脂质体的研究新进展_杨鹏波

92.17%。 也可使用联用技术，如下。
2.4 薄膜分散-机械振荡法 陈柳华 等 [14] 利用薄膜 蒸发-超声分散法制备氟比洛芬脂质体，并通过鱼精 蛋白凝聚法研究了影响脂质体载药性能的因素。先采 用薄膜分散法制备得烧瓶内壁形成一层脂质膜；通氮 气除去残留溶剂后加磷酸缓冲液，超声，经滤膜过滤 得氟比洛芬脂质体。影响脂质体载药性能因素有卵磷 脂浓度、氟比洛芬/卵磷脂的质量比、胆固醇浓度。测 得药物脂质体的平均粒径为 100～250nm，具有良好的 分散性，且载药量高。 2.5 膜水化-高压均质法 邓礼荷 等 [15] 采用该法制 备羟基喜树碱脂质体，并研究冻干工艺及保护剂对羟 基喜树碱脂质体质量的影响。制备：先将膜材溶于溶 剂后，40℃下旋转蒸发溶剂至成膜，加磷酸盐缓冲溶 液水化后经高压均质机均化；加入冷冻干燥剂后经微 孔滤膜后经分步预冻，加入冷冻干燥机中经冷冻干燥 既得。测得药物脂质体的平均包封率均 87%，平均粒 径约 200nm，加入冻干剂可降低冻结过程中脂质体囊 泡的脱水速度和皱缩速度，并可以防止冰晶对泡囊的 机械损伤。 2.6 薄膜挤压-硫酸铵梯度法 采用薄膜挤压-硫酸 铵梯度法制备的脂质体粒径小而均匀，且载药量较 高。陈斯泽[16]等采用该法制备盐酸洛拉曲克脂质体并 考察了其理化特性。先采用薄膜挤压法制备空白脂质 体，透析后再采用硫酸铵梯度法制备得盐酸洛拉曲克 脂质体。测得药物脂质体质体平均粒径为 103.5nm， 平均包封率为 83.6%，且分布均匀，还可以缓慢释放 药物。 3 脂质体的修饰
普通脂质体具有被动靶向性，存在靶向性低、对 某些疾病的治疗不理想、稳定性差等缺点，因此对脂 质体表面进行了修饰，修饰脂质体具有更强的靶向性 保证药物在病变部位充分释药。修饰的物质主要有胆 固醇、聚乙二醇、抗体、壳聚糖及其衍生物、胶原蛋白、 壳聚糖、半乳糖、聚乙烯醇、转铁蛋白、吐温 80 等[17]。 3.1 长循环脂质体 用聚乙二醇修饰脂质体，可延 长其在循环系统的滞留时间。聚乙二醇连接主要有两 种方式：一种是以共价键；另一种是以疏水性取代基 的疏水吸附或结合。周蔚[18]等采用薄膜超声分散法制 备长循环紫杉醇脂质体，并考察了长循环紫杉醇脂质
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体和普通剂型在体内的分布情况，发现以相同剂量给 药，紫杉醇长循环脂质体较普通型抑瘤作用更明显； 提高了动物的最大耐受量，降低了毒性，提高了药物 的体内安全性。 3.2 膜融合脂质体 将脂质体与特定病毒融合，这 些病毒包括人免疫缺陷病毒 1 型、流感病毒、仙台病 毒、城疫病毒和疱疹性口炎病毒等,可以快速、高效地 介导基因进入宿主细胞，降低了药物的毒性，提高了 靶向性。刘丽梅[19]等将新城疫病毒Ⅳ系弱毒株构建新 型膜融合脂质体，观察新城疫病毒Ⅳ系弱毒株膜融合 脂质体诱导的细胞毒性 T 淋巴细胞反应活性及体内 抑瘤效应，发现其能充分调动肿瘤患者淋巴细胞的活 化，提高对肿瘤细胞的杀伤能力，降低了药物的毒副 作用，提高了安全性。 3.3 热敏脂质体 以热敏脂质体为载体包埋化疗药 物，可以提高靶向性、降低全身毒性、增强抗肿瘤疗 效。设计时需注意：选择具有合适的、人体能够耐受相 变温度（Tm，一般应低于 45℃）的磷脂；加入适量胆固 醇（磷脂与胆固醇的质量比通常为 3:1~6:1）以增加脂 质体膜的刚性，提高脂质体中药物的稳定性、减少药 物泄露，但刚性过强会影响脂质体的热敏性及药物的 释放[20]。尤晓惠[21]等用薄膜分散法制备紫杉醇热敏脂 质体及紫杉醇普通脂质体，发现热敏脂质体能在加热 部位聚集，增加了肿瘤血管的通透性，使药物更易通 过血管进入肿瘤组织，提高加热部位的药物浓度，从 而提高了药物的疗效，减低了毒性。 3.4 免疫脂质体 分为抗体介导的免疫脂质体和受 体介导的免疫脂质体两大类,将单克隆抗体联接到脂 质体表面即可实现免疫性能。主要应用：化疗药物的 载体、放射性核素的载体、基因治疗的载体、透过血脑 屏障药物的载体、疫苗载体等[22]。段降龙[23]等制备尿 素免疫脂质体发现免疫脂质体延缓了药物的生物降 解, 尿素从脂质体中缓慢释放, 药效持续时间长，降 低了尿素治疗血管瘤后并发症的发生。 3.5 磁性脂质体 主要材料是纳米级的四氧化三铁 或三氧化二铁等。制备方法：一是直接将脂质体覆盖 在磁粒子上（优点是粒径小、不会溶解表面活性剂类 的两亲分子）；二是将磁粒子微乳化而进入脂质体内 部（优点是可以同时携带药物等物质，应用广泛）。凌 家俊[24]等用薄膜分散-超声法制备羟基喜树碱磁性脂 质体并引入微透析技术，动态、连续地考察磁性脂质
1.1 口服脂质体 主要用于粘膜免疫和抗肿瘤两个 提高了西罗莫司的生物利用度，降低了对眼睛的刺激
方面。王刚[2]等将槲皮素制成脂质体，通过研究槲皮
硕 素口服给药后在胃组织中的药物浓度和吸收百分率
性，具有很好的生物安全性。 1.2.3 肺部给药脂质体 包括抗感染药物、抗哮喘药
得出：槲皮素脂质体有较强的胃肠粘附性，可以延长 物、抗肿瘤药物、多肽蛋白类药物、基因药物、抗氧剂
脂质体是由脂质双分子层 (由磷脂和胆固醇组 行比较发现，姜黄素脂质体在皮肤中的滞留量和皮肤
成）构成的封闭囊泡，它具有很多的优良性质，如具 累积透过量都比较大，提高了疗效，降低了毒性。
有细胞的亲和性和靶向性、缓释性、减低药物毒性、 1.2.2 眼用载药脂质体 目前主要应用于滴眼剂、玻
提高药物稳定性、透皮吸收效率高、可以携带药物进 璃体内注射给药及眼用喷雾剂等。作用机制：与生物
紫杉醇注射液在肿瘤患者中的药动学进行了比较。注
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射用紫杉醇脂质体加强了组织亲和性，具有缓释作 用，降低了药物的毒性，增强了抗肿瘤效果。王燕[8]等 考察了两性霉素 B 脂质体注射剂与普通注射剂的疗 效，两性霉素 B 脂质体注射剂增强了药物的作用，降 低了毒副作用。王桂芝[9]考察了利多卡因脂质体注射 剂与普通注射剂，利多卡因脂质体注射剂降低了毒 性，延长了麻醉时间。 2 脂质体的制备方法
博 药物在胃中的滞留时间，从而提高了药物在胃肠道
的吸收率。
[5]。刘洁[6]等从细胞免疫水平考察流感疫Leabharlann Baidu脂质体干 粉肺部免疫的免疫原性，流感疫苗脂质体肺部免疫产
之 1.2 非口服脂质体
生的细胞免疫效果比较高，并具有良好的物理稳定性
1.2.1 透皮给药脂质体 脂质体透过皮肤的机理： 和生物学稳定性。
水合作用、穿透机制、融合机制等。吴青青[3]等采用乙
窗 醇注入法制备姜黄素脂质体，对姜黄素的溶液和其脂
1.2.4 注射用脂质体 有抗肿瘤药物和抗感染药物 及局部用药。钱隽[7]等对注射用紫杉醇脂质体和常规
质体经小鼠离体皮肤的累积渗透量及皮肤滞留量进
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通讯作者：张华，E-mail:zhongyiyao77@126.com
脂质体的研究新进展
浙江中医药大学学报 2013 年 7 月第 37 卷第 7 期
JOURNAL OF ZHEJIANG CHINESE MEDICAL UNIVERSITY VOL. 37 NO.7 Jul . 2013
杨鹏波 张华
山东中医药大学 济南 250355
摘要：[目的]综述脂质体的应用和研究进展,为药物制成脂质体提供更多的选择。[方法]查阅近几年国内相关的文献资料并总结脂质体在各方面的 应用、新的制备方法和修饰方法及其各自的优点。[结果]从脂质体的的应用、制备方法、修饰、质量评价等方面，可看脂质体与生物膜有着极好的相 容性，作为载体有很大的优势，修饰后，能增强靶向性，提高药物的疗效，降低毒副作用。[结论]随着新材料的产生和新技术的发展，脂质体的优势 将更加显现脂质体作为一种新型的药物载体，与生物膜具有相似性，具有多种优良特性，改变了传统的给药方式。经过近 40 年的研究,已到广泛的 应用。 关键词：脂质体；分类；制备方法；联用技术；质量评价 中图分类号：R282.71 文献标识码：A 文章编号：1005-5509（2013）07-0936-04 New Progress of The Research of Liposome Yang Pengbo, Zhang Hua Shandong University of TCM Shandong, Jinan(250355) Abstract:[Objective]This paper summarizes the latest literature,which can offer more choices for making liposome drug.[Methods]This article summarizes the application of liposomes in all aspects and new preparation methods and modification methods and their respective advantages.[Results]Liposome as a new type of drug carrier,which has similarity with biological membrane,has many good qualities and changes the traditional way to give medicine. [Con － clusion]Liposome has the broad application after nearly forty years of research. Key words: liposome; classification; preparation; combination technology; quality accessment
脂质体常用的制备方法有乙醇注入法、逆向蒸发 法、乙醚注入法、pH 梯度法、薄膜分散法、冻融法、超 声分散法、冷冻干燥法[10]等。近几年又产生几种新的 方法。 2.1 超临界二氧化碳法 超临界二氧化碳是一种无 毒、惰性且对环境无害的介质，较传统制备方法安全， 且包封率较高。文震[11]等利用超临界 CO2 技术先将膜 材和药物制成脂质体混悬液，再真空干燥制备脂质 体，影响脂质体包封率和粒径的因素有压力（脂质体 的包封率、载药量均随着压力的升高而增大）、温度 [当温度低于 323 K(磷脂相变温度)Tm 时，包封效果 较差；当温度高于 323 K，包封率、载药量随温度增加 而增大；再继续增高就会下降]、共溶剂。测得脂质体 平均包封率为 87.2%，平均载药量为 5.9%，平均粒径 448nm。 2.2 微乳法 用微乳法制备脂质体包封率比较高， 粒径较大。用有机溶剂溶解磷脂和胆固醇后加入待 包封的药物溶液，乳化得 W/O 乳液；再加入大量的水 中混合，乳化得 W/O/W 乳液；在一定温度下除去有机 溶剂可得脂质体。姚新武[12]等利用复乳法制备龙胆苦 苷脂质体。发现第 1 次乳化超声时间、除去有机溶剂 时的温度、超声功率等对粒径和包封率均有影响。测 得 药 物 脂 质 体 平 均 粒 径 为 131nm， 其 包 封 率 为 52.39%。 2.3 硫酸铵梯度法 与常用的 pH 梯度法相比，此法 不需要改变水相的 pH 值，比较容易控制梯度，也不 需要缓冲液和 pH 滴定，脂质体的包封率比较高。制 备步骤：将硫酸铵包于脂质体水相；通过透析、凝胶色 谱或超滤的方法除去脂质体外水相的硫酸铵，药物逆 硫酸铵梯度载入脂质体，即得药物脂质体。王琳[13]等 采用硫酸铵梯度法制备马钱子碱脂质体。影响脂质体 包封率、粒径的因素有卵磷脂与胆固醇比、硫酸铵浓 度、药脂比和硫酸铵溶液的体积。其包封率平均为
入细胞、避免耐受性、改变给药途径等[1]。近年来随着 膜融合作用、通过角膜细胞实现跨角膜转运和脂质体
新材料，新技术的产生,又出现了一些新型的脂质体。 与眼角膜的吸附作用。郑建灵[4]等采用无膜溶出法研
1 分类
究西罗莫司壳聚糖包覆脂质体-原位凝胶的释放机
依据载药脂质体给药途径不同，可分为以下几种。 制，对释放曲线进行拟合分析，与传统眼用药物相比，