缩合反应

第十五章 缩合反应 C o n d e n s i t i o n r e a c t i o n本章目录15.1 Mannich 反应—胺甲基化反应 15.2 麦克尔加成反应和鲁宾逊缩环反应 15.3 酯的酰基化反应 15.4 酮的酰基化和烷基化反应15.5 1，3-二羰基化合物烷基化、酰基化及其应用 15.6 魏悌息反应和魏悌息--霍纳尔反应 15.7 浦尔金反应和脑文格反应 15.8 达参反应15.9 安息香缩合反应和二苯乙醇酸重排分子间或分子内不相连接的两个碳原子连接起来形成新的碳碳键，成为新的化合物，同时往往有比较简单的无机或有机小分子化合物生成。

这样的反应统称为缩合反应。

15.1、 Mannich 反应—胺甲基化反应Mannich 反应（胺甲基化反应）——具有α－H 的醛、酮与甲醛及一级、二级的铵盐水溶液反应，生成β－氨基酮的反应。

H +R'COCH 2R +HCHO +NH(CH 3)2R'COCHRCH 2N(CH 3)2Mannich 碱反应机理：NH(CH 3)2+HCHO R'COCH 2RH+R'C=CHR OH HOCH 2N(CH 3)2H +CH 2=N +(CH 3)2活化2(CH 3)R'COCHRCH 2N(CH 3)2反应条件及适用范围：一般在水、醇或醋酸溶液中进行；最常用的是甲醛，其它醛也可用于缩合；羧酸、酯、硝基、腈的α－H 以及炔氢、芳香环系的活泼氢（如酚的邻、对位）均可发生此反应。

若含α－H 的酮为不对称酮，则产物为混合物。

应用实例：1 、制备β-氨基酮OCH 3CCH 2CH 3 + CH 2O + Me 2NH HClCH 3CCHCH 2NMe 2 HClOCH 3αβ不对称酮反应时，亚甲基比甲基优先反应。

OCH 3CH 2O + (CH 3)2NH+OCH 3CH 2N(CH 3)2OCH 3(CH 3)2NCH 267 %+33 %2、 在芳、杂环上引入胺甲基 含活泼氢的化合物也可发生该类反应：+ CH 2O +N H2N草绿碱的合成：N HN+ CH 2O + HN(CH )2NH CH 2N(CH 3)2H 2O 95 %草绿碱——合成色氨酸3、 制备仿生及合成杂环化合物如：颠茄醇是1903年由极难得的原料环庚酮经过14步合成出来的，但后来巧妙地用胺甲基化反应，选用适当的原料，在仿生条件下，只用一步反应，就合成出来。

+CH 3NH 2+CHOCHOC=O CH 2COOH2COOHpH=5NCH 3COOH COOHONCH 3O-CO 23－氧代戊二酸 颠茄醇如选用3－氧代戊二酸酯，则得到的产物，还有条件再发生胺甲基化反应生成三元环系的化合物：+OHCOHCNCH 3COOC 2H 5COOC 2H 5O+NH 2CH 333H 2O -2C=ONCH 3NCH 3.HCl .HCl有的化合物可以在分子内成环：4、 制α,β-不饱和酮和α,β-不饱和酯Mannich 碱及其盐通常比较稳定，容易保存。

但在蒸馏时、或在碱作用下发生分解，生成α，β－不饱和酮。

也可通过霍夫曼彻底甲基化及其消除得到α，β－不饱和酮。

因此，通过该法可制备α，β－不饱和羰基化合物。

如：R-C-CH 2CH 2NMe 2R-C-CH 2CH 2NMe 3CH 3IOH -OOOOR-C-CH=CH 22△，蒸馏CH 3COCH=CH 2NH(CH 3)+HCHO +CH COCH 33COCH 2CH 2N(CH 3)215.2、 麦克尔（Michael,A ）加成和鲁宾逊（Rabinson,R ）增环反应Michael,A 加成——一个亲电的共轭体系和一个亲核的碳负离子进行的共轭加成。

反应式：CH 2X YYX CHB:- CH XYCHCH A X,Y,A=NO 2,CN,C=O,COOR......活泼亚甲基化合物 共轭加成产物催化剂：催化量的碱——三乙胺、六氢吡啶、KOH 、NaOH 、C 2H 5ONa 、NaNH 2、叔丁醇钾、四级铵碱等。

反应机理：+(CH 32CH 232CH 2=CH-CH=OE tO -OO32CH-CH 2-CH=CH-O -OEtOH(CH 32CH-CH 2-CH=CH-OHO(CH 32CHCH 2CH 2CHOOMichael 加成反应的规律：1、 不对称酮进行麦克尔加成时，反应总是在多取代的 α -C 上发生。

OCH 3+ CH 23OE tO -OOOO+64 %36 %2、 用β-卤代乙烯酮或β-卤代乙烯酸酯作为麦克尔反应的受体时，反应后，双键保持原来的构型。

OCH 3C 2H 5O-3OC C HH COCH 3O95 %3、 若受体的共轭体系进一步扩大，也可以制备1,7-官能团化合物。

1,4-加成产物(8 %)1,6-加成产物(72 %)CH 3CH=CH-CHCH 2COOCH 3CH(COOC 2H 5)212345CH 3-CH-CH=CH-CH 2COOCH 3CH(COOC 2H 5)21234567+CH 33 +OCH 2(COOC 2H 5)2碱制备α,β-不饱和醛酮的方法：1 、曼尼希碱热消除法2 、醇醛缩合法3 、由α-卤代酮制备OOBr2HOOH H O OBrO OO+KOH 254、由α-卤代烯制备BrOHO hv Br 2NaOH35、通过烯烃和酰卤的反应制备+ RCClOCl CR OCRO AlCl 3Na 2CO 3, H 2O6、 通过Wittig 反应来制备R-CHO + Ph 3P-CHCPhOR-CH=CH-CPh O反应实例：Michael 反应在有机合成上有重要应用1.CH 2(COOC 2H 5)2(H 2C 2O)2CHCH 2CH 2COCH 3CH 2(COOC 2H 5)225CH 2=CHCN2C 2O)2CHCH 2CH 2CN C 2H 5OHCH 2=CHCN5C 2O)2C(CH 2CH 2CN)22.CH 2=CHCN 3.CH 3CO CH 2COCH 3+CH 2=CHCN Et 3N t -BuOHCH 3CO CH COCH 3CH 2CHCN CH 3CO C COCH 3CH 2CH 2CN2CH 2CNNaOC 2H 5C 2H 5OH4.CH 3CO CH 2COOC 2H 5+CH 2=CHCOOC 2H 5CH 3CO CH COOC 2H52CH 2COOC 2H 55.CH 2(COOC 2H 5)2+CH 33base3CHCH=CHCH 2COOCH 3CH(COOC 2H 5)2+CH 3CH=CHCHCH 2COOCH 3CH(COOC 2H 5)21,6-72%1,4-8%6.CH 3CHO +CH 2OH -NCCH 2CH 2CH 2CHOMichael 反应的产物为多官能团化合物，这些化合物可以进一步反应合成环状化合物。

1.NaOC 2H 5CH 2(COOC 2H 5)2+(CH 3)2C=CHCOCH C 2H 5ONa(CH 3)2C CH 2CHCOOC 2H 5COOC 2H 5COOC 2H5OO2CH 332CH 2CH 3Michael 反应的另一用途是在六元环系的基础上，再加上四个碳原子，形成一个二并六元环化合物——称Robinson 增环反应。

O G+ CH 32CH 2NR 3I-OHGO O碱GOG=H, R, Ar, COOR, OCR 等O鲁宾逊增环反应实际上是分三步完成的：O G GOO ②麦克尔加成分子内醇醛缩合OH GOOCH 32CH 2NR 3I -CH 3CCH=CH 2O碱曼氏碱热消除Robinson 增环反应可看作是Michael 反应和羟醛反应的结合。

通过该法可合成很多药物——含角甲基的化合物，而用通常的方法难以引入该角甲基。

实例：O+CH 2=CHCOCH C 2H 5ONa2OOHOO+选用合适的原料合成 OO分析：CH 32 CH 2 CH 22H 5O OCH 32 + CH 3COC 2H 5CH 33 + CH 22H 5CH 322H 5 + CH 22H 5活泼①②③*1*2O OO OO O O合成：CH 33 + CH 22H 5O ONaOEt *1O OCH 32CH 2CH 22H 5OO EtO Na*2CH 322H 5 + CH 22H 5O O OOH -H +CHCH 2CH 2COC 2H 5CH 3C CH 3OCO O CHCH 2CH2COOH 3C HOCO O O O CH 32CH 2CH 2EtO H +O OCH 3CCH 2CH 2CH 2COC 2H 5E tONaO O选用合适的原料合成：COOH分析1：COOH+ CH3CO O HCH23 + CH2HO Oα-H不够活泼产物为混合物分析2：通过添加适当基团，克服上述剖析中的问题COOH COOHCO2C2H5COOHCO2EtCO2Et CO2EtEtO2CEtO2C CO2EtCO2HHO2CEtO2C CO2Et EtE t2O2CCH2CO2E t+2 CH2=CH-CN合成：C2H52COC2H5 + 2 CH2EtONaOOEtOC2CH2CNEtOC CH2CH2CNOOH-H+HOCCH(CH2CH2COOH)2OC2H52CH2COOEt)2OC2H5O H+CO2EtCO2EtCO2EtCO O C2H5CO O C2H5EtONa OH-H+CO O HCOOC2H5COOC2H5EtONaOCOOC2H5NaOEt223COOC2H5O3OO+CH2=CHCOCH32CH2COCH315.3 、酯的酰基化反应1、酯缩合反应:两分子酯在碱作用下失去一分子醇形成β－羰基酯。

如Claisen酯缩合反应。

反应之所以能够顺利进行，一是由于乙酰乙酸乙酯是一个比乙酸乙酯较强的酸，可以形成稳定的负离子使平衡右移；二是蒸出反应中产生的乙醇，迫使平衡右移。

EtOCH 3COOC 2H 5+-CH 2COOC 2H 5+C 2H 5OH弱酸（pKa ～24.5）弱碱 强碱 强酸（pKa ～15.9）CCH 2COOC 2H 52H 5-CH 2COOC 2H5CH 3CO OC 2H 5+CH 3CO CH 2COOC 2H 5CH 3COCH 2COOC 2H 5+C 2H 5O CH 3COCH -COOC 2H 5+C 2H 5OH强酸（pKa11） 强碱 弱碱 弱酸常用的强碱有：叔丁醇钾/叔丁醇或二甲亚砜、THF；氨基钠/液氨、醚、苯、甲苯、1，2－二甲氧乙烷等为溶剂；NaH 或KH /苯、醚、DMF 等；三苯甲基钠；LDA 等。