第八章芳香胺类药物的分析
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芳香胺类药物的分析药物分析与分析化学教研室 ppt课件
Analysis of Aromatic amines
第七章
芳香胺类 药物的分析
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
1
学习要求
❖ 了解：
❖ 苯丙胺类的鉴别试验、特殊杂质检查和含量测定。
❖ 芳香胺类药物的体内分析方法。
❖ 理解：
❖ 苯乙胺类药物鉴别反应。
❖ 非水溶液滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相 色谱法测定本类药物的原理及应用。
19
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
O
HO
N C CH3 HO
H 3C O C H N
S O
Feature)
N H C O C H 3
2.水解产物易酯化： 水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯
特殊香味
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
20
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
HO
N C CH3 HO
paracetamol
（二）主要性质(Feature)
3. 对乙酰氨基酚→三氯化铁反应
专属鉴别
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
芳烃胺类
R1
苯乙胺类 H H
C C N R2 H
OH R3
adrenaline, dopamine hydrochloride
OH
H
O Ar
N R
苯丙胺类
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学
oxprenolo教l,研c室a】rtepoptl课ol件hydrochloride
4
Contents
1
芳胺类
第七章
芳香胺类 药物的分析
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
1
学习要求
❖ 了解：
❖ 苯丙胺类的鉴别试验、特殊杂质检查和含量测定。
❖ 芳香胺类药物的体内分析方法。
❖ 理解：
❖ 苯乙胺类药物鉴别反应。
❖ 非水溶液滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相 色谱法测定本类药物的原理及应用。
19
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
O
HO
N C CH3 HO
H 3C O C H N
S O
Feature)
N H C O C H 3
2.水解产物易酯化： 水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯
特殊香味
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
20
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
HO
N C CH3 HO
paracetamol
（二）主要性质(Feature)
3. 对乙酰氨基酚→三氯化铁反应
专属鉴别
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
芳烃胺类
R1
苯乙胺类 H H
C C N R2 H
OH R3
adrenaline, dopamine hydrochloride
OH
H
O Ar
N R
苯丙胺类
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学
oxprenolo教l,研c室a】rtepoptl课ol件hydrochloride
4
Contents
1
芳胺类
药物分析芳香胺类药物的分析
对中药中的化学成分进行分析，了解中药的化学组成和结构特征，为中药的现代化研究和开发提供支 持。
中药质量控制
通过药物分析方法，建立中药的质量控制标准，对中药的生产过程和产品质量进行监控，保证中药的 安全性和有效性。
感谢您的观看
THANKS
仿制药一致性评价中的药物分析
质量标准制定
在仿制药一致性评价中，药物分析用 于制定和评估仿制药的质量标准，确 保仿制药的质量与原研药一致。
生物等效性研究
通过药物分析方法，对仿制药和原研 药进行生物等效性研究，比较两者在 体内的药代动力学参数，以证明仿制 药与原研药的等效性。
中药现代化中的药物分析
中药成分分析
药物作用机制
抗肿瘤药物
01
通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡等方式发挥抗肿瘤作用。
抗炎药
02
通过抑制炎症介质或酶的活性，减轻炎症反应。
心血管药物
03
通过作用于心肌、血管平滑肌等靶点，发挥抗心绞痛、抗高血
压等作用。
药物应用领域
肿瘤治疗
用于治疗各种实体瘤和血液系统肿瘤，如肺癌、 乳腺癌、结直肠癌等。
高效液相色谱法
总结词
高效液相色谱法是一种分离和检测复杂混合物中微量组分的 常用方法。
详细描述
高效液相色谱法利用不同物质在固定相和流动相之间的分配 系数差异进行分离，通过检测器检测分离后的组分。该方法 具有高分离效能、高灵敏度和广泛应用的特点，适用于芳香 胺类药物的分离和测定。
气相色谱法
总结词
气相色谱法是一种将气体作为流动相的色谱分析方法。
详细描述
紫外可见分光光度法通过测量物质对紫外或可见光的吸收程度，利用朗伯-比尔 定律进行定量分析。该方法具有操作简便、准确度高、适用范围广的特点，常 用于芳香胺类药物的定量分析。
中药质量控制
通过药物分析方法，建立中药的质量控制标准，对中药的生产过程和产品质量进行监控，保证中药的 安全性和有效性。
感谢您的观看
THANKS
仿制药一致性评价中的药物分析
质量标准制定
在仿制药一致性评价中，药物分析用 于制定和评估仿制药的质量标准，确 保仿制药的质量与原研药一致。
生物等效性研究
通过药物分析方法，对仿制药和原研 药进行生物等效性研究，比较两者在 体内的药代动力学参数，以证明仿制 药与原研药的等效性。
中药现代化中的药物分析
中药成分分析
药物作用机制
抗肿瘤药物
01
通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡等方式发挥抗肿瘤作用。
抗炎药
02
通过抑制炎症介质或酶的活性，减轻炎症反应。
心血管药物
03
通过作用于心肌、血管平滑肌等靶点，发挥抗心绞痛、抗高血
压等作用。
药物应用领域
肿瘤治疗
用于治疗各种实体瘤和血液系统肿瘤，如肺癌、 乳腺癌、结直肠癌等。
高效液相色谱法
总结词
高效液相色谱法是一种分离和检测复杂混合物中微量组分的 常用方法。
详细描述
高效液相色谱法利用不同物质在固定相和流动相之间的分配 系数差异进行分离，通过检测器检测分离后的组分。该方法 具有高分离效能、高灵敏度和广泛应用的特点，适用于芳香 胺类药物的分离和测定。
气相色谱法
总结词
气相色谱法是一种将气体作为流动相的色谱分析方法。
详细描述
紫外可见分光光度法通过测量物质对紫外或可见光的吸收程度，利用朗伯-比尔 定律进行定量分析。该方法具有操作简便、准确度高、适用范围广的特点，常 用于芳香胺类药物的定量分析。
药物分析芳香胺类药物的分析 共78页
O R4
HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
C2H5O
NHCOCH3
非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）
OCOCH3 COO
NHCOCH3
贝诺酯（扑炎痛）
O
CH 3CO N H
S
O
醋氨苯砜
N H CO CH 3
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2
CH3
HCl
盐酸利多卡因
CH3
C4H9 N
NHCO
Ar OH FeCl3 紫堇色铁配位化合物
（三）与重金属离子反应 1、与铜和钴离子反应
（1）盐酸利多卡因在碳酸钠试液中， 与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物， 溶于氯仿显黄色，水层显紫色。
盐酸利多卡因
硫酸铜
碳酸钠
蓝紫色
氯仿
黄色
（2）盐酸利多卡因在酸性溶液中，与
氯化钴反应生成亮绿色细小沉淀。
盐酸利多卡因 对氨基苯甲酸酯类
硝酸汞
H+ Δ
黄色 红或橙黄色
（四）水解产物的反应 1、盐酸普鲁卡因的鉴别试验
盐酸普鲁卡因NaOH 普鲁卡因 油状物 对氨基苯甲酸钠 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石纸 蕊变 试兰色）
对氨基苯甲酸钠 HCl对氨基苯甲酸（白 ）色
盐酸普鲁卡因 ChP（2000）
[鉴别] （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解 后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色 沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生 的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色； 热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即 析出白色沉淀。
2、苯佐卡因的鉴别试验
苯佐卡因 ChP（2000）
2、测硫氰酸盐衍生物的熔点
芳香胺类药物的分析2讲课文档
第39页，共53页。
（四）HPLC法
此法主要用于盐酸普鲁卡因注射液的测定。因该注射液中
常含有降解产物对氨基苯甲酸；可以苯甲酸为内标同时测定两 者的含量，该法简单准确。 色谱条件：色谱柱为μBondapakC18 300mm×4mm
流动相为甲醇－1％HAc(40:60); UV检测器250nm.
第四十页，共53页。
第十九页，共53页。
第19页，共53页。
(四) 水解产物反应 1. 盐酸普鲁卡因的鉴别
盐酸普鲁卡因 +
普鲁卡因
NaO油H 状物 对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇
（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）
对氨基苯甲酸钠 + HCl 对氨基苯甲酸（白色）
第二十页，共53页。
第20页，共53页。
NH2
NaOH
NH2
第14页，共53页。
NHC4H9
+ HNO2 COOC2HCH2(C2H5)2
C4H9N-NO
COOCH2CH2(C2H5)2 乳白色
+ H2O
第十五页，共53页。
第15页，共53页。
（二）与三氯化铁反应
对乙酰氨基酚 + FeCl3
蓝紫色化合物
NHC3OCH
3
OH
+ FeCl3
NHC3OCH
Fe + 3H Cl
丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反应生成 N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。
第十三页，共53页。
第13页，共53页。
NH2
COOCH2CH2N(C2H5)2
OH [H2O]
NHCOCH 3
Ar-NH2 NaN2+OHCA l r-2N +C-l
芳香胺类药物的分析
第七章芳香胺类药物的分析本章主要内容：第一节芳胺类药物的分析一、结构与性质二、鉴别试验三、特殊杂质检查四、含量测定第二节苯乙胺类药物的分析本章学习目标●熟悉该类药物的概况；●熟悉鉴别反应；●掌握亚硝酸钠滴定法；●熟悉苯乙胺类药物的分析。
概述定义芳胺类——氨基直接与苯环相连的药物芳烃胺类——氨基在烃基侧链上的药物分类根据结构分为：☞芳胺类**对氨基苯甲酸酯类酰胺类☞苯乙胺类*☞苯丙胺类(一)具有对氨基苯甲酸酯基本结构基本结构与典型药物C O OR 2N R 1H 一、对氨基苯甲酸酯类结构与性质第一节芳胺类药物的分析第一节芳胺类药物的分析四、特殊杂质检查(一)对乙酰氨基酚杂质检查一般杂质——酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣特殊杂质——乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质（对氯乙酰苯胺）、对氨基酚操作法(中国药典)在30 C 以下，滴定管尖端插入液面下2/3处； 在不断搅拌下快速加入大部分标准溶液(约80%~90%)；提出液面后缓缓(1~5min/滴)滴定至终点。
提高初始反应速度避免HNO 2逸失降低近终点滴定速度避免终点提前5）滴定速度与反应速度的关系1）永停法(dead stop)终点前：回路中无电流，电流计指针摆动、回零终点时：溶液中存在微过量的NaNO 2发生氧化还原反应，电流计指针不回零在两个铂电极间外加10~200mV 电压，并且在回路中串联一个灵敏的检流计（10A -9/格）导致在两电极间有电子流动，从而回路中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并且不再返回零点e H HNO 2+++OH NO 2+O H NO 2+e H HNO 2+++阴极：阳极：1）永停法(dead stop)指示剂：淀粉-KI糊剂或试纸原理：终点时，溶液中稍过量的NaNO2在酸性条件下氧化KI 析出I2, I2遇淀粉显蓝色3）外指示剂法。
芳香胺类药物的分析主要内容芳胺类药物分析苯
→按外标法以峰面积计算
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马来酸依那普利
（4）羟胺-三氯化铁反应
本品30mg，盐酸羟胺甲醇液0.5ml，氢 氧化钾乙醇液1.0ml，加热至沸，冷却，稀盐 酸酸化，滴加三氯化铁试液0.2ml，显棕红色。 马来酸依那普利
2. 旋光法 马来酸依那普利 10mg/ml甲醇溶液
比旋度-41.0° ~ -43.5°
3.光谱法与色谱法 马来酸依那普利 ChP(2005年版)：IR USP30-NF25：IR、HPLC
二、鉴别试验
1、物理与化学法 （1）熔点测定 马来酸依那普利：熔点143~145℃
雷米普利：熔距105~112℃
（2）高锰酸钾反应： 取本品20mg，加稀硫酸1ml，滴加高锰酸 钾试液，红色即消失。
马来酸依那普利及片剂、胶囊剂
（3）溴-间苯二酚反应 取本品30mg溶于3ml水中，加溴水1ml， 水浴至溴完全消失，取溴代液0.2ml，加间苯 二酚硫酸液(3g/L)3ml，水浴15min，显红棕 色。
2. 水中滴定
马来酸依那普利 本品→新沸过冷水→溶解电位法指示终点 →氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)
16.42mg/ml(1:3)
3. 醇-水中滴定 雷米普利 本品→甲醇、水→溶解电位法指示终点→ 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L) 同时做空白。40.55mg/ml(1:1)
（二）高效液相色谱法 马来酸依那普利片剂、胶囊剂 色谱条件 色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶 柱温：50℃ 流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液（25：75） 检测波长：215nm
三、特殊杂质检查
1. 马来酸依那普利 马来酸依那普利在一定酸度和湿度 下，产生两个主要降解产物依那普利拉 和依那普利双酮。 各国药典均采用HPLC。
-芳香胺类药物的分析
第一节 芳胺类药物的分析
一、对氨基苯甲酸酯类
H2N
COOC2H5
苯佐卡因(benzocaine)
H2N
COOC2H4N(C2H5)2 HCl
盐酸普鲁卡因
(procaine hydrochloride)
盐酸氯普鲁卡因
H2N
COOC2H4N(C2H5)2
HCl(chloroprocaine hydrochloride)
稀HCl-甲醇(1:99) 10
0.4%NaOH
8
氯仿
pH6磷酸盐缓冲液 10
λmax (nm) 249 257
278
310
E 1% 1cm
备注
860～980
BP，
715 ChP用于含量测定
USP对照品法，相 差不超过3.0%
USP对照品法，相 差不超过2.0%
盐酸普鲁卡因胺
0.1M NaOH 水
10 273 580～160
O S O
NHCOCH3
醋氯苯砜
二、Identification
二、三氯化铁反应
NHCOCH3
3
+ FeCl3
NHCOCH3 Fe + 3HCl
OH
O
（蓝紫色）
3
三、金属离子反应
①与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因） 硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯仿层显黄色 氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓
适应证
结构属
用于麻风病的预防以及 酰胺类 不能口服砜类药物者
肾上腺素
盐酸去氧肾 上腺素
激素、肾上腺 受体激动药
激素、α肾上 腺受体激动药
心脏骤停、支气管哮喘、 苯乙胺类 过敏性休克，也可治疗 荨麻疹
芳香胺药物的分析
贝诺酯（扑炎痛）
O S O
CH3CONH
NHCOCH3
醋氨苯砜
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3
HCl
盐酸利多卡因
CH3 NHCO CH3
C4H9 N HCl
盐酸布比卡因
2、主要化学性质
（1）水解后显芳伯氨基特性：本类药物均具
有芳酰氨基结构，在酸性溶液中可水解为具芳
伯氨基的化合物，并显芳伯氨基特性反应。 水解反应的速度与分子结构有关： 对乙酰氨基酚（对位取代）＞ 贝诺酯（对位取代）＞ 利多卡因、布多卡因（邻位2个取代基）
HCl 、
3、盐酸丁卡因 ：无重氮化反应，分子中 有芳香第二胺结构可与亚硝酸钠作用， 生成 N - 亚硝基化合物。
CH3(CH2)3NH COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸丁卡因 NaNO2 （乳白色）
H
（二）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚的结构中具有酚羟
基，与三氯化铁试液作用，即显蓝 紫色。
盐酸利多卡因
对氨基苯甲酸酯类
黄色 H+ 硝酸汞 Δ 红或橙黄色
（四）水解产物的反应
1、盐酸普鲁卡因的鉴别试验
盐酸普鲁卡因 NaOH
普鲁卡因 油状物
对氨基苯甲酸钠 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试 纸变兰色）
对氨基苯甲酸钠 HCl 对氨基苯甲酸（白色 ）
27.28mg的C13H20N2O2· HCl。
H2N
COOCH 2CH 2N(C 2H5)2 + NaNO2 + 2HCl
N
N Cl
COOCH 2CH 2N(C 2H5)2
+ NaCl + 2H2O
O S O
CH3CONH
NHCOCH3
醋氨苯砜
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3
HCl
盐酸利多卡因
CH3 NHCO CH3
C4H9 N HCl
盐酸布比卡因
2、主要化学性质
（1）水解后显芳伯氨基特性：本类药物均具
有芳酰氨基结构，在酸性溶液中可水解为具芳
伯氨基的化合物，并显芳伯氨基特性反应。 水解反应的速度与分子结构有关： 对乙酰氨基酚（对位取代）＞ 贝诺酯（对位取代）＞ 利多卡因、布多卡因（邻位2个取代基）
HCl 、
3、盐酸丁卡因 ：无重氮化反应，分子中 有芳香第二胺结构可与亚硝酸钠作用， 生成 N - 亚硝基化合物。
CH3(CH2)3NH COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸丁卡因 NaNO2 （乳白色）
H
（二）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚的结构中具有酚羟
基，与三氯化铁试液作用，即显蓝 紫色。
盐酸利多卡因
对氨基苯甲酸酯类
黄色 H+ 硝酸汞 Δ 红或橙黄色
（四）水解产物的反应
1、盐酸普鲁卡因的鉴别试验
盐酸普鲁卡因 NaOH
普鲁卡因 油状物
对氨基苯甲酸钠 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试 纸变兰色）
对氨基苯甲酸钠 HCl 对氨基苯甲酸（白色 ）
27.28mg的C13H20N2O2· HCl。
H2N
COOCH 2CH 2N(C 2H5)2 + NaNO2 + 2HCl
N
N Cl
COOCH 2CH 2N(C 2H5)2
+ NaCl + 2H2O
药物分析-芳香胺类药物的分析
N H2 + C 2H 5O H
COONa
C2H5O H + I2 +NaOH
CH3I + HCOONa + H2O 黄色
15
(2). 盐酸普鲁卡因的鉴别试验
N H2 盐酸普鲁卡因
N aO H
N H2 普鲁卡因
C O O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 .H C l
C O O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2
苯佐卡因
盐酸丁卡因
8
2．性质：
① 具有芳伯氨基的特性，可发生重氮化 或重氮化-偶合反应
② 水解特性 因分子中有酯键，容易发生水解。
③ 弱碱性 具有脂烃胺侧链—碱性，能与生物碱试 剂发生沉淀反应。
④ 紫外吸收 具有苯环结构，有紫外特征吸收光谱。
9
三、鉴别反应
1、重氮化-偶合反应
具有 芳伯氨基的药物，如 盐酸普鲁卡因
② 水解产物易酯化。--- 水解后产生醋酸，在硫
酸介质中与乙醇反应生成醋酸乙酯（有香味）。
5
③ 与FeCl3反应 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基
（对乙酰氨基酚），可与FeCl3作用呈色。 ④ 弱碱性
利多卡因侧链中具有叔氨N原子，显弱碱 性，能与酸成盐。
⑤ 与重金属离子发生沉淀反应 因酰氨基上的氮可在水溶液中与铜离子络合， 生成有色络合物沉淀。
NH2
H2O2
NH2
FeCl3
CONHCH 2CH2N(C 2H5)2
具有酰胺结 构的药物
CON(OH)CH 2CH2N(C 2H5)2
羟肟酸
NH2
·Fe
CONOCH 2CH2N(C 2H5)2 3
第8章 芳胺类药物的分析-专
b．与钴盐反应
利多卡因 CoCl2 H 细小的亮绿色
3.鉴别
（1）重氮化-偶合反应
具有潜在的芳伯氨基，水解或还原后，可发 生重氮化-偶合反应。 例如：对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚 ChP（2005） [鉴别] 取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴 中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸 钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β萘酚试液2m1，振摇，即显红色。
C2H5OH + I2 +NaOH
COONa
CH3I + HCOONa + H2O 黄色
B.盐酸普鲁卡因 ChP（2005）
[鉴别] 取本品约0.1g，加水2ml溶解后， 加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉 淀；加热，变为油状物；继续加热，产生 的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝 色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸 化，即析出白色沉淀。此沉淀能溶于过量 的盐酸。
NH2
NaOH
NH2
COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl
NH2
COOCH2CH2N(C2H5)2
NaOH
+ HOCH2CH2N(C2H5)2
可使湿润的红色石蕊试纸变蓝
COONa
2-二乙氨基乙醇
HCl N H2
COOH 白色
HCl
过量
NH2 .HCl CO OH
（3）制备衍生物测熔点
硫氰酸盐衍生物
吸电基通过诱导效应使氨基
上电子云密度降低，从而碱
性降低，游离芳伯胺浓度增
大，所以反应速度就快。
X
A2. 当在苯环上有供电基时， 则使反应速度降低。如 R OR 等。
供电基能使氨基碱性增强，这样氨 基成盐的机会就增大，游离芳伯胺 的浓度就减小，所以反应速度就慢。
利多卡因 CoCl2 H 细小的亮绿色
3.鉴别
（1）重氮化-偶合反应
具有潜在的芳伯氨基，水解或还原后，可发 生重氮化-偶合反应。 例如：对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚 ChP（2005） [鉴别] 取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴 中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸 钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β萘酚试液2m1，振摇，即显红色。
C2H5OH + I2 +NaOH
COONa
CH3I + HCOONa + H2O 黄色
B.盐酸普鲁卡因 ChP（2005）
[鉴别] 取本品约0.1g，加水2ml溶解后， 加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉 淀；加热，变为油状物；继续加热，产生 的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝 色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸 化，即析出白色沉淀。此沉淀能溶于过量 的盐酸。
NH2
NaOH
NH2
COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl
NH2
COOCH2CH2N(C2H5)2
NaOH
+ HOCH2CH2N(C2H5)2
可使湿润的红色石蕊试纸变蓝
COONa
2-二乙氨基乙醇
HCl N H2
COOH 白色
HCl
过量
NH2 .HCl CO OH
（3）制备衍生物测熔点
硫氰酸盐衍生物
吸电基通过诱导效应使氨基
上电子云密度降低，从而碱
性降低，游离芳伯胺浓度增
大，所以反应速度就快。
X
A2. 当在苯环上有供电基时， 则使反应速度降低。如 R OR 等。
供电基能使氨基碱性增强，这样氨 基成盐的机会就增大，游离芳伯胺 的浓度就减小，所以反应速度就慢。
第八章芳香胺类药物的分析
•(1) 加KBr增加反应速度
•重氮化的反应历程为：
•NaNO2 + HCl •HNO2 + HCl
•HNO2 + NaCl •NOCl + H2O •KHCl
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第八章芳香胺类药物的分析
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第八章芳香胺类药物的分析
KBr + HCl
•HBr + KCl
•HNO2 + HCl
第八章芳香胺类药物的分析
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第八章芳香胺类药物的分析
2. 苯佐卡因的鉴别 • 苯佐卡因 + NaOH • •乙醇 •乙醇 + I2 + NaOH • •CHI3（碘仿臭气，黄色 沉淀）
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第八章芳香胺类药物的分析
(五) 制备衍生物测熔点
1. 三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因
•1645cm-1
•N-H
•C-O
•盐酸普鲁卡因的红外吸收图谱
第八章芳香胺类药物的分析
（七）红外吸收光谱法
•3100~3500cm-1
•NH
2
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•2645cm-1
•N+-
H
•1640cm-
1
•C=
O
• N-H
•1550cm-
1
•1600， 1515cm-1
•C=C
•1280cm-1
•C-N
•
故滴定速度不宜太快。
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第八章芳香胺类药物的分析
3rew
演讲完毕，谢谢听讲!
再见，see you again
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2020/11/27
•重氮化的反应历程为：
•NaNO2 + HCl •HNO2 + HCl
•HNO2 + NaCl •NOCl + H2O •KHCl
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第八章芳香胺类药物的分析
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第八章芳香胺类药物的分析
KBr + HCl
•HBr + KCl
•HNO2 + HCl
第八章芳香胺类药物的分析
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第八章芳香胺类药物的分析
2. 苯佐卡因的鉴别 • 苯佐卡因 + NaOH • •乙醇 •乙醇 + I2 + NaOH • •CHI3（碘仿臭气，黄色 沉淀）
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第八章芳香胺类药物的分析
(五) 制备衍生物测熔点
1. 三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因
•1645cm-1
•N-H
•C-O
•盐酸普鲁卡因的红外吸收图谱
第八章芳香胺类药物的分析
（七）红外吸收光谱法
•3100~3500cm-1
•NH
2
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•2645cm-1
•N+-
H
•1640cm-
1
•C=
O
• N-H
•1550cm-
1
•1600， 1515cm-1
•C=C
•1280cm-1
•C-N
•
故滴定速度不宜太快。
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5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨 基上氮可与Cu2+,Co2+生成 有色配位化合物沉淀。
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第八章芳香胺类药物的分析
三、鉴别试验
n （一）重氮化-偶合反应
分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯 氨基的药物，均可发生此反应。
•Ar-NH2
•HC •lNaNO2
•重氮盐
•OH-
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第八章芳香胺类药物的分析
•（六）HPLC法
•
此法主要用于盐酸盐酸普鲁卡因注射液的测定。
• 色谱条件：色谱柱为C18
•
流动相为含0.1%庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢
•
钾（PH=3.0）-甲醇(68:32);
•
UV检测器290nm.
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第八章芳香胺类药物的分析
•盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 (PABA)的检查：取本品，加乙醇制成 2.5mg/mL溶液，作为供试液，另取 PABA对照品，加乙醇制成60ug/mL的 溶液，作为对照品液，取供试品液10ul， 对照品液5ul，分别点于同一薄层板上，
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第八章芳香胺类药物的分析
• 2. 硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因
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第八章芳香胺类药物的分析
(六) 紫外特征吸收光谱法
•Chp2010在规定的浓度测定λmax
• 例如：盐酸布比卡因0.4mg/ml; λmax =263nm; 271nm
•
A=0.53~0.58；0.43~0.48
•
注意空间位阻的影响。
• 2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成
•
醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋
•
酸乙酯香味。
•
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第八章芳香胺类药物的分析
3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸 水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应， 可相互区别。
4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显 碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可 相互区别。
Ar-N=N-NH-Ar + HCl
•
一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.5~6 。
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第八章芳香胺类药物的分析
(3) 室温条件下滴定: 温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍 •太高,可使Ar-N2+Cl- + H2O •Ar-OH + N2 + HCl
•(4) 滴定管尖端插入液面下滴定
•(CH3CO)3O+ + CH3COO-
•相当于 •［B]HCl + Hg(Ac)2
•[B]HAc + HgCl2
•[B]HAc + HClO4
•[B]HClO4 + HAc
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第八章芳香胺类药物的分析
•（三）紫外分光光度法
•Chp2010采用紫外分光光度法测定 •注射用盐酸丁卡因的含量。 •含盐酸丁卡因为标示量的93.0%-107.0%
•1645cm-1
•N-H
•C-O
•盐酸普鲁卡因的红外吸收图谱
第八章芳香胺类药物的分析
（七）红外吸收光谱法
•3100~3500cm-1
•NH
2
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•2645cm-1
•N+-
H
•1640cm-
1
•C=
O
• N-H
•1550cm-
1
•1600， 1515cm-1
•C=C
•1280cm-1
•C-N
第八章芳香胺类药物的分析
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第八章芳香胺类药物的分析
1. 原理：
•Ar-NHCOR + H2O •H + •Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl
Ar-NH2 + RCOOH •Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O
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第பைடு நூலகம்章芳香胺类药物的分析
2. 测定主要条件：
•盐酸普鲁卡因胺的红外吸收图谱
第八章芳香胺类药物的分析
•四、特殊杂质检查
(一)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查
为什么要检查？
•怎样检查？ •采用HPLC法中的杂质对照品法进行检查。
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第八章芳香胺类药物的分析
(二)盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质和 光解产物的检查
•4-氨基-2-氯苯甲酸 •原料药不得过0.625% •注射剂不得过3.0%
•
故滴定速度不宜太快。
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第八章芳香胺类药物的分析
•NOBr + H2O •KKBr
•∵ KHBr 比KHCl大300倍
•∴生成NOBr量大得多 •∴加快反应速度
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第八章芳香胺类药物的分析
• (2) 加过量HCl加速反应：
•
①重氮化速度加快；
•
②重氮盐在酸性介质中稳定；
•
③防止生成氨基偶氮化合物。
• Ar-N2+Cl- + H2N-Ar
•3. 弱碱性：除苯佐为卡对因氨外基，苯其甲余酸均。含有叔胺氮的侧链，故具
•
有弱碱性。
•4. 其它特性：因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其
•
游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于
•
水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。
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第八章芳香胺类药物的分析
•二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质
•
与氯化钴生成亮绿色沉淀。
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第八章芳香胺类药物的分析
2. 羟肟酸铁盐反应 基于普鲁卡因胺分子中的 芳酰胺结构。
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第八章芳香胺类药物的分析
3. 与汞离子反应
•盐酸利多卡因 + H2NO3 +
•黄色
Hg(NO3)2
•对氨基苯甲酸酯 ＋ H2NO3 +
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第八章芳香胺类药物的分析
•（四）比色法 中性条件下的重氮化反应
•盐酸普鲁卡因
+1,2-蒽醌-4-磺酸钠
•pH49
•棕红色化合物，max482nm处测定A
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第八章芳香胺类药物的分析
（五）盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定
•pH7.5
•盐酸普鲁卡因胺 + 荧胺
•荧光物
•λex400nm（激发波长）、λem485nm（发射波长）处 测定荧光强度，标准曲线法定量。
• 再例如：盐酸普鲁卡因胺5μg/ml; λmax = 280nm
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第八章芳香胺类药物的分析
（七）红外吸收光谱法
•3315，3200cm-1
•NH
2
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•C=C
•2585cm-1
•N+-
H •1692cm-
1
•C=
O
•1604， 1520cm-1
•1271，1170， 1115cm-1
•(1) 加KBr增加反应速度
•重氮化的反应历程为：
•NaNO2 + HCl •HNO2 + HCl
•HNO2 + NaCl •NOCl + H2O •KHCl
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第八章芳香胺类药物的分析
KBr + HCl
•HBr + KCl
•HNO2 + HCl
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第八章芳香胺类药物的分析
（二）与三氯化铁反应
•对乙酰氨基酚 + FeCl3
•蓝紫色化合 物
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•（三）与金属离子反应
• 1. 与铜和钴离子反应：
• 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物；
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2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl +
第八章芳香胺类药物的分析
(二）非水溶液滴定法
基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因
侧链叔胺氮在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱
性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比
醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。
•2(CH3CO)2O
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第八章芳香胺类药物的分析
2. 苯佐卡因的鉴别 • 苯佐卡因 + NaOH • •乙醇 •乙醇 + I2 + NaOH • •CHI3（碘仿臭气，黄色 沉淀）
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(五) 制备衍生物测熔点
1. 三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因
•盐酸普鲁卡因
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•盐酸丁卡因
•盐酸普鲁卡因胺
第八章芳香胺类药物的分析
（二）主要理化性质
•1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易
•
氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
2. 水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸
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第八章芳香胺类药物的分析
三、鉴别试验
n （一）重氮化-偶合反应
分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯 氨基的药物，均可发生此反应。
•Ar-NH2
•HC •lNaNO2
•重氮盐
•OH-
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第八章芳香胺类药物的分析
•（六）HPLC法
•
此法主要用于盐酸盐酸普鲁卡因注射液的测定。
• 色谱条件：色谱柱为C18
•
流动相为含0.1%庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢
•
钾（PH=3.0）-甲醇(68:32);
•
UV检测器290nm.
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第八章芳香胺类药物的分析
•盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 (PABA)的检查：取本品，加乙醇制成 2.5mg/mL溶液，作为供试液，另取 PABA对照品，加乙醇制成60ug/mL的 溶液，作为对照品液，取供试品液10ul， 对照品液5ul，分别点于同一薄层板上，
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第八章芳香胺类药物的分析
• 2. 硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因
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第八章芳香胺类药物的分析
(六) 紫外特征吸收光谱法
•Chp2010在规定的浓度测定λmax
• 例如：盐酸布比卡因0.4mg/ml; λmax =263nm; 271nm
•
A=0.53~0.58；0.43~0.48
•
注意空间位阻的影响。
• 2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成
•
醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋
•
酸乙酯香味。
•
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第八章芳香胺类药物的分析
3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸 水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应， 可相互区别。
4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显 碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可 相互区别。
Ar-N=N-NH-Ar + HCl
•
一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.5~6 。
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第八章芳香胺类药物的分析
(3) 室温条件下滴定: 温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍 •太高,可使Ar-N2+Cl- + H2O •Ar-OH + N2 + HCl
•(4) 滴定管尖端插入液面下滴定
•(CH3CO)3O+ + CH3COO-
•相当于 •［B]HCl + Hg(Ac)2
•[B]HAc + HgCl2
•[B]HAc + HClO4
•[B]HClO4 + HAc
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第八章芳香胺类药物的分析
•（三）紫外分光光度法
•Chp2010采用紫外分光光度法测定 •注射用盐酸丁卡因的含量。 •含盐酸丁卡因为标示量的93.0%-107.0%
•1645cm-1
•N-H
•C-O
•盐酸普鲁卡因的红外吸收图谱
第八章芳香胺类药物的分析
（七）红外吸收光谱法
•3100~3500cm-1
•NH
2
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•2645cm-1
•N+-
H
•1640cm-
1
•C=
O
• N-H
•1550cm-
1
•1600， 1515cm-1
•C=C
•1280cm-1
•C-N
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第八章芳香胺类药物的分析
1. 原理：
•Ar-NHCOR + H2O •H + •Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl
Ar-NH2 + RCOOH •Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O
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2. 测定主要条件：
•盐酸普鲁卡因胺的红外吸收图谱
第八章芳香胺类药物的分析
•四、特殊杂质检查
(一)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查
为什么要检查？
•怎样检查？ •采用HPLC法中的杂质对照品法进行检查。
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第八章芳香胺类药物的分析
(二)盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质和 光解产物的检查
•4-氨基-2-氯苯甲酸 •原料药不得过0.625% •注射剂不得过3.0%
•
故滴定速度不宜太快。
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2020/11/27
第八章芳香胺类药物的分析
•NOBr + H2O •KKBr
•∵ KHBr 比KHCl大300倍
•∴生成NOBr量大得多 •∴加快反应速度
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第八章芳香胺类药物的分析
• (2) 加过量HCl加速反应：
•
①重氮化速度加快；
•
②重氮盐在酸性介质中稳定；
•
③防止生成氨基偶氮化合物。
• Ar-N2+Cl- + H2N-Ar
•3. 弱碱性：除苯佐为卡对因氨外基，苯其甲余酸均。含有叔胺氮的侧链，故具
•
有弱碱性。
•4. 其它特性：因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其
•
游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于
•
水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。
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•二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质
•
与氯化钴生成亮绿色沉淀。
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第八章芳香胺类药物的分析
2. 羟肟酸铁盐反应 基于普鲁卡因胺分子中的 芳酰胺结构。
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3. 与汞离子反应
•盐酸利多卡因 + H2NO3 +
•黄色
Hg(NO3)2
•对氨基苯甲酸酯 ＋ H2NO3 +
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第八章芳香胺类药物的分析
•（四）比色法 中性条件下的重氮化反应
•盐酸普鲁卡因
+1,2-蒽醌-4-磺酸钠
•pH49
•棕红色化合物，max482nm处测定A
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第八章芳香胺类药物的分析
（五）盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定
•pH7.5
•盐酸普鲁卡因胺 + 荧胺
•荧光物
•λex400nm（激发波长）、λem485nm（发射波长）处 测定荧光强度，标准曲线法定量。
• 再例如：盐酸普鲁卡因胺5μg/ml; λmax = 280nm
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第八章芳香胺类药物的分析
（七）红外吸收光谱法
•3315，3200cm-1
•NH
2
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•C=C
•2585cm-1
•N+-
H •1692cm-
1
•C=
O
•1604， 1520cm-1
•1271，1170， 1115cm-1
•(1) 加KBr增加反应速度
•重氮化的反应历程为：
•NaNO2 + HCl •HNO2 + HCl
•HNO2 + NaCl •NOCl + H2O •KHCl
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第八章芳香胺类药物的分析
KBr + HCl
•HBr + KCl
•HNO2 + HCl
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第八章芳香胺类药物的分析
（二）与三氯化铁反应
•对乙酰氨基酚 + FeCl3
•蓝紫色化合 物
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•（三）与金属离子反应
• 1. 与铜和钴离子反应：
• 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物；
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2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl +
第八章芳香胺类药物的分析
(二）非水溶液滴定法
基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因
侧链叔胺氮在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱
性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比
醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。
•2(CH3CO)2O
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2. 苯佐卡因的鉴别 • 苯佐卡因 + NaOH • •乙醇 •乙醇 + I2 + NaOH • •CHI3（碘仿臭气，黄色 沉淀）
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第八章芳香胺类药物的分析
(五) 制备衍生物测熔点
1. 三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因
•盐酸普鲁卡因
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•盐酸丁卡因
•盐酸普鲁卡因胺
第八章芳香胺类药物的分析
（二）主要理化性质
•1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易
•
氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
2. 水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸