肝细胞凋亡研究新进展
细胞凋亡对肝细胞纤维化的影响研究
细胞凋亡对肝细胞纤维化的影响研究肝细胞纤维化是肝细胞受到慢性损伤和炎症刺激后的一种代偿性反应，常常是肝硬化的先兆。
研究表明，细胞凋亡是导致肝细胞纤维化的一个重要因素之一。
那么，细胞凋亡对肝细胞纤维化的影响具体是什么呢？一、细胞凋亡与肝细胞纤维化的关系细胞凋亡是一种正常的细胞死亡过程，它在维持机体稳态、清除有害细胞和调节细胞数量等方面具有重要作用。
然而，在慢性肝损伤的过程中，肝细胞凋亡增加，导致机体对肝细胞死亡的反应增强，进而诱导肝细胞向纤维化的方向发展。
具体来说，细胞凋亡与肝细胞纤维化的关系，主要表现在以下三个方面：1. 细胞凋亡可导致肝细胞数量减少，为肝细胞纤维化提供空间。
一般来说，肝纤维化与肝细胞数量的减少有很大关系。
在肝细胞凋亡的过程中，受损细胞逐步死亡，机体对损伤细胞的反应会导致肝细胞数量的减少，从而为肝纤维化的发生提供空间。
2. 细胞凋亡在肝纤维化的炎症环境中具有诱导作用。
细胞凋亡对机体免疫反应的调节有着重要作用。
在肝纤维化的炎症环境中，细胞凋亡产生的相关信号会引起机体的免疫反应，迅速启动肝纤维化的发生过程。
3. 细胞凋亡可以诱导基质细胞向胶原纤维化。
在肝细胞凋亡的过程中，受损的细胞会释放一些生物活性物质，如TGF-β、PDGF等，这些信号分子会诱导基质细胞向胶原纤维化的方向发展，从而促进了肝纤维化的发生。
二、细胞凋亡在肝纤维化治疗中的应用由于细胞凋亡对肝纤维化的发生有着重要的作用，因此在肝纤维化的治疗中，也有一些研究借鉴了细胞凋亡的相关理论。
1. 物理性治疗。
物理性治疗是通过机械或光照作用来诱导肝细胞凋亡，从而达到减少肝细胞数量、抑制肝纤维化的目的。
目前，常用的物理性治疗方法包括冷冻治疗、微波治疗、光动力学治疗等。
2. 药物性治疗。
药物性治疗是通过药物诱导肝细胞凋亡，以达到抑制肝纤维化的目的。
研究表明，利用一些药物如三氧化二砷、顺鉴定、多黄酮和白藜芦醇等可以诱导肝细胞凋亡，并在一定程度上抑制肝纤维化的发生。
肝癌的分子机制研究进展
肝癌的分子机制研究进展引言部分：肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，并且是造成癌症相关死亡的主要原因之一。
近年来，随着分子生物学和基因组学等领域的快速发展，人们对肝癌发生发展的分子机制有了更深入和全面的认识。
本文将介绍肝癌分子机制研究中取得的一些重要进展，包括细胞凋亡、基因突变、信号通路异常以及非编码RNA等方面。
一、细胞凋亡在肝癌中的调控机制细胞凋亡是肿瘤形成和发展中一个重要但复杂的过程。
在正常情况下，细胞通过调节凋亡相关信号通路来保持生态平衡。
然而，在肝癌中，这些信号通路常常被打乱或失活，导致细胞凋亡抑制或者增强。
研究表明，调控细胞周期和凋亡的关键因子如P53、Bcl-2家族蛋白以及cyclin依赖激酶（CDK）在肝癌中发挥重要作用。
此外，某些miRNA也能够调节肝癌的细胞凋亡过程。
二、基因突变与肝癌发生的关联基因突变是肿瘤发生和演化中的关键事件之一。
通过高通量测序技术，研究人员已经鉴定出多个在肝癌中频繁发生突变的基因。
这些基因主要包括TP53、CTNNB1等，在调控细胞周期、细胞黏附以及信号转导路径中起着重要作用。
此外，其他突变如RAS家族成员以及DNA修复相关基因等也参与了肝癌的发生和发展过程。
三、异常信号通路在肝癌中的作用许多信号通路异常激活或失活与肝癌有密切关联。
其中最为重要的是Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT/mTOR通路以及MAPK/ERK通路等。
这些异常信号通路对细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等过程具有直接或间接调节作用，并对肝癌的形成和进展产生影响。
研究表明，针对这些异常信号通路的靶向治疗已经成为肝癌治疗领域的新方向。
四、非编码RNA在肝癌中的作用近年来，非编码RNA（ncRNA）的重要性在肿瘤研究中得到了广泛认识。
这类RNA不编码蛋白质，但对基因表达和调控起着重要作用。
在肝癌中，多种ncRNA如微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）以及环形RNA （circRNA）等被发现与肝癌的发生、发展、转移和预后密切相关。
细胞凋亡与脂肪性肝病研究进展
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综 述
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细胞 凋亡 与脂肪性肝病研 究进 展
王 玉洁 ，赵 红 ，谢 雯 （ 首 都医 科大 学 附属北 京地 坛 医院肝 病 中心 ，北京 １ ０ ０ ０ １ ５ ）
脂肪 性肝 病是指 脂肪 （ 主要 是甘 油三酯 ）在 肝脏 过度 胞凋亡 的发 生都是增强的。孙丽娜等［ ９ ］ 研 究发现 ，ＡＬ Ｄ 大鼠 沉 积 的临床病 理综 合征 。 目前 ，我 国脂肪性 肝病 的发病 率 模型随疾病进展肝细胞凋亡指数呈上升趋势，肝 细胞 凋亡 可 仅 次于 病毒性 肝炎 ，居第 二位 。临床 上 ，脂 肪性 肝病 主要 能与胱硫 醚Ｄ 合成酶活性 降低 导致高 同型半 胱氨酸血症 ，从 包括 酒精 性肝病 （ ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ａ Ｌ Ｄ）和非酒精性 而 诱 发 内质 网 应 激 、 激 活ｃ ａ ｌ ｐ ａ ｉ ｎ ． ２ 和ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ． １ ２ 的 信 号 转 导通 脂肪性肝病 （ ｎ ｏ ｎ ． ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｆ ａ ｔ ｔ ｙ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ｎ ＡＦ Ｌ Ｄ）。 路有关 ，这可能是ＡＬ Ｄ发病的重要机制之一。 近 年来 ，随着研 究 的深入展 开发现 ，肝 细胞凋亡 在ＡＬ Ｄ和 １ ． ２酒精 性肝病 中的外源性 凋亡途径 死亡受体 诱导 的凋 亡 ＮＡ Ｆ Ｌ Ｄ发病过程 中发挥重 要作用 ，人们逐渐 认识到细 胞凋 亦与酒精性肝细 胞凋亡的发生有关 ，尤其 是Ｆ ａ ｓ ／ Ｆ ａ ｓ Ｌ 系统和 亡是ＡＬ Ｄ和ＮＡＦ Ｌ Ｄ进展过程 中细胞死亡 的常规模式 。
红细胞生成素基因工程药物治疗肝脏疾病的新进展
红细胞生成素基因工程药物治疗肝脏疾病的新进展近年来，红细胞生成素基因工程药物在治疗肝脏疾病方面取得了新的进展。
红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种由肾脏分泌的生长因子，对红细胞的形成和分化起着重要作用。
除此之外，研究表明EPO还具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等多种作用。
因此，利用EPO进行基因工程药物治疗肝脏疾病成为了研究热点。
在肝脏疾病中，常见的病理过程包括肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等。
肝纤维化是由于反复损伤和修复过程中引起的胶原沉积而导致纤维组织增生。
肝硬化是由于形成的纤维组织阻碍了正常的肝脏结构和功能。
而肝细胞癌则是由于肝细胞发生恶性转化而引起的。
这些肝脏疾病都会对患者的身体造成严重的损害，严重影响患者的生活质量。
因此，寻找一种高效、安全、有效的治疗方法非常关键。
EPO作为一种生长因子，能够促进红细胞的形成和分化。
研究发现，红细胞生成素受体除了在造血系统中广泛分布外，还在一些非造血系统中表达，包括肝脏。
因此，许多科研人员开始探索利用红细胞生成素基因工程药物治疗肝脏疾病的可能性。
首先，红细胞生成素基因工程药物被用于治疗肝纤维化。
研究表明，EPO能够通过激活细胞凋亡和自噬途径，抑制肝星状细胞的活化，减少胶原沉积和纤维组织形成。
此外，EPO还能够抑制炎症因子的释放，减轻肝纤维化过程中的炎症反应。
一项临床研究发现，给予肝纤维化患者红细胞生成素基因工程药物治疗可以显著减少肝纤维化指标，改善肝功能。
其次，红细胞生成素基因工程药物还可以用于治疗肝硬化。
肝硬化的主要特点是纤维组织在肝脏中不断增生，导致肝功能受损。
研究表明，EPO能够促进肝脏中的血管新生，改善肝脏的血液循环，从而减轻肝脏缺血缺氧的状况。
EPO还可以促进肝脏的自我修复能力，增强肝脏的再生能力。
一项研究发现，在肝硬化动物模型中给予红细胞生成素基因工程药物治疗可以明显减轻肝硬化的程度，减少纤维组织的增生，改善肝功能。
此外，红细胞生成素基因工程药物还可以用于治疗肝细胞癌。
肝脏再生医学研究的新进展与展望
肝脏再生医学研究的新进展与展望肝脏再生医学研究是近年来备受关注的研究领域之一。
随着人类寿命的延长和生活方式的改变，肝脏疾病的发病率逐年攀升。
肝脏再生医学研究的目标是通过激发肝脏再生能力，促进肝细胞的修复和再生，为肝脏疾病的治疗提供新思路和新方法。
本文将介绍目前肝脏再生医学研究的新进展和展望。
1. 肝脏再生的机制肝脏再生是指在肝脏损伤后，肝组织能够通过基本单位肝小叶的再建立来进行修复。
在正常情况下，肝小叶结构是由肝细胞单元组成的。
当肝细胞受损时，肝小叶的结构就会受到破坏，这时候肝细胞开始发挥再生的作用，代替受损的肝细胞进行修复。
但是，大量的肝细胞损伤时，肝脏各种细胞之间的信号通路便会混乱。
这时，调节肝脏再生的细胞因子和信号分子就开始发挥作用，帮助肝脏进行组织修复、再生。
近年来，肝脏再生的研究重点也逐渐从单纯的增加肝细胞的数量，转向了影响肝脏微环境的诱导剂和细胞因子的研究。
这些分子的存在和功能，可以使得肝脏进入到一个肝细胞自主、有序修复的状态。
因此，不仅通过增加肝细胞的数量，还要通过调整肝细胞与其他细胞之间的平衡、交流，才能达到完美的肝脏组织修复。
2. 肝脏再生医学研究的新进展2.1 人工制作肝细胞体外培养技术得以突破传统肝细胞体外培养受到很多的限制，这也使基于体外培养的人工肝技术得不到有效推广。
但是，在近年来的研究中，研究人员逐渐发现，借助新的细胞培养基和培养技术，人工制作肝脏组织的成果大大提高。
研究员们已经能够将干细胞转化为肝细胞，并让它们在体外培养的环境下稳定地分化，成为几乎具有完整肝脏细胞的组织基础。
虽然这些细胞组织仍需要进一步的认真检验和改进，但这一研究成果必将推动肝脏再生医学研究的进一步发展。
2.2 肝细胞的重新编程与转化在细胞生物学领域，重新编程即改变仍未终止、仍处于分化过程中的细胞定向功能，导致细胞重新进入分化阶段，或是表现出全新的细胞类型。
众所周知，肝细胞在完全损害或部分损害的情况下，具有重新进入细胞生物过程的能力。
2024肝衰竭诊治的进展与挑战
2024肝衰竭诊治的进展与挑战肝衰竭是一种临床常见的严重肝病，其病死率极高，多年来一直是医学研究的重点。
各国学者不断探索其定义、病因、分类、诊断、治疗及预后判断等方面。
其中，慢加急性肝衰竭(ACLF)作为一种在慢性肝病基础上发生的急性失代偿并伴有器官衰竭的临床综合征，其短期病死率尤为突出。
目前，〃三早一体系〃的全程管理模式已成为肝衰竭治疗的基本策略。
尽管近年来肝衰竭的临床诊疗取得了明显进展，但仍面临诸多挑战，需进一步加强临床和基础研究。
慢加急性肝衰竭诊断标准的争议与共识ACLF是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝脏和/或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。
ACLF的定义一直是国内外有争议的问题，全球尚无统一诊断标准。
目前国际上常用的ACLF定义与诊断标准包括：欧洲肝病学会ACLF标准(EASL-ACLF)、中国重型乙型病毒性肝炎研究小组ACLF标准(COSSH-ACLF)、亚太肝病学会专家共识(APASL-ACLF)、北美终末期肝病研究联盟ACLF诊断标准(N ACSELD-A CLF)、美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》和中国肝衰竭诊治指南等。
2022年美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》综合APASL x EASL-CLIF X NACSELD,提出具有包容性的定义。
ACLF是发生在伴或不伴肝硬化的慢性肝病基础上的一种具有潜在可逆性的疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持系统治疗或肝移植的情况下，可导致多器官衰竭，3个月内病死率高。
ACLF通过慢性肝病、胆红素升高和INR延长来识别，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭支持诊断的建立。
脏器衰竭的严重程度可以采用EASL-CLIF或NACSELD脏器衰竭评分来评估。
我国《肝衰竭诊治指南（2018版）》中将ACLF定义为在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴随肝外器官衰竭。
CYP2E1基因启动子区组蛋白高乙酰化作用促进异烟肼诱导的肝细胞凋
CYP2E1基因启动子区组蛋白高乙酰化作用促进异烟肼诱导的肝细胞凋引言肝脏是人体中最重要的器官之一，负责许多重要的生理功能，包括代谢、解毒、产生重要蛋白质和激素等。
肝脏也容易受到各种药物、化学物质和病毒的损害，导致肝细胞损伤甚至坏死。
异烟肼（isoniazid，INH）是一种常用的抗结核药物，但在一些患者中会出现肝损伤的副作用。
研究发现，异烟肼可以通过多种途径导致肝细胞凋亡，其中包括CYP2E1基因的启动子区组蛋白高乙酰化作用。
CYP2E1基因是编码一种重要的细胞色素P450酶的基因，它在肝脏中负责许多重要的代谢和解毒功能。
CYP2E1基因的启动子区是基因调控的重要区域，对其乙酰化修饰可能影响基因的表达水平。
本文将探讨CYP2E1基因启动子区组蛋白高乙酰化对异烟肼诱导的肝细胞凋亡的影响。
1. CYP2E1基因的乙酰化修饰乙酰化是一种常见的蛋白质修饰方式，通过添加乙酰基团到蛋白质的赖氨酸残基上来调控蛋白质的功能。
乙酰化修饰通常由乙酰转移酶（acetyltransferase）和去乙酰化酶（deacetylase）来调控。
CYP2E1基因的启动子区组蛋白高乙酰化意味着该区域的赖氨酸残基被乙酰化修饰，这有可能影响基因的表达。
2. 异烟肼诱导的肝细胞凋亡研究表明，异烟肼可以通过多种途径诱导肝细胞凋亡，包括线粒体通路、内质网应激通路等。
具体来说，异烟肼在肝细胞中被代谢成活性代谢产物，导致氧化应激、线粒体功能损伤和内质网应激等，最终导致肝细胞凋亡。
3. CYP2E1基因启动子区组蛋白高乙酰化与异烟肼诱导的肝细胞凋亡研究表明，CYP2E1基因启动子区组蛋白高乙酰化可以促进该基因的表达，从而增加其编码的CYP2E1酶的表达水平。
而CYP2E1酶正是异烟肼代谢的重要酶，因此CYP2E1基因启动子区组蛋白高乙酰化可能促进异烟肼的代谢，增加细胞内的毒性代谢产物，从而加剧肝细胞凋亡的发生。
CYP2E1基因编码的酶也参与了细胞氧化应激的过程，从而导致线粒体损伤和内质网应激的发生，进一步促进肝细胞凋亡。
肝星状细胞的凋亡与肝纤维化的研究进展
现 代 中 西 医结 合 杂 志 Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１１ Ｆｅｂ，２０（６）
肝 星 状 细 胞 的凋 亡 与 肝 纤 维 化 的 研 究 进 展
郑 艳 华 ，王 建 彬 （河北 省石 家庄 市第五 医院 ，河北 石 家庄 ０５００２１）
ＨＳＣ的 名称 存 在 多种 多 样 ，有 肝 脏 储 脂 细 胞 、脂 细 胞 、维 生 素 Ａ储 存 细胞 、窦 周 细 胞 、Ｉｔ０细 胞 等 。１９９５年 国 际 上 正 式 将 其 命 名 为 肝 星 状 细 胞 。 正 常肝 脏 中 ＨＳＣ处 于 静 息 状 态 ，位 于肝 索 与 肝 窦 壁 之 间 的 Ｄｉｓｓｅ间 隙 内 ，胞 体 呈 圆 形 或 不 规 则 形 ，具 有 多 级 长 突起 ，生 理 状态 下 ＨＳＣ 的增 殖 活 性 很 低 ，具 有 以下 几 种 功 能 ：① 代 谢 和 贮 存 维 生 素 Ａ；② 储 存 脂 肪 ；③ 参 与 ＥＣＭ 的 合 成 和 降 解 ；④ 表 达 ＣＫ 受 体 ；⑤ 参 与 肝 窦 血 流 调 节 。 在 肝 损 伤 及 各 种 慢性 肝病 时 ＨＳＣ被 激 活 ，其 表 型 由 静 息 型 变 为激 活 型 ，激 活 的 ＨＳＣ有 以下 几 方 面 特 点 ：① 增 殖 活 性 明 显 增 强 ；② 胞 质 中脂 滴 减 少 或 消 失 ；③ ＨＳＣ转 变 为 ＭＦ。 ２ 肝 星状 细胞 的凋 亡及 其 调 控 机 制
越 来 越 多 的 临 床 及 实 验证 据 表 明 ，ＨＦ是 可 以逆 转 的。 在 实 验 性 肝 损 伤模 型 中 ，ＨＳＣ增 殖 ，当去 除损 伤 因 素 后 ，肝 脏 恢 复 其 正 常组 织 结 构 ，ＨＳＣ的数 量 也 恢 复 正 常 。 目前 认 为 肝 细 胞 损 伤 修 复 中激 活 的 ＨＳＣ数 量 降 低 ，主要 是 通 过 ＨＳＣ的 凋 亡 将 激 活 的 ＨＳＣ清 除 ，实 现肝 纤 维 化 的逆 转 。
细胞凋亡在肝脏疾病中的作用及机制研究
细胞凋亡在肝脏疾病中的作用及机制研究近年来，肝脏疾病发病率不断上升，成为全球健康领域的重要问题。
肝脏凋亡作为一种重要的细胞死亡方式，对于肝脏疾病的发生和发展起着至关重要的作用。
本文将着重探讨细胞凋亡在肝脏疾病中的作用及机制研究。
一、细胞凋亡在肝脏疾病中的作用细胞凋亡是一种正常的细胞死亡方式，其是通过程序性的分子机制实现，是一个高度有序的过程。
与细胞坏死不同，细胞凋亡具有高度特异性、不会引起炎症反应、对周围细胞不会造成损害等特点。
而在肝脏疾病中，细胞凋亡则发挥着另一种作用。
肝细胞凋亡在多种肝脏疾病中起着重要作用，如肝炎、肝硬化和肝癌等。
在肝炎和肝硬化中，细胞凋亡被认为是一种保护性反应，可以消除已感染或受损肝细胞，防止病原体进一步繁殖和扩散。
而在肝癌中，则正好相反，肝细胞凋亡会被恶性肿瘤细胞“利用”，以提供适宜的微环境条件，帮助癌细胞更好地进行生存和生长。
二、细胞凋亡的机制研究1. 内质网应激途径内质网应激是指细胞内累积过多的未折叠或错折蛋白，从而引发一系列的信号传导途径。
研究表明，在肝脏疾病中，内质网应激途径可以通过影响蛋白合成和蛋白质降解等多方面机制，导致肝细胞凋亡。
2. 氧化应激途径氧化应激是指机体内活性氧过多，使得细胞受到氧化损伤的现象。
氧化应激可以诱导肝细胞凋亡，而肝细胞凋亡则可以进一步加重氧化应激，形成一种恶性循环。
3. 细胞周期调节途径细胞周期调节途径包括有丝分裂和有丝分裂过程，涵盖了细胞分裂及其相关的一系列分子机制。
研究表明，这两种途径在肝脏疾病中也可以影响肝细胞凋亡。
三、细胞凋亡在肝脏疾病中的治疗意义细胞凋亡在肝脏疾病中的作用十分重要，而其在临床治疗中的应用也逐渐受到了广泛关注。
1. 细胞凋亡诱导治疗在治疗肝癌时，一种被称为“细胞凋亡诱导治疗”的新型治疗方式，通过诱导癌细胞凋亡，从而实现癌细胞消灭的效果。
这种治疗方式不仅可以避免传统的手术切除对心脏、肝脏和其他重要器官造成的影响，而且能更彻底地消灭癌细胞，更有效地防止癌细胞重生。
肝细胞死亡的研究进展
肝细胞死亡的研究进展谢青 林兰意作者单位5 上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 肝脏通过肝细胞死亡的方式,清除衰老或病毒感染的细胞,以维持其内环境稳定和正常功能。
肝细胞死亡的增加或减少都会导致肝脏疾病的发生。
对肝细胞死亡方式及其与肝损伤机制的研究,有利于寻找调节肝细胞死亡通路的新靶点以及更为有效的药物,达到治疗肝病的目的。
有关细胞的死亡方式的分类,过去一直分为凋亡和坏死两种,认为前者是程序性死亡(pr ogrammed cell death ,PC D ),具有典型的细胞形态学改变和半胱天冬氨酸蛋白酶(caspase )的活化,属于主动的死亡方式,能够被细胞信号转导的抑制剂阻断;后者是非程序性死亡,具有能量丧失和胞膜裂解的死亡特点,是细胞被动的死亡过程,不能被细胞信号转导的抑制剂阻断[1]。
近年来的研究发现凋亡和坏死并不能代表所有肝细胞的死亡,肝细胞中还存在另外一些死亡方式。
在这些方式中,同时存在着两种死亡方式的重叠。
例如,在肝细胞的程序性死亡中,还存在着自噬、Paraptosi s 、细胞有丝分裂灾难等凋亡以外的死亡方式,其发生并不依赖caspase 的活化、也没有凋亡的典型表现。
因此,凋亡与程序性死亡不能等同。
另外,一些细胞的坏死也同时具有凋亡的特点,其发生过程涉及caspase 的活化,能够被调控。
可见经典的分类方法过于简单化了。
本文主要针对目前已发现的多种肝细胞死亡方式的特征、与肝脏疾病的关系及其在临床治疗中的潜在应用价值作以阐述。
一、肝细胞凋亡1972年K err 通过细胞形态学的观察,命名了凋亡[2]。
凋亡由caspase 执行完成,是程序性细胞死亡方式之一。
典型的形态学改变包括细胞变圆皱缩、染色体浓缩、细胞出泡形成凋亡小体,凋亡小体最后由肝脏中的吞噬细胞(主要是枯否氏细胞和肝星状细胞)所吞噬。
生理状态下发生的凋亡主要是清除那些损伤的和多余的细胞,凋亡小体的吞噬不伴随炎症反应的发生。
nrf2信号通路与肝细胞凋亡研究进展
细胞凋亡又叫程序性细胞死亡或者细胞的自杀性死亡，是机体固有的一种自我调节形式。
当细胞凋亡受到抑制或者凋亡过度，打破了机体的平衡能力时，就会导致疾病的发生。
氧化应激是机体受到各种因素刺激时，体内产生过多高分子活性物质而引起组织和细胞损伤的过程，细胞内的氧化还原平衡受到破坏，从而影响多种信号转导通路。
转录因子NF-E2相关因子2（Nuclear factor E2-related fator2，Nrf2）是一个在全身表达的一种转录因子，主要在一些代谢性器官表达，如肝脏、肾脏、神经系统、皮肤[1]等，参与到各种细胞生命活动中，包括维持氧化还原平衡、代谢、增殖和凋亡。
此外，多方面的证据表明其在肝脏的损伤和修复中起到了重要的作用[2，3]。
研究表明，Nrf2可抑制细胞凋亡和促进细胞再生。
本文主要归纳了Nrf2信号通路及其在氧化应激下肝细胞凋亡中的作用，探讨其在临床治疗中的指导意义。
1肝细胞凋亡肝脏是人体重要的解毒、代谢、合成器官，可抵御有害物质对人体的侵害。
但当肝细胞受到一些因素的影响时，会出现过度的凋亡，引发一系列病理变化，导致疾病的发生。
以往人们认为肝细胞凋亡受到两个途径调控：1）外源性（死亡受体途径）：基本机制是Fas系统的激活，当细胞在接受凋亡信号（如TNF-α、FASL等）后，Fas和细胞膜上FasL受体相结合，激活了细胞凋亡通路[4]。
细胞表面分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白相结合，procaspases募集在受体周围并相互活化，产生级联反应，启动细胞凋亡。
2）内源性（线粒体途径）：当肝细胞受到多种信号（如：活性氧、钙离子、P53等）刺激时，可导致线粒体外膜通透性增加和膜电位的下降，线粒体内膜上的细胞色C（Cytochrome C，Cyt-c）释放到胞质中，并与胞质内的凋亡肽酶激活因子-1、ATP等结合形成凋亡小体，活化了Pro-caspase-9并激活下游的促凋亡蛋白激酶，不但使得DNA降解为寡聚核苷酸片段，同时将肝细胞骨架拆散，切断其与周围的联系，诱导了肝细胞表达促凋亡信号，引发细胞凋亡[5]。
肝星状细胞_HSC_凋亡机制研究进展
症状。
康 ，2000 ，17 （4 和 Zn 对机体有广泛的 生理作用，对生殖功能的影响的研究虽有一段历史，但关 于二者摄入过量对机体损害的研究，仅有报道说可能协同
［5］ 江全观，于永强.雄（男）性生殖毒理学［M］.北京：北京医科大学 中 国 协 和 医 科 大 学 联 合 出 版 社 ，1994. （责任编辑：胡 静）
Rho 和 Rock 是重要的 HSC 存活因子，但目前关于 HS C 与 Rho ／ Rock 凋亡信号传导途径的研究尚不多。 研究显 示，Rho 抑制因子 C3 和 Rock 抑制因子 Y－27632 可促进 H SC 的凋亡 。 ［11］ 张小兰等 研 ［12］ 究也表明，血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）可诱导 Rock2 mRNA 的显著表达，此作用可被 Irbesartan 明显抑制；当 Rock2 被其抑制剂 Y27632 阻断后，Rock2 mRNA 的表达亦明显降低，上述结果进一步证实了 AngⅡ 可通过 Rho－Rock 通路来诱导 HSC 的收缩。 1.8 Wnt
N－Cadherin 是一种在纤维原细胞中，细胞与细胞之间 接触的介质，只在活化的 HSC 中表达。 它主要是通过 β－ catenin 信号通路来起作用。 Frank Murphy 等 研 ［10］ 究表明， N－Cadherin 在给予放 线 菌 或 胶 酶 毒 素 时的 灭 亡 会 促 进 肝 星 状 细 胞 的 凋 亡 ， 还 证 明 在 活 化 的 大 鼠 HSC 中 ，135kDa N－Cadherin 是被完整表达， 而在 HSC 凋亡时 N－Cadherin 全都分裂成微小的碎片。 蛋白数据库分析证明，大鼠和人 的 N－Cadherin 含 有 很 多 潜 在 的 MMP 分 裂 场 所 ，MMP 抑 制剂通过调节 N－Cadherin 功能， 能显著地促进纤维原细 胞 的 存 活 。 因 此 ，N－Cadherin 的 MMP 分 裂 可 能 是 促 进 HSC 凋亡的重要机制。 1.7 Rho ／ Rock
肝衰竭肝细胞凋亡和膨胀性坏死分子机制研究进展
７ ・ ４
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Ｉ ｆｃ ｓＩ ｆ ， ０ ， １ ， ． ｎ ｅ ｔ ｎ ｏ ２ ０８ Ｖｏ． Ｎｏ２ Ｄｉ ２１
肝衰竭肝细胞凋亡和膨胀性坏死分子机制研究进展
胡瑾华
解放 军第三 。二 医院
中 图 分 类 号 ： ５ ２６ Ｒ １ ．
北京
ｐｓ 化 ， 终激 活 ｃｓａｅ３导致 细胞 凋 亡 。肝 ａｅ ９活 最 ａｐｓ ， 细胞属 于 Ⅱ型凋亡 细胞路径［ ５ １ 。
素 ｃ释放。目前细胞色素 ｃ释放机制仍有争议 ， 较 为认 可的有两种机制：第一种机制是 Ｂ ｌ２ ｃ 家族中 一 促凋亡分子 ， ｔｉ、ａ、ａ 如 Ｂｄ ＢｘＢｋ能促进线粒体外膜上 细胞色素 ｃ特异性释放通道形成， 但关于通道 的分 子组成仍不清楚 。第二种机制的研究者认为线粒 体 内膜小孔能非特异的让小 于 １ ０ ａ的溶质 自 ０Ｄ ５ 由出入 ，这些小孔又称为线粒体通透性转换 （ ｉ～ ｍｔ ｏ
ｃｏｄ Ｍ ｐｒ ａｉｔ ａｓｉ ， Ｔ） Ｌ ， 孑 开 放 ｈｎｆ ｅｍｅｂｌｙｔ ｎｉｏ ＭＰ 孑 ，Ｊ Ｌ ｉ ｉ ｒ ｔｎ 、
１ ． 细胞 内路径 在细胞线粒体水平触发完成 。 ．２ １ 刺激物在细胞 内激活 Ｂ ３ Ｂ ｘ引起线粒体外膜 Ｈ 和 ａ， 通透性改变， 细胞色素 ｃ 释放人胞浆 ， 诱导 ｃｓａｅ ａ ｓ９ ｐ
细胞 内途径 还是 细胞外途 径 ，其 中心 环节为细 胞色
Ｉ 型凋亡细胞 ， ｓａｅ 直接激活 ｃ ｐｓ ３ ｃ ｐｓ ８ ａ ａ ａ 导致细 ｓ ｅ 胞 凋 亡 ；Ｉ 凋 亡 细 胞 ，ａｐｓ Ｉ型 ｃｓａｅ８先激 活 促 细胞 凋 亡 因子 Ｂ 蛋 白， ｉ ｄ 引起线粒体外膜通透性改变 ， 细胞 色素 ｃ释放入细胞浆 ， 凋亡信号被放大和加速 ，ａ ｃｓ ～
肝脏纤维化机制研究及其治疗新进展
肝脏纤维化机制研究及其治疗新进展肝脏纤维化是一种慢性肝脏疾病，主要表现为肝组织中胶原纤维的过度沉积，导致肝脏结构和功能的异常改变，严重的可以引起肝硬化甚至肝癌等严重后果。
目前，尽管在诊断和治疗方面取得了一定的进展，但仍然面临着诸多难题，需要更深入的研究和改进。
一、肝脏纤维化的机制研究1.细胞因子的作用细胞因子在肝脏纤维化的过程中发挥了重要的作用。
特别是肝星状细胞、Kupffer细胞和白细胞等细胞分泌的激素和细胞因子，它们能够介导肝纤维化的发生和进展过程、控制细胞生长和分化。
一方面会促进细胞增殖，另一方面又会诱导基质合成。
比如，转化生长因子β1（TGF-β1）等细胞因子具有重要的纤维化诱导作用。
2.肝细胞凋亡肝细胞凋亡是肝脏纤维化进展的又一个重要环节。
部分凋亡后的肝细胞，其胞浆内的胆红素成分会转移到肝星状细胞中，这时肝星状细胞会内化和分泌TGF-β1等NSP细胞因子，进一步导致其超线性增殖，并在此基础上进一步分泌更多的胶原和其他基质蛋白，形成肝纤维化病变。
3.炎症反应的作用炎症反应在肝脏纤维化的发生和发展中也发挥了关键作用。
一方面，炎症病变会导致细胞因子等介质的释放，从而刺激肝星状细胞内化和合成胶原等基质物质；另一方面又会引起，炎性介质的激活，进一步促进肝星状细胞的复制分化。
二、肝脏纤维化的治疗新进展1.抗纤维化治疗目前，抑制肝脏纤维化是当前的主要治疗方向之一。
常用药物有干扰素、S-adenosylmethionine、糖皮质激素谷类分泌素、保肝祛病颗粒、沙利度胺等，其中糖皮质激素和干扰素是目前常用的药物之一。
它们能够诱导长链非编码RNA，改善细胞凋亡，降低肝细胞死亡率，减轻炎症反应，抑制肝脏纤维化的进展。
2.肝细胞修复除了抗纤维化治疗，肝细胞修复也是肝脏纤维化治疗的一个重要方向。
养生保健，保持适当的体重和营养，合理的控制糖尿病等基础疾病，减轻肝脏负担和促进肝细胞再生等方面，都有助于肝脏细胞的修复和恢复其正常功能。
中药对原发性肝癌细胞凋亡的影响的研究进展
阿霉素诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展
阿霉素诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展【摘要】为了更有效地发挥阿霉素抗瘤作用,国内外专家对阿霉素的抗瘤机制做了大量研究,其中涉及到多种信号分子,如Bcl-2基因家族、PTEN及其底物FAK、Wnt通路抑制因子(DKK和FrpHE)、蛋白激酶C、TNF基因家族等。
【Abstract】To utilize the anti-tumor function of adriamycin,lots of studies were done by the specialists.Many signal molecules were proved to be involved,for example:Bcl-2,PTEN,Wnt,PKC and TNF.【Key words】Adriamycin; Tumor cells; Apoptosis阿霉素(doxorubicin hydrochloride,DOX,adriamycin,ADM)是一种周期非特异性抗癌药,对各期细胞均有作用,但对S期的早期最为敏感,M期次之,对G1期最不敏感[1]。
本药既含有脂溶性的蒽环配基,又有水溶性的柔红糖胺基,并有酸性酚羟基和碱性氨基,因此具有很强的抗癌活性。
ADM是蒽环类抗生素,其部分分子结构可嵌入到DNA双链中形成稳定的复合物,影响DNA的结构和功能,阻止DNA复制和RNA的合成[2]。
在临床应用时,主要通过药物插入DNA引发拓扑异构酶Ⅱ裂解DNA,从而破坏DNA三级结构。
其抗瘤谱较广,对乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌等多种癌症都有一定疗效,可引起恶心、呕吐、脱发、高热等不良反应[3]。
为了更合理地使用阿霉素,更有效地发挥抗瘤作用,国内外专家做了大量研究,现将近年来国内外有关阿霉素抗瘤机制的研究予以简要综述。
1 Bcl-2基因家族细胞凋亡受基因调控,是细胞主动参与其自身有序的生理性死亡过程。
抗肿瘤药物的治疗效果依赖于它们诱导肿瘤细胞凋亡的能力。
肝星状细胞凋亡调控因素的研究进展
ｐ ３基 因同时增 加 ｐ １Ａ ５ ２ ｗ 基 因的表 达 ； 但在 放 线菌
酮作用 下 ， ＴＮＦ ａ也 能 诱 导 ＨＳ — Ｃ凋 亡 ， 制 未 明 。 机
摘 要 诱 导 ＨＳ 凋 亡 成 为 阻止 肝 纤 维 化 进 程 的 途 径 之 一 。 生 长 因 子 、 亡 受 体 配 体 （ ＡＩ Ｆ ） Ｃ 死 ＴＲ Ｌ、 ＡＳ 、
细胞 外基质 （ 原 、 胶 整合 素） 信号转 导蛋 白和转 录 因子（ —Ｂ、 、 ＮＦ Ｋ Ｉ Ｊ ＫＫ、ＮＫ） 多种 因素参 与调控 ＨＳ 等 Ｃ凋亡 。
抑 制 ＨＳ Ｃ凋 亡 。肿 瘤 坏 死 因子一 （ Ｆ ａ 作 用 于 ａ ＴＮ — ） ＨＳ Ｃ可发挥抗 凋 亡 效应 ， 因其 能 减 少 Ｃ ９ Ｌ、 制 Ｄ５ 抑
件 ， 机 制 与 延 长 的 ＣＪ ｎ氨 基 末 端 蛋 白激 酶 ］其 —ｕ
（ＮＫ） 酸化 以及胞膜 交换 Ｆ ｓ Ｊ 磷 ａ 有关 。
性增 加 同时也增 加其 增殖 活性 。用 Ｆ ｓ的抗 体或 用 ａ Ｆｓ ａＬ作 用 于 ＨＳ 可 致 剂 量 依 赖 性 凋 亡 。 Ｔ — Ｃ ＮＦ ａ 和 ＴＧ 一 Ｆ ０的抗 凋亡效 应部 分原 因是 由于 Ｆ ｓ ａＬ表 达 下 调 ；Ｌ １ 使 Ｆ ｓ Ｉ 一０则 ａＬ表达 上 调 、 ｃ ２ Ｂ ｘ比例 降 Ｂｌ／ ａ 一 低从 而 诱导 ＨＳ 凋 亡 。另有 实 验 表 明用 放线 菌 酮 Ｃ
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国际消化病 杂志
２０ 年 ４ 第 ２ 卷 ０７ 月 ７
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ｐｅｓｄｓｑ Байду номын сангаасｃｄｔｇ 中 发 现 、 隆 并 命 名 。其 氨 基 酸 序 列 具 ｒｓｅ ｅｕ ｎｅ ａ ） 克
有 ＴＮＦ超 家 族 的结 构 特 征 。Ｔ ＲＡＩ 最 重 要 的 生 物 学 特 点 是 Ｉ
选 择性 细胞 毒 作 用 ｊ 即 能 够 诱 导 肿 瘤 细 胞 、 毒 感 染 细 胞 或 ， 病
跨 膜 蛋 白 ， Ｗ ｉ ｙ等＿ 由 ｌ ｅ １ 在 １ ９ ９ ５年 从 表 达 序 列 标 签 库 （ ｘ ｅ—
或 自然 杀 伤 （ Ｋ） 胞 ， 示 Ｔ Ｉ Ｎ 细 提 ＲＡ Ｌ可 能 是 机 体 通 过 肝 细 胞 旁 分 泌 的方 式 对 抗 病 毒 感 染 。Ｈａｒ 等 研 究 提 示 ， 肝 细 胞 ｒｙ 人 感 染 乙 型 肝 炎 病 毒 （ Ｖ） ， 胞 内 ＨＢ 复 制 水 平 增 加 ， ＨＢ 后 细 Ｖ Ｔ Ｉ 诱 导 凋 亡 作 用 随 之 增 强 ， 种 作 用 部 分 依 赖 于 死 亡 受 ＲＡ Ｉ 这
转 化细 胞 发 生 凋 亡 ， 对 绝 大 多 数 正 常 细 胞 无 此 作 用。 但 ＴＲ ｌ表 达 广 泛 ， 人 外 周 血 淋 巴 细 胞 、 核 细 胞 、 、 脏 、 ＡＩ 如 单 肺 脾
前列腺 、 巢 、 肠、 肠和胎盘等均有表 达 ， 脑 、 和睾丸 中 卵 小 结 但 肝
细 胞 凋 亡 中 发 挥 着 重 要 作 用 。 Ｂ ｘ 蛋 白 和 ＨＢ 蛋 白 在 ａ Ｘ
Ｔ ＡＩ 诱 导 的凋 亡 中有 重 要 作 用 。 在 肝 癌 细 胞 转 染 ＨＢ 或 Ｒ Ｉ Ｖ
的 肝 细 胞 凋 亡 ， 而 缓 解 肝 脏 损 伤 ｌ 。肝 炎 病 毒 感 染 后 组 织 从 ＿ Ｉ Ｔ Ｉ 其 受 体 表 达 增 高 ， 溶性 Ｔ ＡＩ 受 体 对 肝 脏 损 伤 有 ＲＡ Ｌ及 可 Ｒ ｌ 拮 抗 作 用 ， 明 Ｔ ＡＩ ／ 亡 受 体 途 径 在 病 毒 性 肝 炎 造 成 的 肝 说 Ｒ Ｉ死
检 验 医 学 与 临床 ２ １ 年 １ 第 ８卷 第 ２ ０１ ２月 ４期 Ｉ ｂＭｅ ｌ ， ｅｅ ｅ ０ １Ｖｏ． ， ． ４ ｄＣ ｉ Ｄ ｃｍｂ ｒ ｌ ， １８ Ｎｏ ２ ａ ｎ ２
・
综 述 ・
肝 细 胞 凋 亡研 究 新 进 展
唐 丹 综 述 ， 晓梅 审校 （四川 电力 医院 内科 ， 都 ６ ０ ２ ） 周 成 １ ０ １
【 键 词 】 肝 细胞 ； 凋 亡 ； 肿 瘤 细 胞 相 关 凋 亡 诱 导 配 体 关
Ｄ Ｉ１ ． ９９ ｊｉ ｎ １７ －４ ５ ２ １． ４ ０ ２ 文 献 标 志码 ： 文 章 编 号 ：６ ２９ ５ （０ １２ —０ ９０ Ｏ ：０ ３ ６ ／． ｓ．６ ２９ ５ ． ０ １ ２ ． ４ ｓ Ａ １ ７—４ ５２ １） ４３ １ —３ 肝 细 胞 凋 亡 是多 种 肝 脏 疾 病 的 共 同 病 理 表 现 ， 瘤 坏 死 因 肿 受 体 途 径 参 与 多 种肝 脏 损 伤 过 程 ， 面 着 重 介 绍 Ｔ ＡＩ 在 各 下 Ｒ Ｌ 种 肝 脏 病 理 损 伤 中的 作 用 。
子 相 关 的凋 亡 诱 导 配 体 （ｕ ｒｎｃｏｉ ｆｃ ｒｒｌｔｄａｏ ｔ— ｔｍｏ ｅｒｓ ａｔ ｅａｅ ｐ ｐｏ ｓ ｏ
ｓ ｄ ｃｄ ｌ ａ ｄ ＴＲ Ｌ） 近 年 来 发 现 的 肿 瘤 坏 死 因 子 ｉ ｉ ｕ ｅ ｉ ｎ ， ＡＩ 是 ｓｎ ｇ （ Ｆ 家族 新 成 员 ， 快 速 诱 导 不 同 种 类 的 转 化 细 胞 、 瘤 细 ＴＮ ） 能 肿 胞 和 病 毒 感 染 细 胞 凋 亡 ， 且 在 多 种 肝 脏 疾 病 中参 与诱 导肝 细 并
体 表 达 的 上调 。另 有 研 究 者 发 现 ＨＢ 转 基 因 鼠 的 肝 炎 和 肝 Ｖ 细 胞 死 亡 可 以被 一 种 可 溶 性 Ｔ ＡＩ Ｒ Ｌ受 体 通 过 拮 抗 Ｔ ＡＩ Ｒ Ｉ 的 功 能 而 抑 制 ［ 。。ｓ Ｒ ＝ 】 Ｄ ５能 够 通 过 阻 断 ＴＲ Ｉ 诱 导 ＨＢ 感 染 ９ 。 ＡＩ Ｖ
２ １ Ｔ Ｉ 与病毒性肝炎 ． ＲＡ １
ＴＲ ｌ及 其 死 亡 受 体 可 以 特 异 ＡＩ
地 杀 伤 病 毒 感 染 的 肝 细 胞 ， 体 内未 感 染 病 毒 的 肝 细 胞 仍 对 而
Ｔ ＡＩ 诱 导 的 凋 亡 耐 受 。Ｍ ｕ ｄ 等 利 用 病 毒 性 肝 炎 的 小 Ｒ Ｉ ｎｔ 鼠模 型 和 肝 炎 患 者 的 病 理 标 本 发 现 ， 性 丙 型 肝 炎 患 者 的 肝 脏 慢 Ｔ ＡＩ Ｒ Ｌ表 达 增 高 ， 急性 肝 炎 病 毒 感 染 使 肝 细 胞 Ｄ ５表 达 上 而 Ｒ 调 。病 毒 感 染 后 肝 脏 中 ＴＲ Ｌ 的 高 表 达 不 依 赖 于 淋 巴 细 胞 ＡＩ
无 表 达 。Ｔ ＲＡＩ 对 正 常 生 理 状 态 下 的 机 体 组 织 没 有 毒 性 ， ｌ 病 理 状 态 下被 激 活 参 与 机 体 的 免 疫 反 应 ， 认 为 是 机 体 一 个 典 型 被 的免 疫 监 视 分 子 。ＴＲ Ｉ另 一 个 重 要 特 征 是 诱 导 凋 亡 具 有 种 ＡＩ 属特 异性 ， 组 人 Ｔ 重 ＲＡＩ Ｌ蛋 白 能 够 诱 导 人 类 肝 细 胞 大 量 凋 亡， 而对 小 鼠和 非 人 类 灵长 目动 物 正 常组 织 及 器 官无 明 显 毒 性 作用 。
胞 凋 亡 。作 者 就 Ｔ Ｉ ／ 亡 受 体 途 径 与 肝 脏 损 伤 的 相 关 性 ＲＡ Ｉ 死
进行综述 。
ｌ ＴＲＡＩ 死 亡 受体 途 径 Ｌ／
Ｔ ＲＡＩ 又 称 凋 亡 素 ２配 体 （ｐ ２ｌ ａｄ Ａｐ ２ ， Ⅱ型 Ｉ ａ ｏ ｉ ｎ ， ｏ Ｉ） 属 ｇ