氯吡格雷晶型的研究

由法国赛诺非制药公司，最初以氯吡格雷硫酸氢盐的形式推出，后来进一步研究发现[ 1 ]，仅仅是对应纯的s-氯吡格雷显示出血小板凝聚抑制活性，而R-氯吡格雷是没有活性的，并且R一氯吡格雷的耐受性是S-氯吡格雷的1/40，因此，服用S型异构体明显有利.

由于氯吡格雷产品在临床上的用量不断增加，销售良好，赛诺非公司为了保护其已有市场，在1998年叉申请了一项美国专利，要求保护其发现的氯吡格雷新晶型，即与原有的氯吡格雷晶型(Ⅰ型)相对应，称新晶型为Ⅱ型 [6]。为此引起了人们对氯吡格雷晶型的研究兴趣，到目前为止，发现氯吡格雷是一种多晶型化合物，已发现其硫酸氢盐可能存在3～4种晶体类型，不同晶体种类分别以Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及不定型[7、8]来表示，其盐酸盐也存在两种以上的晶型。

氯吡格雷硫酸氢盐有4种晶型，它们在理化性质和临床效果方面有较大差别。不同晶型在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型；稳定型类的，其晶体稳定性好，溶解度小，生物利用度差；不稳定型类的，其晶体稳定性差，溶解度大，生物利用度较好；亚稳定型类的，则介于稳定型和不稳定型之间。如Ⅰ型与Ⅱ型的产品在熔点、晶体的粒径、溶解度、晶体的流动性及晶型的稳定性等方面有较明显的区别。Ⅱ型与Ⅰ型相比，其稳定性比Ⅰ型好，容易合成，但溶解度及生物利用度不如Ⅰ型。在大多数文献中，合成氯吡格雷硫酸氢盐时往往得到的是Ⅱ型产物，而不是Ⅰ型产物。

Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的表征与区别

1、Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐熔点的区别

Ⅰ、Ⅱ型由于晶型不同，分子间的相互作用力不同，熔点有明显区别，见表4。Ⅱ型产物有明显的熔点与熔程，其熔点为175～177o C；而Ⅰ型产物没有明显的熔程，只有初熔点，其初熔点在180o C以上，全熔会随条件而变化，最高可达199 o C。因此，用熔点的不同，可初步鉴定产物为Ⅰ型或Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐。

溶剂晶型熔点/ o C

1 丙酮Ⅱ型 176~177

2 丁酮Ⅰ型 185

3 2-戊酮Ⅰ型 185

4 3-戊酮Ⅰ型 184

5 4-甲基-2-戊酮Ⅰ型 183

6 甲基叔丁基酮Ⅰ型 183

7 环戊酮Ⅰ型、Ⅱ型 174~183

8 环己酮Ⅰ型、Ⅱ型 174~183

表4 Ⅰ型和Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的熔点

2 、Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐红外光谱的区别

氯吡格雷硫酸氢盐的Ⅰ、Ⅱ型之间由于晶体结构不同，其分子振动吸收不同，两者红外光谱有明显差异。可以用Ⅰ型和Ⅱ型在红外光谱上的明显差异，来鉴定产物晶型：红外光谱上的特征指纹区如果在584cm处为一平滑而尖锐的中强度吸收峰时(图3上)，可以基本确定该产物的晶型为I型；如果在568cm和590 cm处有两个平滑而尖锐的中强度吸收峰时(图3下)，则产物晶型可以确定为Ⅱ型。这些判断和粉末X衍射结果完全一致。

3、Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐粉末X衍射光谱的区别

晶体的X粉末衍射图谱，几乎同人的指纹一样，是特异的，它的衍射线的分布位置和强度有特定规律。通过多次实验以及和标准谱图对照，鉴定出所合成的氯吡格雷硫酸氢盐的晶型分别为Ⅰ型和Ⅱ型，另外，还发现了一个简捷方法来判断所得硫酸氢盐的晶型是纯的Ⅰ型、Ⅱ型，还是Ⅰ、Ⅱ型混合物：Ⅰ型和Ⅱ型产物在X粉末衍射谱图中2θ角从10。～16。有明显差别的特征峰，尤其是在12。~13。；I型无明显的吸收峰，纯的Ⅰ型应是平滑的直线，而Ⅱ型则在12．8。有明显的强吸收峰，见图4。

如果在X衍射谱图中2 角在l2。～13。没有任何吸收，则该化合物为纯的I型产物；如果在X衍射谱图中其他的吸收峰和Ⅰ型的吸收一样，但在2角12。～13。区域有吸收，则该化合物为Ⅰ型和Ⅱ型的混合物。

4、Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的相互转变

氯吡格雷硫酸氢盐晶型中，Ⅱ型比I型稳定，在有些溶剂中的溶解度也比I型明显小，利用这个特性，可以把I型化合物转变为Ⅱ型化合物。具体方法是：将I型的化合物溶解在乙酸乙酯等溶剂中，再加入少许Ⅱ型化合物的晶种，由于I型的不稳定性及Ⅱ型化合物在乙酸乙酯中的溶解度差等因素，在不断搅拌下，溶液中就会有大量的Ⅱ型产物产生，直到转型完全，一般这一转变在2 h左右就能完成，过滤就可以得到纯的Ⅱ型产物；而要把Ⅱ型化合物转变成I型化合物，则相对困难一些，一般先将Ⅱ型化合物转变为氯吡格雷游离碱，在极性相对小的溶剂中，适当条件下重新成盐，即可得到纯的I型，这可通过上面讨论过的红外光谱和X粉末衍射的方法来鉴定。由于I型不稳定，成盐条件比Ⅱ型苛刻。