高密度脂蛋白心血管保护作用新进展_功能及机制_孙海阁

[摘要]　高密度脂蛋白是一种脂质和蛋白含量大致均等的异质性脂蛋白，可分为多种亚类。

高密度脂蛋白通过促进胆固醇逆转运，抑制低密度脂蛋白氧化修饰，抑制血管炎症，抑制血栓形成，促进内皮修复，抗细胞凋亡等发挥抗动脉粥样硬化的作用已经成为共识。

最近研究发现了高密度脂蛋白发挥心血管保护作用的新机制，主要为抑制免疫炎症反应，抑制造血干细胞增殖，调节血糖代谢等，对高密度脂蛋白及其亚类在心血管保护方面的作用有了进一步的认识。

本文总结高密度脂蛋白心血管保护的新功能以及HDL亚类与这些功能之间的关系。

[关键词]　脂蛋白类，HDL；动脉粥样硬化；免疫；炎症；造血干细胞
[中图分类号]　R [文献标志码]　A [文章编号]　0577-7402(2014)11-0908-04[DOI]　10.11855/j.issn.0577-7402.2014.11.13
Progress of cardioprotective effects of high density lipoprotein: function and mechanism SUN Hai-ge, LIU Ting-rong, LUO Tian-tian, XI Dan, LIU Ji-chen, GUO Zhi-gang *
Department of Cardiology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China
*
Corresponding author, E-mail: guozhigang126@
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81370380) and the Science and Technology Foundation of Guangdong Province of China (2012B091100155, 2011B031800065)
[Abstract]　The high density lipoprotein (HDL) in human plasma is a heterogeneous lipoprotein consisting of roughly equal contents of lipid and protein in roughly equal content, and it consists of several subtypes. HDL possesses several well-documented functions, including anti-atherosclerosis by promoting reverse cholesterol transport, inhibiting the oxidative modification of low density lipoproteins (LDLs), inhibiting vascular inflammation, preventing thrombosis and apoptosis, and promoting endothelial repair. Recently, more cardiovascular protective functions of HDL have been found, mainly including the ability of suppressing immune inflammatory reaction, inhibiting the proliferation of hematopoietic stem cells, and regulating the plasma glucose level. It is of great importance to understand how different HDL subtypes contribute to the potentially cardioprotective functions.
[Key words]　lipoprotein, HDL; atherosclerosis; immunity; inflammation; hematopoietic stem cells
・综 述・
高密度脂蛋白心血管保护作用新进展：功能及机制
孙海阁，刘挺榕，罗甜甜，习丹，刘季晨，郭志刚
[基金项目]　国家自然科学基金 (81370380)；广东省产学研项目(2012B091100155)；广东省科技计划项目(2011B031800065)[作者单位]　510515　广州　南方医科大学南方医院心内科(孙海阁、刘挺榕、罗甜甜、习丹、刘季晨、郭志刚)
[通讯作者]　郭志刚，E-mail：guozhigang126@
HDL亚类分布对其心血管保护功能的影响非常重要。

本文主要总结了新发现的HDL心血管保护功能的具体机制，以及HDL亚类和这些功能之间的关系。

1　HDL的结构
HDL是一种脂质和蛋白含量大致均等的异质性脂蛋白，根据不同成分、形状、大小和密度可分为不同的亚类，这些亚类所含的脂质、载脂蛋白、酶以及脂质转运蛋白的数量与质量不同，因此具有不同的功能及临床意义。

目前已确定50多种不同的HDL相关蛋白质，包括载脂蛋白类如载脂蛋白(apo)A-Ⅰ、apoA-Ⅱ、apoA-Ⅳ、apoE和apoJ，脂质运载蛋白类如apoD和apoM，脂质转运蛋白和脂质调节酶，丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpins)和补体调节蛋白。

根据密度大小可将HDL分为HDL1、HDL2和
多项人群研究表明高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度是评估心血管病风险的独立预测因子[1-3]。

另外，HDL具有重要的心血管保护作用，包括促进胆固醇转出，抑制低密度脂蛋白(LDLs)氧化修饰，抑制血管炎症及血栓形成，促进内皮修复及血管生成，增强内皮功能，抗细胞凋亡等。

除此之外，最近研究发现HDL具有抗动脉粥样硬化(AS)的新功能，主要为抑制免疫炎症反应[4]，抑制造血干细胞增殖，调节血糖代谢等。

同时，HDL还有其他很多功能仍未确定。

血清HDL的组成是多样化的，不同HDL亚类的功能大部分尚未明确。

鉴于升高HDL-C 浓度对特殊HDL亚类的水平有不同的影响，了解
HDL3三个亚组。

正常人血浆中的主要成分是HDL2和HDL3，HDL2为体积较大、密度较小、成熟的颗粒，HDL3为体积较小、密度较大、未成熟的颗粒。

根据形状及大小的不同，采用电泳-免疫印迹法可将HDL分为较小的盘状pre-β-HDL(由载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇组成的脂质单层)和较大的球状α-HDL(含有一个胆固醇酯及三酰甘油组成的疏水核)两大亚类，其中pre-β-HDL包括pre-β1-HDL和pre-β2-HDL；α-HDL包括HDL3c、HDL3b、HDL3a、HDL2a和HDL2b。

根据载脂蛋白的不同，可将HDL分为仅含apoA-Ⅰ的HDL及同时含apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ的HDL两个主要类别。

apoA-Ⅰ是HDL的主要蛋白质和SR-BI的配体，可通过增强ABCA1和LCAT的活性，介导胆固醇逆转运。

研究发现，HDL2较HDL3包含更多的apoA-Ⅰ，而HDL3包含有更多的apoA-Ⅱ，且其与apoL-I、apoF、apoA-Ⅳ、apoM、apoJ、apoD、屛氧酶1、屛氧酶3和血清淀粉样蛋白A(SAA)等蛋白更为相关[5]。

大量研究证实HDL2较HDL3具有更好的心血管保护作用，但亦有专家认为，二者具有同等程度的心血管保护作用[6-7]。

同时有研究表明，apoA-Ⅳ和apoA-Ⅴ可能是阳性的急性期反应蛋白，而apoA-Ⅱ则是一个阴性的急性期反应蛋白[8]。

由此可见，对于这些蛋白进行更为深入的研究对我们了解HDL在心脏疾病中的作用有重要意义。

2　HDL保护心血管的新功能
2.1　HDL抑制炎症免疫反应　AS是慢性炎症与自身免疫反应交互的过程。

在AS斑块处可发现大量的免疫细胞如巨噬细胞、T细胞和树突状细胞(DCs)，以及几种免疫相关的抗原[9]，胆固醇在巨噬泡沫细胞中聚集可引起炎症反应、凋亡及其他影响。

蛋白质组学研究发现，人血浆HDL的相关蛋白中，有22个与脂质转运和脂蛋白代谢相关，23个与免疫炎症有关，这表明HDL具有潜在的影响免疫和炎性反应的功能[10]。

众多研究表明，系统性红斑狼疮(SLE)、强直性脊柱炎和风湿性关节炎(RA)等自身免疫性疾病患者的HDL-C、apoA-Ⅰ水平均降低，其发生AS的风险增高，这些均提示HDL与免疫炎症反应之间存在潜在的联系[11-12]。

HDL可参与调节固有免疫和获得性免疫反应。

既往有研究表明，HDL有潜在的抗炎特性，包括直接结合和隔绝脂多糖(LPS)及其他细菌产物，并中和它们的毒性，抑制Toll样受体信号活性，减弱AS中的炎性反应[13]。

最近有研究表明HDL可直接抑制炎症反应。

已证明胆固醇在ATP结合盒转运蛋白A1(ABCA1)及G1(ABCG1)缺失的巨噬细胞表面聚集，可增加Toll样受体的信号，增强LPS或其他Toll 样配体引起的炎症免疫反应[14]。

另一项研究发现，将ABCG1缺失的骨髓移植到LDL-R缺失鼠后，AS损伤处血管外膜和坏死核心区域炎性反应加剧[15]。

HDL可通过促进胆固醇转出抑制细胞炎症反应信号，抑制单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)及CD11b的表达和单核细胞的迁移，同时也可显著地抑制中性粒细胞的活化、黏附、扩散及迁移。

这表明ABCA1及ABCG1通过调节胆固醇平衡，对HDL发挥抗炎的功能具有重要作用[16]。

apoA-Ⅰ是HDL的主要组成成分，研究证实其具有抑制免疫反应的作用。

Wilhelm等[17]研究发现，apoA-Ⅰ能够抑制LDL-R-/- apoA-Ⅰ-/-小鼠外周淋巴结中T细胞的活化和扩增，使AS减轻。

脂筏是细胞膜上富含胆固醇的微区，可调节免疫细胞信号通路尤其对T细胞受体产生影响，促进获得性免疫反应的发生，加速AS的发展。

Yvan-Charvet等[15-16]的研究表明HDL和apoA-Ⅰ作为胆固醇的受体，可促进胆固醇从外周细胞流出，提示HDL和apoA-Ⅰ可能通过促胆固醇流出使脂筏崩解，从而抑制巨噬细胞的抗原呈递功能和T细胞分泌IL-2，延缓AS的发展。

由此可见，HDL除了促胆固醇逆转运功能外，还可通过抑制免疫反应减轻AS的发生发展，这主要与其促进胆固醇从外周细胞流出使脂筏崩解有关。

这是最新HDL功能研究的热点，深入研究HDL抑制免疫反应的机制，可为AS的防治指出新的靶点。

2.2　HDL抑制造血干细胞的增殖　最近发现HDL 可抑制造血干细胞增殖，是其抗AS的新机制。

众所周知，血中白细胞和单核细胞增多是心血管病的危险因素，它们可促进斑块的发生发展[18]。

白细胞增多与心血管病风险和动物AS模型息息相关。

动物研究表明，抑制骨髓细胞ABCA1/ABCG1介导的胆固醇转出可以引起造血干细胞的增殖和转移，从而增加骨髓中单核细胞和中性粒细胞以及循环血液中白细胞的数量，这些细胞可以渗入多种器官内，促进AS的发生发展[19]。

Yvan-Charvet等[19]研究发现，对ABCA1-/-及ABCG1-/-小鼠转入过表达apoA-Ⅰ，可抑制造血干细胞及祖细胞(HSPC)的增殖，减少白细胞数量，并且可抑制不同器官中髓细胞的浸润，这提示HSPCs的增殖可能受胆固醇外流机制的调节，其中涉及了LXRs，ABCA1，ABCG1和HDL等因素。

而HDL除了抗炎抗氧化等功能外，可能会通过抑制HSPC的增殖发挥抗AS的作用。

随后有研究表明，主要是apoE-/-小鼠可引起白细胞显著增多，单纯静注包含rHDLs的apoA-Ⅰ可明显降低白细胞数量，抑制AS的发展。

Murphy等[20]进一步研究表明，注射重组HDL 和LXR激动剂可抑制apoE-/-小鼠HSPCs的增殖和单核细胞的增多，具体机制是apoE可在HSPCs表面同ABCA1/ABCG1相结合，从而促进ABCA1/ABCG1介导的胆固醇外流，下调细胞表面IL-3受体下游信号的表达，抑制HSPCs和单核细胞的增殖。

这表明apoE可以调节小鼠AS病变处造血干细胞增殖和单核细胞的增多及聚集。

研究表明，缺少apoE的HSPCs 可以增加膜表面脂筏的形成及促进ERK1/2和STAT5的活化，从而促使细胞增殖[20]。

这是最近发现的HDL的又一新功能，即血管保护作用而其他可能涉及的HDL亚群的具体功能仍未确定，需要进一步深入研究。

2.3　HDL调节血糖代谢、延减缓糖尿病进展　最近有研究认为HDLs在糖代谢中有潜在作用[21]。

2型糖尿病是冠心病的重要危险因素，其特点为胰岛β细胞的分泌功能受到损害，胰岛素抵抗，HDL水平下降。

有证据表明胰岛β细胞内胆固醇含量的增加会降低胰岛素的分泌，脂质聚集和炎症反应都可促进2型糖尿病的发展，提示HDL促逆胆固醇转运和抗炎的功能可能有助于提高胰岛素的敏感性和血糖平衡控制。

Kingwell等[22]研究表明HDL可降低与肥胖有关的巨噬细胞炎症反应，而这些影响也可能有助于改善胰岛素的敏感性和血糖平衡。

上述研究高度强调了在心血管病早期发展中升高HDL的治疗可能对预防和治疗2型糖尿病同样有效。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的活化可调节葡萄糖和脂类的代谢，主要是抑制胰岛素抵抗，增加骨骼肌对葡萄糖的摄取，减少脂类的合成等。

HDL 和apoA-Ⅰ可结合骨骼肌细胞表面包括ABCA1在内的受体，诱导细胞内Ca2+动员及激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶(CaMKK)，从而活化AMPK，促进AMPK下游靶点乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的磷酸化，抑制脂肪分解，增加葡萄糖的摄取。

Drew等[23]研究表明，升高HDL水平及注射包含rHDLs的apoA-Ⅰ可增加2型糖尿病患者血清胰岛素水平，降低血糖。

这些机制提示低水平HDL和异常代谢之间存在潜在联系，也表明升高HDL水平除了可保护心血管外还可以改善糖尿病患者的血糖状况。

既往有研究表明，伴随遗传性胆固醇酯转运蛋白(CETP)缺乏的HDL-C水平升高与血糖水平下降有关。

近年一项大规模临床试验研究发现，抑制CETP活性可升高HDL-C水平，同时改善2型糖尿病患者血糖的控制情况[24]。

Siebel等[25]研究表明，CETP抑制剂可增加餐后胰岛素，并且促进体外β细胞经葡萄糖刺激后的胰岛素分泌，这可能是通过增强胰岛β细胞的胆固醇流出实现的。

上述现象应当引起注意，然而并不是所有升高HDL-C的治疗都能抵抗糖尿病。

有研究表明，阿托伐他汀和烟酸就是促进而不是抵抗糖尿病的发生发展，可能是阿托伐他汀和烟酸会降低肝脏及骨骼肌胰岛素的敏感性，但是其具体机制尚未明确[26]。

有研究报道，apoA-Ⅰ及apoA-Ⅱ缺失的小鼠血糖控制不良，而过表达apoA-Ⅰ的小鼠其胰岛素敏感性增加[27]。

Fryirs等[28]研究表明，HDL主要的载脂蛋白apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ在基础和高血糖的情况下可显著增加无性系MIN6小鼠胰岛β细胞胰岛素的合成和分泌，并且此过程依赖SR-B1、ABCA1和ABCG1的表达。

体外实验表明apoA-Ⅰ和HDL可以防止胰岛β细胞的凋亡，而Peterson等[29]研究发现，apoA-Ⅰ模拟肽L-4F可通过升高血红素氧化酶1(HO-1)、磷酸化AMPK(PAMPK)、磷酸化蛋白激酶(PAKT)的水平而抑制肥胖小鼠的胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，延缓糖尿病的发展。

由此可知，HDL一方面可抑制胰岛β细胞的凋亡，另一方面可通过AMP活化蛋白酶途径(即AMPK)提高骨骼肌对葡萄糖的摄取以及刺激胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，从而发挥抗糖尿病的作用，进而降低冠心病发生发展的风险。

3　小 结
综上所述，HDL除了促胆固醇逆转运及抗炎抗氧化等功能外，还可通过抑制免疫炎症反应，抑制造血干细胞增殖，调节血糖代谢等发挥更强的保护心血管的作用[30]。

这也为未来通过升高HDL-C水平抗AS的治疗提供了新的作用靶点。

传统资料表明HDL-C与冠心病的发生率及病死率呈负相关，但近年来研究发现HDL-C水平高低并不能准确代表HDL 的整体功能。

HDL功能较HDL-C水平更能预测AS 及冠心病的发生风险。

鉴于升高HDL-C的浓度并不完全与升高HDL功能相一致，因此我们应更多地了解HDL功能是如何与HDL亚类分布和心血管风险相联系的。

目前仍有许多问题尚不清楚，例如临床中最重要的HDL功能还不确定，HDL亚类及其功能尚未理解透彻等，需要进一步研究加以明确。

【参考文献】
[1] Tan Y, Tian D, Lai WY, et al. Anti-inflammatory and antioxidant
functions of high-density lipoprotein subclasses in patients with acute coronary syndrome[J]. Med J Chin PLA, 2013, 38(2): 129-132. [谭迎, 田迪, 赖文岩, 等. 急性冠脉综合征患者高密
度脂蛋白亚组分的抗炎、抗氧化功能研究[J]. 解放军医学
杂志, 2013, 38(2): 129-132.]
[2] Sheng L, Ye P. Abnormal blood lipid and cardiovascular disease
in females[J]. Chin J Pract Inter Med, 2014, 34(1): 15-17. [盛
莉, 叶平. 女性血脂异常与心血管疾病[J]. 中国实用内科杂
志, 2014, 34(1): 15-17.]
[3] Wu LN, Li XH, Zhao XY. Correlation between blood lipid
and intravascular ultrasound-virtual histology in assessing characteristics of coronary atherosclerotic plaques[J]. J Zhengzhou Univ (Med Sci), 2012, 47(3): 396-398. [武丽娜, 李新华, 赵晓燕. 血脂与血管内超声-虚拟组织学评价冠状
动脉粥样硬化斑块性质[J]. 郑州大学学报(医学版), 2012, 47(3): 396-398.]
[4] Song F, Wang L. Association between lipid level and prognosis
in elder patients with chronic heart failure and coronary artery disease[J]. Tianjin Med J, 2012, 40(7): 675-678. [宋芳, 王林.
血脂水平对老年冠心病心力衰竭患者预后的影响[J]. 天津
医药, 2012, 40(7): 675-678.]
[5] Hirano T, Nohtomi K, Nakanishi N, et al. Ezetimibe decreases
serum amyloid A levels in HDL3 in hemodialysis patients[J].
Clin Nephrol, 2010, 74(4): 282-287.
[6] MovvaR, Rader DJ. Laboratory assessment of HDL
heterogeneity and function[J]. Clin Chem, 2008, 54(5): 788-
800.
[7] Gao X, Yuan S, Jayaraman S, et al. Differential stability of high-
density lipoprotein subclasses: effects of particle size and protein composition[J]. J Mol Biol, 2009, 387(3): 628-638. [8] Khovidhunkit W, Duchateau PN, Medzihradszky KF, et al.
Apolipoproteins A-Ⅳ and A-Ⅴ are acute-phase proteins in mouse HDL[J]. Atherosclerosis, 2004, 176(1): 37-44. [9] Nilsson J, Hansson GK, Shah PK. Immunomodulation of
atherosclerosis: implications for vaccine development[J].
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25(1): 18-28. [10] Vaisar T, Pennathur S, Green PS, et al. Shotgun proteomics
implicates protease inhibition and complement activation in the anti-in ammatory properties of HDL[J]. J Clin Invest, 2007, 117(3): 746-756.
[11] Van Halm VP, Van Denderen JC, Peters MJ, et al. Increased
disease activity is associated with a deteriorated lipid pro le in patients with ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis, 2006, 65(11): 1473-1477.
[12] Van Halm VP, Nielen MM, Nurmohamed MT, et al. Lipids and
in ammation: serial measurements of the lipid pro le of blood donors who later developed rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2007, 66(2): 184-188.
[13] Carl Grunfeld, Feingold KR. HDL and innate immunity: a tale of
two apolipoproteins[J]. J Lipid Res, 2008, 49(8): 1605-1606.
[14] Yu BL, Wang SH, Peng DQ, et al. HDL and immunomodulation:
an emerging role of HDL against atherosclerosis[J]. Immunol Cell Biol, 2010, 88(3): 285-290.
[15] Yvan-Charvet L, Welch C, Pagler TA, et al. Increased
in ammatory gene expression in ABC transporter-de cient macrophages: free cholesterol accumulation, increased signaling via toll-like receptors, and neutrophil in ltration of atherosclerotic lesions[J]. Circulation, 2009, 118(18): 1837-
1847.
[16] Yvan-Charvet L, Wang N, Tall AR. Role of HDL, ABCA1,
and ABCG1 transporters in cholesterol efflux and immune
responses[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010, 30(2): 139-
143.
[17] Wilhelm AJ, Zabalawi M, Grayson JM, et al. ApolipoproteinA-I
and its role in lymphocyte cholesterol homeostasis and autoimmunity[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009, 29(6): 843-849.
[18] Coller BS. Leukocytosis and ischemic vascular disease morbidity
and mortality: is it time to intervene[J]? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25(4): 658-670.
[19] Yvan-Charvet L, Pagler T, Gautier EL, et al. ATP-binding
cassette transporters and HDL suppress hematopoietic stem cell proliferation[J]. Science, 2010, 328(5986): 1689-1693.
[20] Murphy AJ, Akhtari M, Tolani S, et al. ApoE regulates
hematopoietic stem cell proliferation, monocytosis, and monocyte accumulation in atherosclerotic lesions in mice[J]. J Clin Invest, 2011, 121(10): 4138-4149.
[21] Drew BG, Rye KA, Duffy SJ, et al. The emerging role of HDL in
glucose metabolism[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8(4): 237-
245.
[22] Kingwell BA, Chapman MJ, Kontush A, et al. HDL-targeted
therapies: progress, failures and future[J]. Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(6): 445-464.
[23] Drew BG, Carey AL, Natoli AK, et al. Reconstituted high-density
lipoprotein infusion modulates fatty acid metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. J Lipid Res, 2011, 52(3): 572-
581.
[24] Barter PJ, Rye KA, Tardif JC, et al. Effect of torcetrapib on
glucose, insulin, and hemoglobin A1c in subjects in the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) trial[J].
Circulation, 2011, 124(5): 555-562.
[25] Siebel AL, Natoli AK, Yap FY, et al. Effects of high-density
lipoprotein elevation with cholesteryl ester transfer protein inhibition on insulin secretion[J]. Circ Res, 2013, 113(2): 167-
175.
[26] Sazonov V, Maccubbin D, Sisk CM, et al. Effects of niacin on the
incidence of new onset diabetes and cardiovascular events in patients with normoglycaemia and impaired fasting glucose[J].
Int J Clin Pract, 2013, 67(4): 297-302.
[27] Ruan X, Li Z, Zhang Y, et al. Apolipoprotein A-I possesses an
anti-obesity effect associated with increase of energy expenditure and up-regulation of UCP1 in brown fat[J]. J Cell Mol Med, 2011, 15(4): 763-772.
[28] Fryirs MA, Barter PJ, Appavoo M, et al. Effects of high-density
lipoproteins on pancreatic beta-cell insulin secretion[J].
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010, 30(8): 1642-1648.
[29] Peterson SJ, Kim DH, Li M, et al. The L-4F mimetic peptide
prevents insulin resistance through increased levels of HO-1, pAMPK, and pAKT in obese mice[J]. J Lipid Res, 2009, 50(7): 1293-1304.
[30] Rye KA, Barter PJ. Cardioprotective functions of HDLs[J]. J
Lipid Res, 2014, 55(2): 168-179.
(收稿日期：2014-02-25；修回日期：2014-08-16)
(责任编辑：张小利)。