但笔者认为这是在施放“烟雾弹” ，目的是引仿制 者误入歧途。 解读如下案例 ： 某一普通口服片剂进口质量标 准 ( 规格为 0.125 ～ 1.0 mg) 中收载了 12 个已知杂 质，并采用了极为复杂的色谱系统进行测定，还引 入校正因子逐一准确计算，制定了每一杂质限度。 秉承上述原则，该药物是不可能在效期内有 12 个 降解杂质产生的。果然，经对数批货架期内原研制 剂样品予以检测，绝大部分杂质均未检出 ( 报告限 以下 )，仅有 1 ～ 2 个杂质含量在报告限以上、鉴 定限以下。可令人遗憾的是，很多同仁唯进口质量 标准或国外药典马首是瞻，花费大量资源设法获得 那 12 个杂质，最终经研究，在仿制原料药和仿制 制剂中均是未检出。 笔者推荐该品种的研发思路如下。①测定 3 批 原研制剂，经剖析杂质谱，无含量不断增加的杂 质； ②测定 3 批规模化生产的仿制原料药与仿制制 剂样品，无制剂鉴定限以上杂质，且无含量不断增 加的杂质 ； ③根据以上研究结果，最终质量标准中 无需制订有关物质检查项。甚至可以采取更为大胆 的做法——由于主成分规格很小，且每日最多口服 3 片，故杂质与残留溶剂均无需研究，只需在申报 材料中阐明“经推算这些物质的每日最高摄入量均 小于每日临床安全摄入限度”即可。 还有一进口外用涂抹皮肤的乳膏剂质量标准， 制订了 8 个已知杂质。本人认为这些均是原研企业 对仿制者施放的烟雾弹，以阻碍仿制进程、迷惑研 发方向。 据笔者所知，目前全世界绝大多数原料药已由 发展中国家生产后出口至欧美国家，欧美国家将这 些杂质含量极低的原料药经特殊处理后 ( 例如重结
[ 10,11 ]
。发达国家针
对这些关键性评价指标，一者隐含 ( 仅在严格保密 的、企业内控质量标准中才有 )，二者即便公开、 也大多为宽松的试验参数与限度范围。如对于口服 固体制剂，最为核心的是溶出度试验
[ 12 ]
。笔者曾
接触过上百个原研制剂多条溶出曲线测定结果，发 现相当一部分国外药典和进口质量标准中的试验 参数都极为宽松、不具区分力 ( 如 15 min 已溶出 85％以上或未采用关键溶出介质 )。盖因该试验太 重要，故发达国家在制订 ICH Q 系列质量管理文件 时都未有专门论述，唯《日本溶出曲线数据库》收 载的实验条件较具区分力。 因生物等效性 ( BE ) 试验仅采用年轻男性作为 受试者有其局限性，日本自 20 世纪 90 年代起就十 分重视体外溶出度试验。在无法采用各种人群大标 本试验的前提下，只能通过对体外溶出度试验的严 格要求来促使仿制制剂内在品质趋近原研制剂 中制订了详尽的溶出度试验研究比对要求