高密度脂蛋白心血管保护作用新进展_功能及机制_孙海阁

[摘要]　高密度脂蛋白是一种脂质和蛋白含量大致均等的异质性脂蛋白，可分为多种亚类。

高密度脂蛋白通过促进胆固醇逆转运，抑制低密度脂蛋白氧化修饰，抑制血管炎症，抑制血栓形成，促进内皮修复，抗细胞凋亡等发挥抗动脉粥样硬化的作用已经成为共识。

最近研究发现了高密度脂蛋白发挥心血管保护作用的新机制，主要为抑制免疫炎症反应，抑制造血干细胞增殖，调节血糖代谢等，对高密度脂蛋白及其亚类在心血管保护方面的作用有了进一步的认识。

本文总结高密度脂蛋白心血管保护的新功能以及HDL亚类与这些功能之间的关系。

[关键词]　脂蛋白类，HDL；动脉粥样硬化；免疫；炎症；造血干细胞[中图分类号]　R [文献标志码]　A [文章编号]　0577-7402(2014)11-0908-04[DOI]　10.11855/j.issn.0577-7402.2014.11.13Progress of cardioprotective effects of high density lipoprotein: function and mechanism SUN Hai-ge, LIU Ting-rong, LUO Tian-tian, XI Dan, LIU Ji-chen, GUO Zhi-gang *Department of Cardiology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China*Corresponding author, E-mail: guozhigang126@This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81370380) and the Science and Technology Foundation of Guangdong Province of China (2012B091100155, 2011B031800065)[Abstract]　The high density lipoprotein (HDL) in human plasma is a heterogeneous lipoprotein consisting of roughly equal contents of lipid and protein in roughly equal content, and it consists of several subtypes. HDL possesses several well-documented functions, including anti-atherosclerosis by promoting reverse cholesterol transport, inhibiting the oxidative modification of low density lipoproteins (LDLs), inhibiting vascular inflammation, preventing thrombosis and apoptosis, and promoting endothelial repair. Recently, more cardiovascular protective functions of HDL have been found, mainly including the ability of suppressing immune inflammatory reaction, inhibiting the proliferation of hematopoietic stem cells, and regulating the plasma glucose level. It is of great importance to understand how different HDL subtypes contribute to the potentially cardioprotective functions.[Key words]　lipoprotein, HDL; atherosclerosis; immunity; inflammation; hematopoietic stem cells・综 述・高密度脂蛋白心血管保护作用新进展：功能及机制孙海阁，刘挺榕，罗甜甜，习丹，刘季晨，郭志刚[基金项目]　国家自然科学基金 (81370380)；广东省产学研项目(2012B091100155)；广东省科技计划项目(2011B031800065)[作者单位]　510515　广州　南方医科大学南方医院心内科(孙海阁、刘挺榕、罗甜甜、习丹、刘季晨、郭志刚)[通讯作者]　郭志刚，E-mail：guozhigang126@HDL亚类分布对其心血管保护功能的影响非常重要。

本文主要总结了新发现的HDL心血管保护功能的具体机制，以及HDL亚类和这些功能之间的关系。

1　HDL的结构HDL是一种脂质和蛋白含量大致均等的异质性脂蛋白，根据不同成分、形状、大小和密度可分为不同的亚类，这些亚类所含的脂质、载脂蛋白、酶以及脂质转运蛋白的数量与质量不同，因此具有不同的功能及临床意义。

目前已确定50多种不同的HDL相关蛋白质，包括载脂蛋白类如载脂蛋白(apo)A-Ⅰ、apoA-Ⅱ、apoA-Ⅳ、apoE和apoJ，脂质运载蛋白类如apoD和apoM，脂质转运蛋白和脂质调节酶，丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpins)和补体调节蛋白。

根据密度大小可将HDL分为HDL1、HDL2和多项人群研究表明高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度是评估心血管病风险的独立预测因子[1-3]。

另外，HDL具有重要的心血管保护作用，包括促进胆固醇转出，抑制低密度脂蛋白(LDLs)氧化修饰，抑制血管炎症及血栓形成，促进内皮修复及血管生成，增强内皮功能，抗细胞凋亡等。

除此之外，最近研究发现HDL具有抗动脉粥样硬化(AS)的新功能，主要为抑制免疫炎症反应[4]，抑制造血干细胞增殖，调节血糖代谢等。

同时，HDL还有其他很多功能仍未确定。

血清HDL的组成是多样化的，不同HDL亚类的功能大部分尚未明确。

鉴于升高HDL-C 浓度对特殊HDL亚类的水平有不同的影响，了解HDL3三个亚组。

正常人血浆中的主要成分是HDL2和HDL3，HDL2为体积较大、密度较小、成熟的颗粒，HDL3为体积较小、密度较大、未成熟的颗粒。

根据形状及大小的不同，采用电泳-免疫印迹法可将HDL分为较小的盘状pre-β-HDL(由载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇组成的脂质单层)和较大的球状α-HDL(含有一个胆固醇酯及三酰甘油组成的疏水核)两大亚类，其中pre-β-HDL包括pre-β1-HDL和pre-β2-HDL；α-HDL包括HDL3c、HDL3b、HDL3a、HDL2a和HDL2b。

根据载脂蛋白的不同，可将HDL分为仅含apoA-Ⅰ的HDL及同时含apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ的HDL两个主要类别。

apoA-Ⅰ是HDL的主要蛋白质和SR-BI的配体，可通过增强ABCA1和LCAT的活性，介导胆固醇逆转运。

研究发现，HDL2较HDL3包含更多的apoA-Ⅰ，而HDL3包含有更多的apoA-Ⅱ，且其与apoL-I、apoF、apoA-Ⅳ、apoM、apoJ、apoD、屛氧酶1、屛氧酶3和血清淀粉样蛋白A(SAA)等蛋白更为相关[5]。

大量研究证实HDL2较HDL3具有更好的心血管保护作用，但亦有专家认为，二者具有同等程度的心血管保护作用[6-7]。

同时有研究表明，apoA-Ⅳ和apoA-Ⅴ可能是阳性的急性期反应蛋白，而apoA-Ⅱ则是一个阴性的急性期反应蛋白[8]。

由此可见，对于这些蛋白进行更为深入的研究对我们了解HDL在心脏疾病中的作用有重要意义。

2　HDL保护心血管的新功能2.1　HDL抑制炎症免疫反应　AS是慢性炎症与自身免疫反应交互的过程。

在AS斑块处可发现大量的免疫细胞如巨噬细胞、T细胞和树突状细胞(DCs)，以及几种免疫相关的抗原[9]，胆固醇在巨噬泡沫细胞中聚集可引起炎症反应、凋亡及其他影响。

蛋白质组学研究发现，人血浆HDL的相关蛋白中，有22个与脂质转运和脂蛋白代谢相关，23个与免疫炎症有关，这表明HDL具有潜在的影响免疫和炎性反应的功能[10]。

众多研究表明，系统性红斑狼疮(SLE)、强直性脊柱炎和风湿性关节炎(RA)等自身免疫性疾病患者的HDL-C、apoA-Ⅰ水平均降低，其发生AS的风险增高，这些均提示HDL与免疫炎症反应之间存在潜在的联系[11-12]。

HDL可参与调节固有免疫和获得性免疫反应。

既往有研究表明，HDL有潜在的抗炎特性，包括直接结合和隔绝脂多糖(LPS)及其他细菌产物，并中和它们的毒性，抑制Toll样受体信号活性，减弱AS中的炎性反应[13]。

最近有研究表明HDL可直接抑制炎症反应。

已证明胆固醇在ATP结合盒转运蛋白A1(ABCA1)及G1(ABCG1)缺失的巨噬细胞表面聚集，可增加Toll样受体的信号，增强LPS或其他Toll 样配体引起的炎症免疫反应[14]。

另一项研究发现，将ABCG1缺失的骨髓移植到LDL-R缺失鼠后，AS损伤处血管外膜和坏死核心区域炎性反应加剧[15]。

HDL可通过促进胆固醇转出抑制细胞炎症反应信号，抑制单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)及CD11b的表达和单核细胞的迁移，同时也可显著地抑制中性粒细胞的活化、黏附、扩散及迁移。

这表明ABCA1及ABCG1通过调节胆固醇平衡，对HDL发挥抗炎的功能具有重要作用[16]。

apoA-Ⅰ是HDL的主要组成成分，研究证实其具有抑制免疫反应的作用。

Wilhelm等[17]研究发现，apoA-Ⅰ能够抑制LDL-R-/- apoA-Ⅰ-/-小鼠外周淋巴结中T细胞的活化和扩增，使AS减轻。

脂筏是细胞膜上富含胆固醇的微区，可调节免疫细胞信号通路尤其对T细胞受体产生影响，促进获得性免疫反应的发生，加速AS的发展。

Yvan-Charvet等[15-16]的研究表明HDL和apoA-Ⅰ作为胆固醇的受体，可促进胆固醇从外周细胞流出，提示HDL和apoA-Ⅰ可能通过促胆固醇流出使脂筏崩解，从而抑制巨噬细胞的抗原呈递功能和T细胞分泌IL-2，延缓AS的发展。

由此可见，HDL除了促胆固醇逆转运功能外，还可通过抑制免疫反应减轻AS的发生发展，这主要与其促进胆固醇从外周细胞流出使脂筏崩解有关。