临床前药物安全性评价研究中的药物毒代动力学问题

(天津药物研究院,天津药物代谢动力学与临床药理研究室,天津300193)

任何物质均具有两重性,药物也不例外,在剂量适当时它有治疗疾病的作用,在超过一定剂量时它会出现副作用。临床前药物安全性评价研究是考察药物在不同剂量水平产生毒性的表现和程度,以及剂量和给药时程与毒性的关系,毒性靶器官与药物的关系。但并未涉及在体内药物浓度及其在体内驻留的问题。在药物安全性评价研究中,开展毒代动力学研究目的是理解药物毒性试验结果,发现毒性的剂量水平和时程的关系,提高毒性研究资料的价值。

1994年10月国际协调会议(ICH)采纳了并提出了三方协调的毒性研究中的毒代动力学试验原则。随着科学的发展,对新药研究要求的提高,我国也准备将毒代动力学研究列入新药研究的必须项目。这里仅将国际上的毒代动力学研究的一些基本要求介绍于后,供新药研究者参考。

1毒代动力学研究目的

毒代动力学作为临床前药物安全性评价试验的一个组成部分。药物对机体的作用强度不仅取决于体液中药物浓度的大小,而且也取决于药物在体内驻留时间的长短,在此用暴露(exposure)来表达药物浓度和驻留时间的关系。

毒代动力学研究提供了毒代动力学参数和比较全身暴露( (Systemic exposure)与毒性的关系。毒代动力学研究不同于药代动力学研究,前者是在毒性试验条件下进行的研究,用于解释毒性试验,而不是描述药物的基本药物动力学参数的特征;后者是在治疗剂量下研究体内药物浓度的经时过程和代谢变化规律,描述药物或代谢物的基本药物动力学参数和特征,用于指导临床合理和安全用药。

毒代动力学研究的主要目的:

一是在毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系;二是比较动物与人的全身暴露来解释毒理试验数据的价值;三是为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属,试验剂量和用药方案的设计)提供依据。最终目的是通过不同毒性试验中的毒代动力学研究,并与不同的毒性研究结果共同为药物的安全性提供评价依据。

2毒代动力学研究的试验设计

根据毒代动力学研究的目的,研究药物的毒代动力学的试验设计应注意以下的一些基本原则:

(1)毒代动力学与药代动力学研究一样,要求建立专属性好、灵敏度高的血药浓度测定方法。因此测定方法的建

(2)应用临床和动物毒性研究的相同给药途径和药物剂型用于毒代动力学研究,以便比较不同种属动物的药物全身暴露程度与毒性之间的关系。应设计大、中、小三种剂量组。当毒代动力学研究表明大剂量组的药物吸收较低时,最高剂量可用能产生最大暴露的最小剂量。对所用剂量出现非线性动力学时,应注意分析剂量、暴露与__毒性之间的关系。

(3)应该有适宜的动物数量。全身暴露试验要求有一定的动物数,在毒代动力学研究与长期毒性研究同时进行的试验,如测定采样影响毒性研究时,要在此时增加毒性试验的动物数,必要时应设卫星试验组,以专门用于毒代动力学研究。

(4)测定目标物可以是原形药物也可以是活性代谢物。当一种药物代谢成数种活性代谢物时,而且又是毒性活性代谢物明显影响组织或靶组织反应时,应主要测定代谢物的浓度。

(5)全身暴露主要以血浆或血清或全血中药物或代谢物AUC 表示。由于全身暴露反映药物浓度和体内药物驻留时间。药物浓度C 或Cmax及半衰期等参数也是有意义的参数。对于高蛋白结合的药物最好测定血浆药物浓度。在某些研究中测定组织药物浓度也有特殊意义。为测定正确的AUC ,采样时间点应满足AUC 计算要求,时间要达到3个半衰期以上。但同一动物采样次数不宜太多。

(6)数据和参数统计通常以平均值和变异系数(或相对标准差)或中位数表达。

3毒代动力学研究内容

毒代动力学研究一般包括在毒性研究中的单剂量研究、多剂量研究、组织分布研究、遗传毒性研究、致癌试验中的研究、生殖毒性中的研究以及特殊药物(如生物技术药物)的毒代动力学研究。其研究方案要根据不同的试验来制定。

(1)单剂量研究:

单剂量毒性研究中的毒代动力学研究有助于确定试验剂量方案的选择,有助于预测给药期间的药物全身暴露的速度和程度以及持续的时间。药物的单剂量毒性研究一般是在药物研究的早期阶段,生物分析方法也尚未完全建立和验证,因此不可能在这一阶段进行较正式的毒代动力学研究,仅在必要时,在这一研究中,采样测定血浆药物浓度,或待方法确定后进行样本分析。或在单剂量毒性试验出现问题后,再另行进行毒代动力学研究。

(2)多剂量和长期毒性研究:

多次给药毒性研究设计的原则一般是试验方案和试验动物的选择应与药效学研究和药物动力学研究相符合的原则。多剂量毒代动力学研究应纳入于整个毒性研究的设计中,如果对药物全身暴露难以预测时,应在长期毒性研究之前进行多剂量给药的毒代动力学研究,观察第一天给药和最后一天给药的浓度差异,确定稳态浓度和AUC 的变化。如能与长期毒性试验结合进行毒代动力学研究,在试验前期,对适宜剂量水平的全身暴露过程进行检测,在后期要依前期试验的结果确定测定方案,一般在长期毒性试验的第一天和最后一天给药后测定药物浓度,观察AUC 和稳态浓度变化,以保证测定结果能解释毒性试验的结果。

(3)组织分布研究:

ICH三方认同将单剂量给药的组织分布研究作为临床前药物安全性评价的组成部分。在以下期显著超过血浆半衰期,而且是毒性试验给药时间间隔两倍时,多剂量给药的组织分布研究是必要的; ②在药代动力学和毒代动力学研究中循环内药物或代谢物的稳态水平显著高于单剂量给药研究时所预测的浓度,应考虑进行多剂量的组织分布研究; ③单剂量组织分布试验和药理试验中,关键性组织分布与组织病理变化有关时,应考虑进行多剂量组织分布研究,以解释作用或毒性的靶器官和组织分布的关系; ④希望开发具有特异性分布的靶向释放药物时,多剂量给药组织分布研究是适宜的和必要的。

多剂量给药组织分布研究的试验设计应有针对性地选择一定的剂量和特定种属动物进行研究。应用已有的药代动力学和毒代动力学资料设计给药时间和选择组织作为测定目标进行研究。一般给药不得少于1周,当血浆药物或代谢物