免疫学之补体系统

膜结合性调节分子的作用
CD55和CD46 CD55（DAF）是经GPI锚固 于胞膜表面的75 kDa 糖 蛋白，能够与C3b结合并 且降解C3/C5转化酶。 CD46是一个分子量为5666 kDa的膜蛋白，与CD55、 CR1和CR2等具有同源性。 能够与C3b和C4b结合并使 之被I因子降解。
补 体 抑 制 因 子
第三节
补体活化的调控
补体系统的激活与调节
补体活化过程的调节
适度：抗感染作用 补体
经典途径 旁路途径 MBL途径
补体 活化 过度：炎症反应 组织损伤
补体系统的激活与调节 1.补体的自身衰变调节 C4b、C3b、C5b等极易衰变。
2.补体调节因子的作用
(1)体液调节因子
▲ C1 INH 的调节作用 ▲C4bp 的调节作用 ▲ I 因子和H 因子的调节作用
结合活化的C1rC1s，使其失去正常酶解底物C4 和 C2的功能
• C1 INH缺陷引起血管神经性水肿
C4bp的抑制作用（C4 Binding Protein)
结合C4b，抑制C4b与C2的结合，防止C3转化酶的组装。 促进I因子对C4b的蛋白水解
I因子的抑制作用（FactorI）
裂解C3b为iC3b和C3f, 继而裂解iC3b为C3c和C3dg 裂解C4b为C4c和C4d
MACs 的效应
补 体 杀 伤 寄 生 虫
补体活化三条途径的比较
比较项目 经典途径 IgM/IgG1~3与 抗原形成的免 疫复合物 C1~C9 旁路途径 细菌脂多糖、 肽聚糖、酵母 多糖和凝聚的 IgG4/IgA等 C3、B、D、P 因子和C5~C9 凝集素途径 凝集素（MBL） 病原微生物
激活物
C3 与 C3b 正 反 馈 环 路
C3b
D因子
Bb
C3bB
C3
C3b
B因子
四、补体活化的共同末端效应
溶膜复合物（membrane attack
complex，MAC）的形成
溶膜复合物的效应（溶胞机制）
一击假说：
（1）膜通透性增加；
（2）致死性钙离子内流。
C5为2肽链结构，分别为、链
MBL与C1q同属于结 构上相关的胶凝素 家族的成员。它有 典型的胶原三螺旋 结构， MBL是由 许多亚基组成的大 分子，每个亚基有 3条多肽链，大分 子结构类似于C1q， 但无序列上的同源 性。
21aa
60aa
21aa 60aa
148aa
C4
C4a + C4b
甘露糖苷
MBL
甘露糖苷
+ MASP
▲ S 蛋白的调节作用
补体活化的调控 (2)细胞膜上的调节因子
▲ CR1促进C3转化酶解离
▲膜辅助蛋白（MCP）辅助I因子裂解 C3b/C4b ▲促衰变因子(DAF)可抑制C3转化酶形成
▲同源限制因子(HRF)可抑制C9与C8结 合，阻止攻膜复合体发挥作用
C1 抑制分子（C1 inhibitor, C1INH)
C3b C5 C3b C3b C5 C3b C5b
C3bnBb
C3b Bb C5a
C3bBbP
C3
C3
C3a
C3b
依赖于C3b的正反馈环路 替代和凝集素途径激活补体的关键步 骤是C3b依赖性正反馈环路的形成。C3裂 解产物C3b与B因子结合为C3bB复合物，在 D因子的作用下成为C3与C5转化酶C3bBb、 C3bnBb。C3bBb作用于C3，产生大量的C3b， C3b的生成又导致更多的C3bBb出现，形成 迅速放大的正反馈环路。
补
体
系
统
(Complement system)
Jules Bodet (1870-1961),
Discoverer of Complement
1894 Bordet 发现绵羊抗霍乱 血清能够溶解霍乱弧菌，加热 56°C 30 min 阻止其活性； 加入新鲜非免疫血清可恢复其 活性。 Ehrlich 在同时独立发现了类 似现象，将其命名为补体 （Complement）
CD55
NH2 CL CL CL CL
CD46
NH2 CL CL CL CL
胞膜 GPI锚固 胞浆区
CD55 (Decay Accelerating Factor, DAF) 促衰变因子 • 单链膜蛋白 • 结合C3b,C4b，促进C3和C5转化酶衰变。 • 抑制补体的活化 • 分布于机体大部分细胞，DAF缺陷导致阵发性血红蛋白尿
proteases
C3g
C3d
H因子的作用 （factor H)
能与C3b结合，抑制旁路途径C3转化酶（C3bBb）
作为I因子的辅助因子（Cofactor）水解C3b为iC3b和C3f
替代途径的调节
哺乳动物细胞表面 微生物细胞表面
C3b 唾液酸 H
C3b
Bb 灭活
H
H因子与哺乳细胞表面的唾液酸结合之后被活化，抑制 替代途径的补体活化。没有丰富的唾液酸的微生物细 胞表面不能吸附H因子，容易成为补体系统的攻击对象。
过敏毒素
参与攻膜复合体的形成
C5a
C5b

S S
C5转换酶

终末途径
C5b+C6+C7+C8+C9 = MACs 补体膜攻击单位结构
MACs 造成的细胞膜损伤
C6 C7 C5b C8 C9多 聚体
补体攻膜单位 细胞膜表面的C3b5b 与C6、C7、C8依次结合 形成C5b678复合物。该 复合物诱发C9在细胞膜 表面共聚，形成膜表面 的通道结构MACs，造成 胞膜的穿孔损伤。
（二） 激活过程：
C3 的 自 动 裂 解
C3a C3 C3b
D 因子
B
B因子为存在于血清的单链糖蛋白。
N
Ba（234aa） D因子 Bb（505aa）
C
C3b
蛋白酶活性区
C3bBb（C3转化酶）
C3bBb
的 产 生
补体活化表面
C3b B C3b B B D因子 C3b C3b Bb
C3bBb 的 双 重 作 用
MBL MASP
C4b2b
（C3转化酶）
C2
C2a + C2b
三、旁路途径（替代途径）
不经过C1、C4、C2，而由B因子、
Df、Pf、C3诸成分所参与的活化过程。 （一）活化物质 内毒素、菌多糖、寄生虫 凝聚的 IgA 和 IgG4
三、旁路途径
启动成分：C3、C5、C6、C7、C8、C9 参与成分：B因子、D因子
C1r N
SS C C1q
C1s N
SS
C
C1r
酶活性区
C1r、C1s分子结构
2、活化阶段
（1）C4：由3条链组成
（2）C2：单链 （3）C3：双链 C3既是经典途径中Ｃ5转化酶的 重要组成部分，又是替代途径中Ｃ3 转化酶的重要组成部分。
chain
参与C3和C5 转化酶的形成 过敏毒素 chain
经典途径激活过程：
识别阶段
活化阶段
攻击阶段
1、识别阶段 识别单位：C1qr2s2
（1）C1q 6个相同的亚基
（2）C1r
（3）C1s
丝氨酸蛋白酶
丝氨酸酯酶
C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体 结合位点相结合的部位，它的启动可使 C1r构型改变，成为具有活性的C1r并诱 导C1s的活化，成为具有酶活性的C1s, 在 Mg2+存在下可启动补体活化的经典途径。
C1q C1r C1s
C1qr2s2
C1由 一个C1q、两 个C1r 和两个C1s分子的 共同组成。一个C1q分子 如果同时与两个以上的 Fc段结合将造成其构象 的变化，继之使C1r和 C1s活化，启动补体活化 的经典途径。
抗体
抗原
ຫໍສະໝຸດ Baidu
<40nm
抗原
二、MBL途径
细菌和病毒表面的甘露糖蛋白与血清中的 ＭＢＬ结合，进而激活Ｃ4、Ｃ2、Ｃ3的活化 途径。
C4、C2、C3成分，形成C3转化酶与C5转
化酶的活化过程。
（一）激活条件
激活物：免疫复合物(immune complex, IC)
１．IgG 、IgM
２．C1需同时与２个抗体单体分子结合； IgG结合CH2，IgM结合CH3 ３．IC形成之后，才激活。
（二）激活顺序
C1，C4，C2，C3，C5
具有酶活性的补体成分——“ – ”如 C4b2b等 灭活的补体片段——“ i 调节蛋白——以功能命名 ”,如 iC3b
C3转化酶作用部位
C3a C3d
I因子作用部位
C3c s-s C3b s-s
C3分子及其裂解产物
四、特 性
补体蛋白多为糖蛋白，占血清蛋白总量的10%左右
补体含量相对稳定，不因免疫而增加，仅在某些疾
病时有所变动
补体一般以无活性形式存在于血清中
在补体系统中，C3含量最高，D因子含量最低
补体主要在血液和肝脏中代谢，半衰期约1天
补体性质不稳定，56℃ 30min即失去活性
续上表
第二节 补体的激活
补体激活的三条途径
经典激活途径


MBL激活途径
旁路激活途径
一、经典途径
是指免疫复合物经C1q、C1r、C1s、
蛋白、C1抑制物、膜辅蛋白……
补体受体: CR1~CR5、C2aR、C3aR、C4aR
三、命 名
参与经典激活途径的补体固有成分—“ C ”
补体系统的其他成分——“ B、D、P、H…”
补体活化后的裂解片段——“ a、b… ”如C3a 、 C3b 、C5a 、C5b等（b为大片段，a为小片段）
补体固有成份
C4，C2~C9
所需离子
C3转化酶 C5转化酶 生物学作用
Ca 2+、Mg2+
C4b2b C4b2b3b 在特异性体液免 疫的效应阶段起 作用
Mg2+
C3bBb(P) C3bnBb(P) 参与非特异性 免疫，在感染 早期起作用
Ca2+
C4b2b C4b2b3b 参与非特异性免 疫，在感染早期 起作用
Ｃ４结构图
过敏毒素
参与C3和C5转化 酶的形成
Ｃ３结构图
IgG 分 子 结 合 抗 原 前 后 的 构 象 变 化
结合抗原之前 结合抗原之后
CH1 CH2
Fc段
C1q 结合 位点被屏 障
暴露的 C1q结 合位点
IgM CH3区，IgG CH2区
补 体 活 化 的 经 典 途 径
C1分子的结构与功能
I
Ia Ib II IIb IIa
III IIIa IIIb
发挥生物学效应
二、组 成
固有成分:
• 经典途径：C1（ C1q、C1r、C1s）、C4、C2 • MBL途径：MBL、MASP • 旁路途径： B因子、D因子 • 共同末端通路：C3、C5、C6、C7、C8、C9
调节蛋白: P因子、I因子、H因子、C4结合
（一）活化物质：甘露糖蛋白 （二）活化顺序： mannan binding lectin , MBL
MBP-associated serine protease , MASP
（二）活化顺序
MBL + 甘露糖残基 丝氨酸蛋白酶 MASP C2 C2a C4b C4b2b C2b
C4
C4a
补体活化的 MBL 途径
同源性限制因子(HRF)的作用（C8bp） 也称C8结合蛋白，结合C8, 阻断Ｃ９的聚合
CD59
CD59是近年(1989)才发现的一种分子量只有18～20kDa的膜性 调节蛋白。由Sugita等(1988年）首先描述，曾有不同的名称， 如同种限制因子20(homologous restriction factor-20)，保护素 (protectin)及膜反应性溶破抑制物(membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL)等。 CD59分布甚广泛，已证明皮肤、肝、肾、胰、肺、唾腺、神 经系统、胎盘以及各种血细胞(红细胞、淋巴细胞、中性粒细 胞及血小板)和精子上均有表达。 CD59的主要生理功能是，防止MAC对同种或自身细胞的溶解 破坏，即同种限制作用(homologous species restriction,HSR)。 作用机理为：通过其与C7、C8或C9的结合而阻止MAC的组装, 从而限制了对同种或自身细胞的溶解。
DAF作用机理
CD46 膜辅因子蛋白 (Membrane Cofactor Protein, MCP,) • 单链膜蛋白结构，与C3b,C4b结合，抑制补体的活化。 •分布于大部分细胞，但红细胞缺如。 • I因子的辅助因子，促进C3b,C4b灭活，抑制补体活化，比 H因子强50倍
Ｓ蛋白的作用
结合Ｃ5b67, 阻止膜攻击复合物的形成
第一节
概 述
一、补体系统的概念 补体(Complement, C) 是人和脊椎动物
体内正常存在的 一组具有酶活性的 蛋白
质 , 包括 30 多种成分, 故称补体系统。
由补体级联反应固有成分、补体调节蛋白、 补体受体等组成的，具有精密调控机制和自 限性的酶解系统。
生 化 级 联 反 应
补体反应实际 上是一系列酶 促反应，其最 终结果是在靶 细胞膜表面形 成MACs，同时 产生具有生物 学活性的补体 小分段。