100例多发性骨髓瘤患者细胞遗传学分析

多发性骨髓瘤(MM)

多发性骨髓瘤（MM）定义：多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨质破坏和骨髓衰竭。临床表现多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。 1.骨痛、骨骼变形和病理骨折骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。 2.贫血和出血贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。晚期可出现血小板减少，引起出血症状。皮肤黏膜出血较多见，严重者可见内脏及颅内出血。 3.肝、脾、淋巴结和肾脏病变肝、脾肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。 4.神经系统症状神经系统髓外浆细胞瘤可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。 5.多发性骨髓瘤多见细菌感染亦可见真菌、病毒感染，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也容易发生，尤其是治疗后免疫低下的患者。 6.肾功能损害 50%～70%病人尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。 7.高黏滞综合征可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。 8.淀粉样变常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。初始诊断检查所有患者的初始诊断检查应包括病史、体检以及以下基线血液和生化检查，以便区分症状性和无症状性MM：完整的血细胞计数（CBC）（带分类计数和血小板计数）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐、血清电解质、血钙、白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、β2微球蛋白。BUN和肌酐升高提示肾功能减退，而LDH水平有助于评估肿瘤细胞负荷。β2微球蛋白水平可反映肿块情况，现在被认为是评估肿瘤负荷的标准指标。大部分患者存在血清蛋白，伴或不伴相关尿蛋白。为评估骨髓浆细胞浸润情况，建议行骨髓穿刺检查或活检以定量和/或定性了解骨髓浆细胞异常情况。为评估溶骨性病变情况，建议行全面的骨骼影像学检查。诊断分类初步将患者分为冒烟型（无症状）骨髓瘤或活动性(有症状)骨髓瘤。国际骨髓瘤工作组（IMWG）商定的冒烟型（无症状性）患者标准包括低浓度M蛋白（≥30g/L）和/或骨髓浆细胞浸润≥10%；但并无无贫血、肾功能衰竭、高钙血症或骨病变。冒烟型（无症状性）骨髓瘤冒烟型（无症状性）骨髓瘤为无症状及无器官或组织受损的病程阶段。Durie-SalmonI期骨髓瘤患者伴低M蛋白、无明显贫血、高钙血症及骨疾病，应属此类。无症状性冒烟型MM患者在未治疗情况下常呈慢性病程持续很多年。有症状骨髓瘤血/尿M蛋白：无血、尿M蛋白量的限制，大多数病例IgG>30g/L或IgA>25g/L或24h尿轻链>1g，但有些有症状MM患者低于此水平

多发性骨髓瘤骨病诊疗指南

多发性骨髓瘤骨病诊治指南多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。一、多发性骨髓瘤骨病概述多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70～95%。其发病的主要机制是骨髓瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF-1、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。骨损害所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。二、多发性骨髓瘤骨病临床表现多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。通信作者：马军，Email：mjun@https://www.360docs.net/doc/9c9965368.html,；邱录贵，Email：drqiu99@https://www.360docs.net/doc/9c9965368.html,

多发性骨髓瘤

血液系统肿瘤概述骨髓中的浆细胞恶变的疾病。多发性骨髓瘤是怎样一种疾病呢？在恶性血液病之中，骨髓瘤是与老年化及免疫能力关系最为密切的疾病。近年来，随着社会老龄化，骨髓瘤的发病人数正在急剧上升，其年龄和性别的死亡率的峰值，也有向高龄化移动的趋势。过去，骨髓瘤曾是男性居多，最近男女差别已基本消失。要注意因抗感染能力低下的问题。恶变的机理和过程：骨髓中的浆细胞具有制造抗体的重要机能，即能产生对抗感染，增加抵抗力的免疫球蛋白。当浆细胞恶变为骨髓瘤细胞时，瘤细胞会无限制地恶性增殖，并破坏骨质，发展成为骨髓瘤。因病变同时可在身体的各个部位发生，所以称为多发性骨髓瘤。一般情况下，浆细胞可制造出数种免疫球蛋白。但一经恶变，在血液或尿液中，能大量发现单一种类的免疫球蛋白，即骨髓瘤蛋白，也就是M蛋白，从而导致正常免疫球蛋白减少，进而对感染的抵抗力下降，易发生肺炎等感染。骨髓瘤的种类：根据骨髓瘤细胞的增殖方式，可分为四种类型：①单发病灶型（仅形成一个病灶）。②多发病灶型（限局在几个地方增殖的类型）。③弥漫增殖型（广泛扩大增殖的类型）。④混合型（弥漫增殖型加多发病灶型）。以上这些类型对治疗效果及预后来说，均有各自的特征。而且由于形成肿瘤的类型和变为浆细胞白血病的类型等的不同，其病理状态也多种多样，加之M蛋白的种类的不一，预后也必然有所差别。自觉症状腰椎、胸椎和背部的骨痛是其特征。症状本病突出的特点是全身持续性骨痛，这是因为全身各处的骨骼受到破坏的缘故。尤其以胸部、背部和腰部的骨痛最显著。而且身体活动时，也可明显疼痛；有些天骨痛，有些天似乎不痛，没有规律，且程度不同。由于种瘤压迫不同部位的神经，可引起视力障碍或手足活动受限、手足麻木等。而骨髓的正常造血功能障碍，可发生全身倦怠、头晕目眩、呼吸困难和因感染所致的发热，以及发生出血倾向等。如骨髓瘤造成肾损害时，可发生食欲不振、浮肿等。

多发性骨髓瘤的护理

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多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(multipｌｅｍyeｌｏma,ＭＭ)为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年为40岁以上,但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高,患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。常见症状：骨痛,骨骼变形,病理骨折，贫血,出血，肝脾，淋巴结，肾脏病变，神经系统症状，感染，肾功能损害,高粘滞综合征，淀粉样变。 1疾病病因病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C－MYC、N-RAS或K-RAＳ或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关,IＬ-6为多发性骨髓瘤的生长因子。 2临床表现 MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外,可有骨痛(重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症)、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。临床上MM的误诊率高达40-50%,引起误诊的常见临床表现如下: 一、感染由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性;白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能,故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染,女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗,应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。二、骨髓瘤骨病骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。由于本病患者常有严重骨质疏松,常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折,可造成的机械性压迫引起神经系统症状,严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗,患者也很难恢复行走,极大地影响患者的生存质量。也可出现骨骼肿物,瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。 X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨,也可见于四肢骨。典型表现为以下三种:①穿凿样溶骨性病变,为多发性类圆形透亮区,为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折,最常见于下胸椎及上腰椎,也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。患者可因骨痛或腰腿痛不予重视,或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。常见影像学检查对MＭ患者的综合诊断价值依次为:PET-CT>MＲI（核磁共振) >ＣT>Ｘ线检查。三、骨髓瘤肾病肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见,其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症,为本病致死的主要原因之一。国外研究发现,MＭ肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管－间质病变严重,故患者临床上很少出现高血压。

第十九章多发性骨髓瘤

第十九章多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）亦称为浆细胞骨髓瘤，是由于合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞恶性增殖所致的肿瘤性疾病，属浆细胞肿瘤的一种。本病于1873年由Rustizky正式命名。在疾病发生与发展过程中，肿瘤细胞多侵犯骨质和骨髓，产生溶骨性病变。骨质损坏以颅骨、胸骨、盆骨、肋骨、脊椎与长骨的近端多见，偶尔也发生于其他组织。多发性骨髓瘤临床表现呈多样性，最常见的临床表现有骨骸破坏、骨痛、病理性骨折、高钙血症、肾脏功能损坏、贫血、感染、高球蛋白血症、出血及并发淀粉样变性等。多发性骨髓瘤在欧美约占全部肿瘤的1％，占血液系统肿瘤的10％，在英国是仅次于非霍奇金淋巴瘤的常见血液系统肿瘤，据有关资料，欧美等国多发性骨髓瘤发病率为2—4／10万。其发生情况与种族、年龄、性别有一定的相关性，美国黑人发病率约为白人的2倍；欧美患者多发于50~70岁，发病高峰在60~66岁；男女比例约为3:1。我国缺乏详细的流行病学资料，部分地区临床资料显示，北京市(100例)发病年龄最小者15岁，最大者85岁，40岁以上者77例，男女发病之比为3:13上海市(97例)发病年龄为14—79岁，平均47岁，多数也在40岁以上发病，男女发病之比为 1.6:1。依据多发性骨髓瘤临床表现，类似于中医学的“骨瘤”、“骨痹”、“骨蚀”，晚期临床表现与“虚劳”、“腰痛”、“内伤发热”、“血证”等病证类似。病因病理 (一)西医病因病理 1．病因到目前为止，多发性骨髓瘤的病因尚未完全明确，可能与下列因素有关： (1)放射性损伤电离辐射可能为致病原因之一，如长期无保护性接触X线、核放射等，究竞接受多大剂量的放射线后才能引起细胞恶变，尚难以确定。 (2)化学药物目前已有资料报道，接触某些化学药品、除草剂、杀虫剂等有可能使多发性骨髓瘤增多。 (3)基因突变多发性骨髓瘤常见染色体畸变，可导致基因重组，并可激活癌基因。有实验资料证明，癌基因的激活可能与发病有关。 (4)慢性抗原刺激多种慢性疾病、免疫性疾病、认为是多发性骨髓瘤的诱发因素。 (5)病毒感染研究证明，用逆转录病毒为载体，过敏性疾病、反复注射抗原等，曾被将点突变激活的N—ras基因植入EB病毒感染的人B淋巴细胞，可导致该B淋巴细胞转化为恶性浆细胞。 (6)其他因素有研究表明，IL-6是骨髓瘤细胞的生长因子和存活因子，有抑制肿瘤细胞凋亡作用。

多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨质破坏和骨髓衰竭。据美国癌症协会估计，在2012年美国预计有21,700例新诊断的多发性骨髓瘤病例，预计有10,710例患者死亡。男性患病的平均年龄为62岁（75%年龄高于70岁），女性患病的平均年龄为61岁（79%年龄高于70岁）。美国国家监测、流行病学和最终结果（SEER）注册数据库中的数据报告称: 随着更新、更有效的治疗方案问世，该病的五年生存率已由1975年的25%提高至2003年的34%。多发性骨髓瘤通常对很多细胞毒性药物敏感，初始治疗或复发时治疗均是如此。不幸的是疗效常是短暂的，当前尚无可以治愈MM的方法。然而，由于新药的引入（如沙利度胺、来那度胺、硼替佐米），关于MM的治疗发展迅速。此外，随着对骨髓微环境越来越深的理解，为新的联合治疗方案和新药研发奠定了基础。细胞遗传学异常的相关研究表明：MM为异质性疾病，建议采用风险等级调整的方法和个体化治疗，以改善患者的治疗。一、多发性骨髓瘤的发生多发性骨髓瘤与其他恶性肿瘤一样，发病原因还不太清楚，但造成的结果和恶性肿瘤相似。人体的许多部位都有浆细胞，如骨髓、肝、脾扁桃体、胃肠粘膜下组织中均有浆细胞，故这种病可发生在有浆细胞的任何部位，但常发生在骨髓中。几乎人体所有组织中均含可造血的骨髓组织，但这种病好发于颅内、脊椎骨和骨盆的骨髓组织中。病变早期常发生在一个部位称为骨髓瘤；也可同时发生在多个部位，称为多发性骨髓瘤。晚期这种细胞可转移至全身。如果在外周血液中也发现骨髓瘤细胞就称为浆细胞性白血病。这几种情况只是说明病变的不同状态或所处的不同时期，实际是一种病，而不是三种病。由于浆细胞是合成免疫球蛋白的专有，骨常有免疫球蛋白的增多，但这种免疫球蛋白是由瘤细胞合成的异常免疫球蛋白，因此没有正常免疫球蛋白的功能。也就是说，这种免疫球蛋白没有抗病能力。该病患者极易发生感染，因为这种瘤细胞主要在骨髓中生长、分化，数量不断增殖，可发生正常血细胞数量减少，并使骨骼脱钙，使血钙升高。骨髓瘤细胞发生全身转移后，可引起全身多数器官的功能失常。二、多发性骨髓瘤的特点及现状骨髓内有异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）的增殖，引起骨骼的破坏，血清出现单克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿内出现本周蛋白，最后导致贫血和肾功能损害。

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教学病例讨论记录

计数正常。1个月前腹部CT显示：肝脏明显增大，巨脾，少量腹水，右侧胸腔积液。骨髓活检：髓内可见结节伴纤维组织轻度增生。外院予抗感染及退热治疗(具体不详)效果不佳。右侧胸腔穿刺抽出黄色混浊胸水(共5次总量 1500ml)，胸水黎氏试验(+)，WBC1.25×109/L，N68%，L32%。因不除外结核感染，遂加用利福平450mgqd，异烟肼300mgqd，乙胺丁醇250mgtid，吡嗪酰胺250mgtid，5天后病人自行停药，胸水无明显增多。此后病人仍有每日发热，先后予头孢噻肟钠、左氧氟沙星、甲硝唑等多种抗生素治疗无好转，乏力明显，5年体重减轻15kg。管床医生张伟住院医师补充：患者个人史中10年前曾在湖北当兵，有血吸虫疫水接触史。无药物过敏史。无家族性遗传病史。主治医师姜继军：实习医生王亚南汇报病史还是比较详细的，患者的病程可以大致分为两个阶段：5年来肝脾增大；近40天有午后高热、盗汗，右侧渗出性胸腔积液，多种抗生素治疗无效。下面请实习医生孙晓梅做体格检查。实习医生孙晓梅体格检查结果：T?37.8℃，P102次/分，R20次/分， BP135/85mmHg；营养差,体型消瘦，轻度贫血貌，未见皮疹、黄染、出血点及蜘蛛痣。双侧颌下、颈部、锁骨上可及多个绿豆大小质软淋巴结，双侧腋下各及2枚、左滑车上可及1枚黄豆大小质软淋巴结，无触痛，活动。右下肺叩诊浊音、呼吸音低，未闻及干湿罗音。腹膨隆、软，无压痛，肝右肋下12cm，剑下未及，有触痛；脾大肋下15cm；肝区、脾区、双肾区叩痛。移动性浊音(-)，肠鸣音正常。双下肢不肿。主治医师姜继军：该患者体检主要要注意全身浅表淋巴结和腹部的检查，特别是肝脾的体格检查。全身浅表淋巴结检查的描述较好，腹部的体检要全面中体现重点。例如腹部的视诊包括：腹部外形、腹部呼吸运动、腹壁静脉、胃