神经阻滞剂恶性综合征

神经阻滞剂恶性综合征王学敏江伟（上海市第六人民医院麻醉科，上海200233）神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome, NMS）是一种服用神经阻滞剂后产生的少见却可能致命的并发症。

1960年Delay等[1]进行氟哌啶醇的实验时发现并首先报道。

1980年后随着对NMS认识加深，大量临床案例被报道。

发病机制NMS发病机制多认为与神经阻滞剂导致中枢神经调节机制改变有关；也有认为与骨骼肌不正常反应有关。

中枢多巴胺受体阻滞中枢黑质纹状体途径多巴胺受体阻滞是NMS发病机制中最为广泛接受的观点。

该理论是Henderson和Wooten 首先提出[2]。

神经阻滞剂阻滞视丘下部多巴胺受体可影响体温调节，阻滞纹状体多巴胺受体可引起锥体外系反应。

但其作用可能不仅限于此，神经阻滞剂对下丘脑和纹状体多巴胺受体阻滞不能解释NMS所有症状。

有人提出5羟色胺和多巴胺的平衡是影响NMS发病重要因素[3]。

在黑质纹状体途径，多巴胺受体阻滞或5羟色胺过度释放可造成相似的临床表现，给患者服用5羟色胺再摄取抑制剂可促进NMS 的发生[4]。

原发性骨骼肌缺陷NMS和恶性高热临床表现类似，如高热、肌强直、肌酸激酶升高、死亡率10-30％等；两种疾病应用丹曲林钠治疗都有效；两类患者肌肉都有异常收缩反应。

提示两者可能有相似的病理生理学机制[5]。

神经阻滞剂可能影响NMS患者肌细胞钙转运，造成肌强直、横纹肌溶解和高热等反应。

氟烷-咖啡因实验是测试患者是否易感恶性高热最可靠的实验。

一些研究者检测了NMS患者肌纤维对氟烷和咖啡因的敏感性，但结果并不一致。

还有人提出神经阻滞剂可能直接对肌肉产生毒性作用。

有实验提示NMS可能与基因改变有关[6]。

危险因素由于研究对象、研究方法以及诊断标准的不同，NMS发病率报道不一。

综合现有资料看，其发病率约为0.2％[7]。

NMS在不同性别和年龄人群都可能发生，以年轻男性患者居多。

其并不局限于某些精神疾患，在多发性创伤，甚至应用神经阻滞剂作为止吐、镇静、术前用药的患者也可发生NMS。

酗酒者由于酒精毒性作用和营养不良，可能导致肌肉代谢异常，更易诱发NMS[5]。

一般认为NMS发生与周围环境、温度无关。

某些精神疾患、紧张症、脱水、狂躁、血清铁降低都是诱发NMS危险因素，先天性中枢多巴胺系统疾患、感染、并发脑部疾病患者都易于发生NMS。

所有可阻滞多巴胺-2受体的药物都可能诱发NMS。

氟哌啶醇是目前控制躁动和精神错乱最常用药物，也是文献报道中诱发NMS最多的药物。

除抗精神病药物外，其它一些具有神经阻滞剂特性的药物也可诱发NMS，如胃复安、氟哌利多、异丙嗪等。

NMS的发生与用药时间长短和药物是否过量无关[8]。

研究显示较大剂量、快速、非肠道用药易于诱发NMS。

临床表现典型NMS多在服药后24-72小时发生。

16％患者在应用神经阻滞剂后24小时发生NMS，66％患者在一周内发生，几乎所有病例都在服药后30天内发病。

NMS本身是自限性疾病，停药后恢复时间一般为7-10天。

63％患者在一周内恢复，几乎所有患者都在30天内恢复[9]。

NMS早期临床表现包括意外的精神状态改变，难以控制的锥体外束和延髓损害症状，如强直、吞咽困难、发音困难。

NMS早期症状还包括反应迟钝、体温升高，心动过速，呼吸急促，血压不稳定、出汗、流口水、麻痹性失禁、肌阵挛、阵颤、血中肌酸激酶升高等[10]。

这些症状缺乏特异性，且不一定都出现，任何服用神经阻滞剂的患者出现上述症状都要考虑NMS可能性。

体温升高，是NMS主要症状之一，且往往伴有大量出汗。

但亦有报道NMS患者无发热的[11]，并且30％NMS患者没有出汗[5]。

极度高温可造成危象和多种并发症，如不可逆的脑损害等。

肌强直是NMS 核心症状，常伴肌坏死；肌张力增高可致肺顺应性降低，通气功能不足，肺部感染；肌张力升高多同时伴有运动障碍，发音困难，震颤麻痹等锥体外系损害症状；神智改变可有烦躁、木僵、昏迷、精神错乱、紧张症；自主神经系统改变包括心动过速、血压波动、呼吸急促。

其它少见症状还有角弓反张、癜痫、巴彬斯基征、舞蹈病、牙关紧闭等。

NMS患者实验室检查可有多种变化，但往往是非特异的，不具诊断意义。

血白细胞升高是常见症状，可以从轻度升高到30 x 109/L。

患者血中肌酸激酶的浓度往往升高，有时达非常高的水平（>1000 IU/L），提示横纹肌溶解。

血中肌酸激酶水平虽不具特异性，但却是估计横纹肌溶解严重程度和肾衰风险性的重要指标。

其它实验室异常还包括酸中毒、低氧血症、血清铁降低、血中儿茶酚胺浓度升高、血电解质异常、凝血功能障碍、肝酶升高等。

超过半数患者脑电图显示非局灶性、弥漫性慢波，呈非特异性脑病改变。

但是脑部影像学检查、脑脊液检查、以及脓毒血症的相关检查往往为阴性。

随着对该病了解及早期治疗，其死亡率呈下降趋势。

70年代以前NMS死亡率为76％，1970-1980年间为22％，1980年以后为15％。

约50％患者死于肾功能衰竭，其它死因包括突发呼吸循环骤停、心功能衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、肝功能衰竭、DIC等。

尸检往往无特异性改变。

NMS患者康复后很少留有并发症，但亦有报道留有记忆缺失、锥体外系和小脑损害、外周神经损害、肌挛缩等[8]。

鉴别诊断患者服用神经阻滞剂后出现发热、肌强直、自主神经系统改变须立即停止所有抗精神病治疗，直到得出确切诊断为止。

可能与NMS 混淆的疾病包括由其它疾病引起的横纹肌溶解、中枢系统感染、脑部肿瘤、破伤风等。

鉴别诊断还要考虑神经阻滞剂引起的中暑、紧张症、药物和单胺氧化酶抑制剂相互作用、中枢抗胆碱综合症、恶性高热等。

神经阻滞剂外周抗胆碱作用可抑制出汗和散热，其中枢抗多巴胺作用可干扰体温调节，从而诱发神经阻滞剂所致中暑。

其危险因素包括闷热、潮湿的环境，过度激动，过度活动后未及时补充水分。

其与NMS不同之处是起病急，无锥体外束损害症状，没有出汗，有大量运动或暴露于高温环境的病史。

急性致命性紧张症是一种少见的精神疾患，其和NMS有一些共同点，如高热、运动障碍、肌肉强直，CT、脑电图和其它的实验室检查难以将其与NMS区分开。

其鉴别需要观察患者后几周变化。

事实上NMS本身就被定义为一种药物引起的医源性、致命性紧张症。

抗帕金森氏病和抗胆碱药物可导致中枢抗胆碱综合症，其症状包括皮肤干燥、口干、瞳孔散大、尿潴留。

病人往往有困惑、失去方向感、体温升高，但没有强直，毒扁豆碱治疗有效。

此外挥发性麻醉剂和琥珀酰胆碱可诱发恶性高热，若患者用过神经阻滞剂易于与NMS 混淆，但NMS很少出现在术中。

一些迷幻剂也可能导致高热，癫痫发作，强直，横纹肌溶解和死亡。

治疗NMS基本治疗措施是早期诊断、停止用药、加强监护和护理、积极降温、补充水分。

此外还要积极治疗并发症。

NMS本身是自限性疾病，充分支持治疗是最重要的。

特异性药物治疗和电休克疗法（electroconvulsive therapy, ECT）效果还不确定，甚至有学者认为药物治疗反而会延缓NMS恢复[12]。

应根据患者症状和医生经验来选择治疗方案。

苯二氮卓类药物可以有效缓解紧张症，可以首先试用。

氯羟安定1-2 mg注射，并根据症状调整剂量，起效后口服维持效果。

溴隐亭、金刚烷等多巴胺激动剂可在症状较重的患者身上应用。

溴隐亭常用剂量是2.5-10 mg，每日四次。

主要副作用是低血压，呕吐，精神症状加重。

患者往往在用药后数小时体温下降，肌强直缓解，血压平稳。

对于伴有显著肌强直和高热患者可考虑使用丹曲林钠，其常用于恶性高热，可抑制肌浆网释放钙，松弛肌肉。

NMS患者应用丹曲林钠可抑制肌肉收缩，降低体温，减慢心率和呼吸频率。

首剂量2 mg/kg静脉注射，必要时每10分钟重复一次，每日剂量可达10 mg/kg。

口服剂量为每日50-200mg。

剂量大于10 mg/kg时可出现肝损害。

以上治疗措施在NMS发病开始几天应用有效，而ECT在疾病后期依然有效，其在NMS治疗中的作用越来越受到重视。

ECT可改善NMS症状，适用下列情况：1）特发性致命性紧张症不能排除者；2）经其它治疗NMS症状无改善者；3）患者伴有显著的紧张症；4）NMS 缓解后患者仍然伴有残余紧张状态以及精神症状者[9, 13]。

NMS患者康复后再次接受神经阻滞剂治疗，约30％患者可能再次出现NMS。

须认真评估神经阻滞剂应用指征，减少危险因素，并至少在NMS 恢复后两周再考虑用药。

可考虑换用非传统神经阻滞剂，缓慢增加药量，并仔细观察有无NMS早期症状。

部分患者可考虑采用碳酸锂、ECT作为替代疗法。

【参考文献】1. Delay J, Pichot P, Lemperiere T, et al. Un neuroleptique majeurnon-phenothiazine et non reserpinique, l'haloperidol, dans le traitement des psychoses [J]. Annales Medico-Psychologique, 1960,118:145-152.2. Henderson VW, Wooten GF. Neuroleptic malignant syndrome: apathogenetic role for dopamine receptor blockade [J]? Neurology, 1981, 31:132-137.3. Ames D, Wirshing WC. Ecstasy, the serotonin syndrome, andneuroleptic malignant syndrome--a possible link [J]? Jama, 1993, 269:869-870.4. Kontaxakis VP, Havaki-Kontaxaki BJ, Pappa DA, et al. Neurolepticmalignant syndrome after addition of paroxetine to olanzapine [J]. J Clin Psychopharmacol, 2003, 23:671-672.5. Adnet P, Lestavel P, Krivosic-Horber R. Neuroleptic malignantsyndrome [J]. Br J Anaesth, 2000, 85:129-135.6. Kawanishi C. Genetic predisposition to neuroleptic malignantsyndrome : implications for antipsychotic therapy [J]. Am J Pharmacogenomics, 2003, 3:89-95.7. Caroff SN, Mann SC. Neuroleptic malignant syndrome [J]. Med ClinNorth Am, 1993, 77:185-202.8. Caroff SN, Mann S, Cabrina Campbell E. Neuroleptic malignantsyndrome [J]. Adverse Drug Reaction Bulletin, 2001, 209:799-802. 9. Caroff SN, Mann SC, Keck PE, Jr., et al. Residual catatonic statefollowing neuroleptic malignant syndrome [J]. J Clin Psychopharmacol, 2000, 20:257-259.10. V elamoor VR, Norman RM, Caroff SN, et al. Progression ofsymptoms in neuroleptic malignant syndrome [J]. J Nerv Ment Dis, 1994, 182:168-173.11. A nand H, Spaner D. A curious case of neuroleptic malignantsyndrome [J]. Can J Psychiatry, 2004, 49:645-646.12. R osebush PI, Garside S, Mazurek MF. Recognizing neurolepticmalignant syndrome [J]. Cmaj, 2004, 170:1645.13. C aroff SN, Mann SC, Keck PE, Jr. Specific treatment of theneuroleptic malignant syndrome [J]. Biol Psychiatry, 1998, 44:378-381.。