高同型半胱氨酸血症的研究进展

高同型半胱氨酸血症的研究进展

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是含硫氨基酸，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成，作为一种血管损伤性氨基酸，是多种疾病的危险因子[1]。近年来对高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteine，Hhcy)的研究增多，现就近年研究进展总结如下。

1 Hhcy参考值Kuo等[1]报道，正常人Hcy参考值男性为5.3～16.9 μmol/L(8.5 μmol/L)，女性为4.5～13.9 μmol/L(7.

2 μmol/L)。我国正常人血浆Hcy水平<14

μmol/L[2]。Hhcy参考以下标准[3]：轻度高同型半胱氨酸血症16～30 μmol/L;中度高同型半胱氨酸血症31～100 μmol/L;重度高同型半胱氨酸血症>100 μmol/L。

2 高同型半胱氨酸血症的发生

2.1 同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸是含硫氨基酸，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成，同型半胱氨酸主要通过以下两条途径进行代谢：(1)再甲基化途径：约有50%同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。这一反应中的甲基

供体(N-甲基四氢叶酸)是由N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)作用于N-5，10-亚甲基四氢叶酸形成的。在这一过程中，叶酸和维生素B12起着重要作用，如果叶酸和维生素B12缺乏，同型半胱氨酸再合成蛋氨酸障碍，会导致高同型半胱氨酸血症。马雪兴等[4]以叶酸缺乏饲料喂养实验大鼠3个月亦成功制备了Hhcy 大鼠模型。(2)转硫途径：另外约50%的同型半胱氨酸经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸，此过程需维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶参与。如果维生素B6缺乏影响同型半胱氨酸经转硫途径的代谢，也会造成高同型半胱氨酸血症。

2.2 影响同型半胱氨酸水平的因素血浆总同型半胱氨酸的水平受很多因素的影响[5]，如参与同型半胱氨酸代谢的酶的基因遗传变异，肾功能损害，B族维生素或叶酸缺乏，服用抗叶酸或B族维生素药物，器官移植，雌激素缺乏，缺乏运动、肥胖症、吸烟、酒精和咖啡及年龄、性别等。人MTTIFR基因定位于1p36.3，人胱硫醚β合成酶基因定位于21q22.3，两者突变活力降低可导致Hhcy。Hcy有随年龄增加递增的趋势，男性高于女性，雌激素可以降低Hcy浓度，可能与甜菜碱Hcy转换酶、Hcy甲基转移酶的活性不同有关。Vit

B6、Vit B12和叶酸是Hcy代谢必需的辅助因子，由于饮食、环境、生活习惯甚至药物等原因造成它们的相对或绝对不足，是Hhcy的重要原因。许多研究表明了它们的相关性。并且增加VitB6、VitB12和叶酸摄入，可以减低Hcy水平[6～9]。

3 高同型半胱氨酸血症与多种疾病相关近年来多个研究发现高同型半胱氨酸血症是多种疾病的危险因子，特别是冠状动脉粥样硬化、老年性痴呆、中风、静脉栓塞等心脑血管疾病。此外，血浆中同型半胱氨酸升高还可导致新生儿缺陷和习惯性流产。

3.1 同型半胱氨酸水平升高与心血管疾病的关系

3.1.1 增加冠状动脉疾病死亡率Nygard等[10]对587例冠状动脉粥样硬化患者(其中64例在随后的5年内死亡)的统计资料表明：冠状动脉疾病病死率与患者血浆总同型半胱氨酸水平呈正相关。当血浆总同型半胱氨酸水平在15～20 μmol/L或以上，患者5年期存活率不到75%;总同型半胱氨酸水平介于9～15 μmol/L，患者5年期存活率在90%左右;而低于9 μmol/L，则5年期存活率高于95%。

3.1.2 增加冠状动脉疾病危险度Boushey[11]在对

4000例血管疾病临床患者的分析中发现：血浆总同型半胱氨酸水平每升高5 μmol/L，冠状动脉疾病危险度增加1.6倍，脑血管疾病危险度增加1.8倍,外周血管疾病危险度增加6.8倍，其对心脑血管疾病危险性和胆固醇升高0.5 mmol/L对心脑血管疾病的危险度相当。Graham等[12]统计表明：同型半胱氨酸水平升高与其他因子协同作用促进心血管疾病的发生。其升高显著促进吸烟、胆固醇及高血压等危险因素对身体的危害，如同型半胱氨酸水平升高使高血压患者心血管疾病的危险性提高2倍。Boushey等[11]指出普通人群中同型半胱氨酸浓度每增加5 μmol/L，冠状动脉性心脏病(CHD)的危险性相应增加，相当于血胆固醇浓度增加200 mg/L。

3.1.3 影响疾病的严重程度Mayer等[13]通过血

管内超声观察主动脉狭窄(AS)斑块情况，观察到血浆Hcy浓度<8 μmol/L时，斑块较小(0.17～0.76 mm),8

μmol/L时,斑块明显增大(0.27～1.04 mm，P<0.01)，研究结果表明：血浆Hcy浓度与冠状动脉病变程度呈正相关。刘海波[14]研究发现冠状动脉性心脏病(CHD)患者病变冠状动脉支数与Hcy水平呈正相关。

3.2 同型半胱氨酸水平升高与脑血管疾病的关系

3.2.1 中风的危险因素流行病学调查资料显示，如果同型半胱氨酸水平含量过高，中风的危险性增大，血浆同型半胱氨酸水平升高是中风的一个独立危险因素，Rotterdam等[15]对1077例60～90岁的中风患者进行研究(其中20%患者有一种或多种静止性脑梗死，80%患者有脑白质损伤，92%患者有脑皮质损伤)，而不管静止性脑梗死还是严重的脑白质损伤，患者血清中同型半胱氨酸水平都有明显的升高;同时同型半胱氨酸的含量超过13.8 μg/ml的患者，患静止性脑梗死的比率是同型半胱氨酸的含量低于8.5 μg/ml的2.5倍;同型半胱氨酸每增加一个标准差，患静止性脑梗死几率就增加24%。Malonow等[16]报道40%的中风患者有Hhcy，脑梗死及蛛网膜下腔出血者也有Hhcy。高血压患者Hcy含量升高也能增加脑梗死的危险性，非高血压患者血浆Hcy升高仍然是中风的危险因素。

3.2.2 老年性痴呆的危险因素大量研究资料表明，同型半胱氨酸含量升高，或者叶酸、维生素B12的缺乏，都会增大患痴呆症的危险性。弗明汉医学研究中心对1092例平均年龄为76岁的老年人调查结果表明：同型半胱氨酸水平超出14 μmol/L，患老年性痴呆的危险性加倍，其结果发表在新英格兰医学杂志上;