药物化学非甾体抗炎药

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一.水杨酸类Salicylic Acid
HO
O
公元前15世纪：咀嚼柳树皮 OH
1860：法国人 Kolbe 合成水杨酸 1875：水杨酸钠用于临床
水杨酸
有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用 大 ，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病
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概述
本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种 作用 。
解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋 性，使发热病人体温下降。
镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有 效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾 性。
抗炎作用：无菌性炎症 。
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Aspirin合成与杂质的检验
HO
O
O
2）检验：
O
水杨酸的检验:FeCI3 乙酰水杨酸酐（<0.003%):致过敏
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Aspirin的代谢途径
典型药物
HO O O CH3 O
Aspirin
HO O OH Gly cin
Salicylic acid
O OH
N HO OH 水杨酰甘氨酸
1.成酯修饰
HO O
HO O
O CH3
OH
OH O O
COOH
O Aspirin
Salicylic acid
双水杨酸酯 Salsalate
OCOCH3 COO
NHCOCH3 mutual prodrug
贝诺酯(扑炎痛) Benorilate
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水杨酸的结构改造与修饰
O
O
OH
OH
O HO
HO
O
O
O
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Aspirin原料药的储存
密闭、避光、干燥和阴凉处
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Aspirin合成
1）合成
HO
O
O
O
HO
OH
O
H2SO4
盐酸，醋酸，对甲苯磺酸 副反应：苯酚引起；酸酐
O O O
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O OH
OGlu 水杨酸葡萄醛酸
O
HO
OGlu
OH 水杨酸葡萄醛酸
O OH
OH
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Aspirin药效与副作用
感冒、头痛、炎症、发烧 抗血栓，预防心血管疾病 预防结肠癌 胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡
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水杨酸的结构改造与修饰
CH2ONO2
能释放NO，舒张胃黏膜血管， 对胃无刺激性。
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二. 苯胺类
阿司匹林的发现
1899，Bayer, Hoffmann，Aspirin
HO
O
O
O
较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地 使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。 影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体 温中枢恢复调节体温的正常反应。
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阿司匹林结构与理化性质
炎症的起因
细胞膜磷脂 花生四烯酸
环氧合酶
脂
环内过氧化物
氧 酶
前列腺素 PGE2\PG
血栓素 白三烯
解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎
第一节
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解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
用于降温
人体的适宜体温约 37°C;
前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本， 6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；
乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶； 溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液
HO
O
O
O
2 -乙 酰 氧 基 苯 甲 酸
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阿司匹林不稳定性
1）易于水解
HO
O
HO
O
O
2 -乙 酰 氧 基 苯 甲 酸
Байду номын сангаас
O OH
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Aspirin鉴别反应
2）现象鉴别： Aspirin+NaCO3/H2O---澄清溶液 ---稀 硫酸---白色沉淀和酸气
HO
OH
Salicylic acid
O
O CH3 O
Aspirin
COO
. OH (CH3)3N CH2CH2OH
水杨酸胆碱 镇痛作用比Aspirin强5倍，口服 吸收比Aspirin迅速，胃肠道的 副作用较小。
COO
. OCOCH3 H3N CH(CH2)4N H3 赖氨匹林 COO 吸收良好、对胃肠道刺激小 ，水溶性增大，可以制成 注射液使用。
HO
O
O
O
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Aspirin鉴别反应
1 ）颜色鉴别：H2O/加热+FeCI3
HO
O
O
O
O
F e/3
OH
O
紫堇色
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Aspirin不稳定性
2）容易氧化:醌式结构， 光、热、金属 离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑
HO
O
HO
O
HO
NHU
A
I
TCM
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解热镇痛药与镇痛药的比较
作用部位
解热镇痛药
外周神经
作用靶点
环氧合酶
作用效果 对慢性钝痛有效
副作用
无成瘾性
镇痛药
中枢神经
阿片受体
对外伤性、癌症 等剧痛有效 成瘾性、麻醉性
NHU
A
I
TCM
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解热镇痛药的分类
按结构分为三大类 水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎） 苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用） 吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎 ）
成酰胺修饰
HO O OH
Salicylic acid
CONH2
CONH2
OH
OC2H5
水杨酰胺
乙水杨胺
保留了镇痛作用，
Ethoxy benzamide
抗炎作用基本消失 镇痛作用强于阿司匹林，
对胃肠道几乎无刺激。毒副作用较小。
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水杨酸的结构改造与修饰
3.成盐修饰
HO O
OCOCH3 OH COO Al OOC
OCOCH3
阿司匹林铝 对胃肠道几乎无刺激性
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苯环的修饰
活性为Aspirin的四倍，胃刺激性小 可用于关节炎、术后疼痛、癌痛
O
OH
OH
二氟尼柳
F
F
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阿司匹林的衍生物
OCOCH3 COO
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解热镇痛药的作用部位
作用于下丘脑的体温 调节中枢， —使发热的体温降至正常。
—对正常的体温无影响。
NHU
A
I
TCM
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解热镇痛药的作用部位
作用于外周抑制环氧合酶
—对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节 痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。