青蒿素生物合成的研究进展(1)
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［１６］龚苏晓，江纪武．黄花蒿中青蒿素及其生物合成前体的分离及含 量变化［Ｊ］．国外医学·中医中药分册，２００１，２３（４）：２１１－２１２．
［１７］杨水平，杨宪，黄建国，等．青蒿素生产研究进展［Ｊ］．热带亚热带 植物学报，２００４，１２（２）：１８９－１９４．
ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｐｌａｎｔｓ［Ｊ］．ＰｌａｎｔＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓ，１９６６，１５（１２）：
９２９—９３３．
［１３］Ｂｒｏｗｎ Ｇ Ｄ．Ｃａｄｉｎａｎｅｓ ｆｒｏｍ Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕｓ ｔｈａｔ ｍａｙ ｂｅ ｉｎｔｅｒｍｅ－ ｄｉａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ［Ｊ］．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ－Ｏｘ－ ｆｏｒｄ，１９９４，３６（３）：６３７－６４１．
１青蒿素前体的研究
与青蒿素生物合成有关的中间体有十几种，其 中最重要的是青蒿酸、青蒿素Ｂ、青蒿烯、二氢青蒿 素等。 １．１青蒿酸
青蒿酸在黄花蒿中含量高，具有适宜的化学构 象，是合成青蒿素及其衍生物的手性合成单体及前 体。１９８３年许杏祥等［２］最先研究了从青蒿酸前体到 青蒿素的半合成，并于１９８６年报道了以Ｒ一（＋）一２ 香草醛为原料．经１４步合成青蒿素的合成途径。 １９８３年Ｓｅｈｍｉｄ Ｇ等［３］应用烯醇醚５在低温下光氧 化反应中引进过氧基，完成了青蒿素的全合成。１９８８ 年。汪猷等［４］以青蒿酸为前体，用黄花蒿匀浆体系进 行了青蒿素及青蒿素Ｂ的生物合成。实验过程中在 匀浆中加入放射标记的青蒿酸，结果在青蒿素和青 蒿素Ｂ中检测到放射性标记，故认为在由（２一－４Ｃ）一 ３’５一二羟基一３一甲基戊酸一８一内酯［（２＿１４Ｃ）一ＭＶＡ］合 成青蒿素和青蒿素Ｂ的过程中，青蒿酸是一种重要 的中间产物。有研究报道，利用１４Ｃ标记的青蒿酸和 甲羟戊酸（Ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ，ＭＶＡ）进行了青蒿素体内和 体外的生物合成研究。得到了相似结论【５－６］。Ｊｕｎｇ Ｍ 等【７］的研究表明．青蒿酸在青蒿中的含量几乎为青 蒿素的１０倍，而且显示出同样的抗疟活性，由此进
１ ９９４年Ｗｅａｔｈｅｒ Ｐ Ｊ等［ｉｏ］在发根农杆菌ＡＴＣＣ １ ５ ８３４诱导的黄花蒿发根培养产物中检测到了青蒿烯。 同年Ｂｒｏｗｎ Ｇ Ｄ［１３Ｊ在研究由青蒿酸转化为青蒿素的 过程中，从青蒿中获得杜松烯，并推测经杜松烯合成 脱氢青蒿素并最终合成青蒿素的生物合成途径。 １．４二氢青蒿素
近年来，出现了以二氢青蒿素为前体原料的两 种设计合成路线的方法，一种是将二氢青蒿素与三 氟乙酸酐反应制得三氟乙酰基二氢青蒿素，不经分
［１５］Ｈｅｒｍａｎ Ｊ。ｗｏｅｒｄｅｎｂａｇ Ｈ Ｊ，Ｊｏｓ Ｆ Ｊ。ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ｄｒｕｇ ａｒｔｅｍｓｉｎｉｎ ｉｎ ｓｈｏｏｔ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ Ｌ ［Ｊ］．Ｐｌａｎｔ ｃｅｌｌ，Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｏｒｇａｎ Ｃｕｌｔｕｒｅ，１９９３（３２）：２４７—２５７．
青蒿素（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）是我国自主开发的强效、低 毒、无抗性抗疟特效药，尤其是治疗脑型疟疾和抗氯 喹恶性疟疾的特效药。青蒿中的青蒿素含量在０．４％ 一１．０％之间，从天然青蒿中提取青蒿素难以满足市 场需求，而青蒿素化学合成的工艺复杂、成本高、毒 性大、产率低，至今未能实现工业化生产。目前，青蒿 素的生物合成研究正方兴未艾［－｜．利用青蒿素前体 进行生物合成青蒿素的技术极有可能成为大规模生 产青蒿素的重要手段。本文对青蒿素前体、青蒿素生 物合成路径、青蒿素生物合成的研究概况等方面做 一综述。
［１４］Ｗａｌｌｗａａｒｔ Ｔ Ｅ，Ｂｏｕｗｍｅｓｓｔｅｒ Ｈ Ｊ．Ｈｉｌｌｅ Ｊ。ｅｔ ａ１．Ａｍｏｒｐｈａ－－４，ｌ ｌ－ｄｉｅｎｅ
ｓｙｎｔｈａｓｅ：ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｋｅｙ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ｄｒｕｇ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ［Ｊ］． Ｐｌａｎｔｓ，２００１，２１２（３）：４６０－－４６５．
１９８７年Ａｋｉｈｉｌａ Ａ等［６］报道了（３Ｈ．·４Ｃ一２２）标记 ３ＲＳ—ＭＶＡ到青蒿素和青蒿素Ｂ的转化。Ｖｅｒｇａｕｗｅ Ａ等［１２］认为利用基因工程手段得到的黄花蒿转基因 植株．可通过刺激合成途径中某个关键酶的过量表 达和抑制消耗青蒿素合成前体的其他代谢途径中的 关键酶来达到青蒿素稳定高产的目的。１９９６年 Ｂｒｏｗｎ Ｇ Ｄ ｅ¨］从青蒿的地上生长部分中分离出了新 颖的开环杜松烷和二羟基杜松交酯．用１Ｈ和ＢＣＣ— ＮＭＲ光谱学鉴定了其结构。并提出了由青蒿素Ｂ和 青蒿酸通过二羟基杜松交酯和４．５开环杜松烷的醇 烯互变体生物合成青蒿素的机理。青蒿素和青蒿素 Ｂ均来源于青蒿酸，这与Ｊｕｎｇ Ｍ和汪猷等得到的结 论一致。 １．３青蒿烯
［作者简介］卢文婕，女，在读硕士。从事中药生物工程研究 ［收稿日期］２００８—１２—１０
一步证实了青蒿酸是青蒿素合成过程的一种重要中 间体。１９９０年黄敬坚等【８］应用幼苗水插法和顶株扦 插法，在黄花蒿体内以（２－１＾Ｃ）一ＭＶＡ为前体，成功 地合成了青蒿酸。１９９１年夏志强等【９ｊ报道青蒿酸甲 酯经溴化产生溴化物，再经氘解生成（１ ５—２Ｈ）一青蒿 酸甲酯，再经水解生成（１５—２Ｈ）一青蒿酸，之后他们 又用同样方法合成了（１５—３Ｈ）一青蒿酸。１９９４年 Ｗｅａｔｈｅｒ Ｐ Ｊ等［ｍ］在青蒿毛状根中检测到青蒿酸、青 蒿素Ｂ以及青蒿烯，故而认为青蒿酸、青蒿素Ｂ和 青蒿烯为青蒿素合成过程的中间体。２００３年Ａｂｄｉｎ Ｍ ｚ等…］亦证明了青蒿酸是青蒿素合成的中间体。 １．２青蒿素Ｂ
万方数据
６９
＿，桫牟詹ＩＩ爹阮学诼·刑垤ｕ
２００９ Ｖ（Ｊ１．１０ Ｎｏ．２
讲座与综述
离直接与酚类反应；另一种是将二氢青蒿素与乙酸 酐反应制得乙酰基二氢青蒿素后再与酚类反应。
２青蒿素的生物合成路径
青蒿素生物合成途径属于植物类异戊二烯代谢 途径，可分为３步：由乙酸形成ＦＰＰ，合成倍半萜，再 经内酯化形成青蒿素。Ｗａｌｌｗａａｒｔ Ｔ Ｅ等…］将青蒿素 的生物合成途径概括为：ＦＰＰ＿＋４．１ｌ一二烯倍半萜＿＋ 青蒿酸＿＋二氢青蒿酸＿二氢青蒿酸过氧化物＿青蒿 素。植物类异戊烯生物合成存在甲羟戊酸和丙酮Ｐ 磷酸甘油醛两条途径，青蒿素等倍半萜类的生物合 成途径在细胞质中进行，属于甲羟戊酸途径。１９８７ 年Ａｋｈｉｌａ Ａ等［６】通过放射性同位素跟踪法发现青蒿 素的生物合成途径为：ＦＰＰ＿青蒿酸－＋二氢青蒿 酸＿青蒿素。
（１９）：２７－２８． ［２］许杏祥，朱杰，张联。等．青蒿素及其一类物的结构和合成ＸＸｌｌｌ．
脱氧青蒿素碱降解产物和内酯构型的结构测定［Ｊ］．化学学报， １９８９，４７（８）：７７ｉ－７７４． ［３］Ｓｃｈｍｉｄ Ｇ，Ｈｏｆｈｅｉｎｚ Ｗ．Ｔｏｔａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｑｉａｓｈａｏｓｕ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓａｃ，１９８３，１０５（３）：６２４－６２５． ［４］汪猷，夏志强，周凤仪，等．青蒿素生物合成研究Ⅲ［Ｊ］．化学学报， １９８８，４６（ｉ１）：１ １５２－１ １５３． ［５］Ｓａｎｇｗａｎ Ｒ ｓ，Ａｇａｒｗａｌ Ｋ。Ｌｕｔｈｒａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆａｒｔｅａｎ－ ｎｕｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｔｏ ａｒｌｅｍｎｎｕｉｎ－Ｂ ａｎｄ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ ｉｎ Ａｒｔｅｍｉ８ｉａ ａｎｎｕａ ［Ｊ］．Ｐｈｙｔａｃｈｅｍ，１９９３，３４（５）：ｌ ０３１－１ ０３２． ［６］ＡｋｈｉｌａＡ，Ｔｈａｋｕｒｒｓ，Ｐｏｐｌｉｓ Ｐ．ＢｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎｉｎＡｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ［Ｊ］．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，２６（７）：ｌ ９２７－１ ９３０． ［７］Ｊｕｎｇ Ｍ，Ｅｌｓｏｈｌｙ Ｈ Ｎ，Ｍｃ Ｃｈｅｓｎｅｙ Ｊ Ｄ．Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｃ ａｃｉｄ：ａｖｅｒｓｔｉｌｅ ｃｈｉｒａｓｙｔｈｏｎ ａｎｄ ｂｉｏｐｒｅｅｕｒｓｏｒ ｔｏ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ［Ｊ］．Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉ— ｃａ，１９９０（５６）：６２４－６２６． ［８】黄敬坚。周凤仪，吴莲芬，等．青蒿素生物合成研究Ｉ［Ｊ］．化学学 报。１９９０。４８（５）：２７５—２７７． ［９］夏志强，黄敬坚，汪猷。等．青篙素生物合成研究Ⅱ［Ｊ］．化学学报， １９９１，４９（１０）：１ ５１４－１ ５１８． ［１０］Ｗｅａｔｈｅｒ Ｐ Ｊ。Ｃｈｅｅｔｈａｍ Ｒ Ｄ，Ｆｏｌｌａｎｓｂｅｅ Ｅ．Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｒｏｏｔｓ ｏｆ Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ［Ｊ］．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｌｅｔｔ，１９９４， １６（２）：１ ２８１－１ ２８６． ［１１］Ａｂｄｉｎ Ｍ Ｚ，Ｉｓｒａｒ Ｍ，Ｒｅｈｍａｎ Ｒ Ｕ，ｅｔ ａ１．Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎ— ｔｉｍａｌａｒｉａｌ ｄｒｕｇ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｅｌ［Ｉ－ ｈａｎｅｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ，２００３，６９（４）：２８９－２９９． ［１２］Ｖｅｒｇａｎｗｅ Ａ，Ｃａｍｍａｅｒｔ Ｒ，Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ａｇｒｏｂａｃｔｅｆｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｍ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ａ ｒｔｅｍ／ｓ／ａ ｄｌｎｎ／／Ｍｔ￡．ａｎｄ ｒｅ—
讲 一座－与－综－述……●………．－＿－－＿……一硎”＿≯钞牟詹ＩＩ：爹隧学诼 ２００９盆Ｆ－第１０卷第２期
青蒿素生物合成的研究进展
卢文婕 （广州中医药大学热带医学研究所，广东广州５１０４０５）
关键词青蒿素前体；生物合成；青蒿酸
中图分类号：Ｒ２８４
文献标识码：Ａ
文章编号：１６７１－０２５８（２００９）０２－００６９－０２
４结语
目前，青蒿素的化学合成尚未实现工业化生产，组 织培养细胞中的青蒿素含量甚微，没有很大的产业化
潜力。如果将青蒿素合成途径从植物“搬到”微生物体 内。通过大规模发酵培养实现青蒿素的工业化生产，就
能达到高产，从而达到大规模生产Fra Baidu bibliotek蒿素的目的。
参考文献 ［Ｉ］梅林，石开云．青蒿素生物合成研究进展［Ｊ］．中国药业，２００６，１５
Ｗａｌｌｗａａｒｔ Ｔ Ｅ等［１４］在生物合成途径中分离出 了３种关键酶：３一羟基一３一甲基戊二酰ＣｏＡ还原酶、 法呢基焦磷酸合酶（ＦＤＰＳ）、倍半萜合酶（环化酶）。 杨水平等［１７ｊ深入研究了青蒿素的合成途径及关键酶， 获得了以下信息：①青蒿素生物合成的分子代谢调 控，可通过添加生化合成前体，或控制关键酶，或激 活对关键酶控制的基因．或关键酶基冈转化等．大幅 度提高青蒿素含量：②利用基因工程手段改变关键酶 基因，可增强控制酶的效率。因此，在青蒿素合成过程 中通过体外调节。使细胞代谢向合成青蒿素的方向 移动，可提高植物细胞培养生产青蒿素的产量ｍ］。
３青蒿素生物合成的研究
３．１青蒿素的生物合成过程中生理生态因子的影响 青蒿素生物合成过程中各种生理生态因子可在
一定程度上影响青蒿素产量．这些因子主要有外源 激素、芽分化及其他因素。 ３．１．１ 外源激素影响Ｈｅｒｍａｎ Ｊ等［１５］在培养时加 入外源激素，如水解酪蛋白或Ｎａｆｔｉｎｅ。发现它们均 能提高青蒿素产量。 ３．１．２芽分化影响有研究报道在农杆菌诱导的发 根芽培养时发现．未分化的黄花蒿培养产物青蒿素 含量很低，而分化后含量却很高。这说明培养时一定 程度的分化是青蒿素合成的先决条件。 ３．１．３其他因素龚苏晓等［惦１检测了处于生长期的 不同产地的黄花蒿中青蒿素及其生物合成前体青蒿 酸及二氢青蒿酸、倍半萜类的含量。证实了压力可促 使二氢青蒿酸转变为青蒿素的假说。 ３．２青蒿素生物合成的关键酶及其基因调控
［１７］杨水平，杨宪，黄建国，等．青蒿素生产研究进展［Ｊ］．热带亚热带 植物学报，２００４，１２（２）：１８９－１９４．
ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｐｌａｎｔｓ［Ｊ］．ＰｌａｎｔＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓ，１９６６，１５（１２）：
９２９—９３３．
［１３］Ｂｒｏｗｎ Ｇ Ｄ．Ｃａｄｉｎａｎｅｓ ｆｒｏｍ Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕｓ ｔｈａｔ ｍａｙ ｂｅ ｉｎｔｅｒｍｅ－ ｄｉａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ［Ｊ］．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ－Ｏｘ－ ｆｏｒｄ，１９９４，３６（３）：６３７－６４１．
１青蒿素前体的研究
与青蒿素生物合成有关的中间体有十几种，其 中最重要的是青蒿酸、青蒿素Ｂ、青蒿烯、二氢青蒿 素等。 １．１青蒿酸
青蒿酸在黄花蒿中含量高，具有适宜的化学构 象，是合成青蒿素及其衍生物的手性合成单体及前 体。１９８３年许杏祥等［２］最先研究了从青蒿酸前体到 青蒿素的半合成，并于１９８６年报道了以Ｒ一（＋）一２ 香草醛为原料．经１４步合成青蒿素的合成途径。 １９８３年Ｓｅｈｍｉｄ Ｇ等［３］应用烯醇醚５在低温下光氧 化反应中引进过氧基，完成了青蒿素的全合成。１９８８ 年。汪猷等［４］以青蒿酸为前体，用黄花蒿匀浆体系进 行了青蒿素及青蒿素Ｂ的生物合成。实验过程中在 匀浆中加入放射标记的青蒿酸，结果在青蒿素和青 蒿素Ｂ中检测到放射性标记，故认为在由（２一－４Ｃ）一 ３’５一二羟基一３一甲基戊酸一８一内酯［（２＿１４Ｃ）一ＭＶＡ］合 成青蒿素和青蒿素Ｂ的过程中，青蒿酸是一种重要 的中间产物。有研究报道，利用１４Ｃ标记的青蒿酸和 甲羟戊酸（Ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ，ＭＶＡ）进行了青蒿素体内和 体外的生物合成研究。得到了相似结论【５－６］。Ｊｕｎｇ Ｍ 等【７］的研究表明．青蒿酸在青蒿中的含量几乎为青 蒿素的１０倍，而且显示出同样的抗疟活性，由此进
１ ９９４年Ｗｅａｔｈｅｒ Ｐ Ｊ等［ｉｏ］在发根农杆菌ＡＴＣＣ １ ５ ８３４诱导的黄花蒿发根培养产物中检测到了青蒿烯。 同年Ｂｒｏｗｎ Ｇ Ｄ［１３Ｊ在研究由青蒿酸转化为青蒿素的 过程中，从青蒿中获得杜松烯，并推测经杜松烯合成 脱氢青蒿素并最终合成青蒿素的生物合成途径。 １．４二氢青蒿素
近年来，出现了以二氢青蒿素为前体原料的两 种设计合成路线的方法，一种是将二氢青蒿素与三 氟乙酸酐反应制得三氟乙酰基二氢青蒿素，不经分
［１５］Ｈｅｒｍａｎ Ｊ。ｗｏｅｒｄｅｎｂａｇ Ｈ Ｊ，Ｊｏｓ Ｆ Ｊ。ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ｄｒｕｇ ａｒｔｅｍｓｉｎｉｎ ｉｎ ｓｈｏｏｔ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ Ｌ ［Ｊ］．Ｐｌａｎｔ ｃｅｌｌ，Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｏｒｇａｎ Ｃｕｌｔｕｒｅ，１９９３（３２）：２４７—２５７．
青蒿素（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）是我国自主开发的强效、低 毒、无抗性抗疟特效药，尤其是治疗脑型疟疾和抗氯 喹恶性疟疾的特效药。青蒿中的青蒿素含量在０．４％ 一１．０％之间，从天然青蒿中提取青蒿素难以满足市 场需求，而青蒿素化学合成的工艺复杂、成本高、毒 性大、产率低，至今未能实现工业化生产。目前，青蒿 素的生物合成研究正方兴未艾［－｜．利用青蒿素前体 进行生物合成青蒿素的技术极有可能成为大规模生 产青蒿素的重要手段。本文对青蒿素前体、青蒿素生 物合成路径、青蒿素生物合成的研究概况等方面做 一综述。
［１４］Ｗａｌｌｗａａｒｔ Ｔ Ｅ，Ｂｏｕｗｍｅｓｓｔｅｒ Ｈ Ｊ．Ｈｉｌｌｅ Ｊ。ｅｔ ａ１．Ａｍｏｒｐｈａ－－４，ｌ ｌ－ｄｉｅｎｅ
ｓｙｎｔｈａｓｅ：ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｋｅｙ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ｄｒｕｇ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ［Ｊ］． Ｐｌａｎｔｓ，２００１，２１２（３）：４６０－－４６５．
１９８７年Ａｋｉｈｉｌａ Ａ等［６］报道了（３Ｈ．·４Ｃ一２２）标记 ３ＲＳ—ＭＶＡ到青蒿素和青蒿素Ｂ的转化。Ｖｅｒｇａｕｗｅ Ａ等［１２］认为利用基因工程手段得到的黄花蒿转基因 植株．可通过刺激合成途径中某个关键酶的过量表 达和抑制消耗青蒿素合成前体的其他代谢途径中的 关键酶来达到青蒿素稳定高产的目的。１９９６年 Ｂｒｏｗｎ Ｇ Ｄ ｅ¨］从青蒿的地上生长部分中分离出了新 颖的开环杜松烷和二羟基杜松交酯．用１Ｈ和ＢＣＣ— ＮＭＲ光谱学鉴定了其结构。并提出了由青蒿素Ｂ和 青蒿酸通过二羟基杜松交酯和４．５开环杜松烷的醇 烯互变体生物合成青蒿素的机理。青蒿素和青蒿素 Ｂ均来源于青蒿酸，这与Ｊｕｎｇ Ｍ和汪猷等得到的结 论一致。 １．３青蒿烯
［作者简介］卢文婕，女，在读硕士。从事中药生物工程研究 ［收稿日期］２００８—１２—１０
一步证实了青蒿酸是青蒿素合成过程的一种重要中 间体。１９９０年黄敬坚等【８］应用幼苗水插法和顶株扦 插法，在黄花蒿体内以（２－１＾Ｃ）一ＭＶＡ为前体，成功 地合成了青蒿酸。１９９１年夏志强等【９ｊ报道青蒿酸甲 酯经溴化产生溴化物，再经氘解生成（１ ５—２Ｈ）一青蒿 酸甲酯，再经水解生成（１５—２Ｈ）一青蒿酸，之后他们 又用同样方法合成了（１５—３Ｈ）一青蒿酸。１９９４年 Ｗｅａｔｈｅｒ Ｐ Ｊ等［ｍ］在青蒿毛状根中检测到青蒿酸、青 蒿素Ｂ以及青蒿烯，故而认为青蒿酸、青蒿素Ｂ和 青蒿烯为青蒿素合成过程的中间体。２００３年Ａｂｄｉｎ Ｍ ｚ等…］亦证明了青蒿酸是青蒿素合成的中间体。 １．２青蒿素Ｂ
万方数据
６９
＿，桫牟詹ＩＩ爹阮学诼·刑垤ｕ
２００９ Ｖ（Ｊ１．１０ Ｎｏ．２
讲座与综述
离直接与酚类反应；另一种是将二氢青蒿素与乙酸 酐反应制得乙酰基二氢青蒿素后再与酚类反应。
２青蒿素的生物合成路径
青蒿素生物合成途径属于植物类异戊二烯代谢 途径，可分为３步：由乙酸形成ＦＰＰ，合成倍半萜，再 经内酯化形成青蒿素。Ｗａｌｌｗａａｒｔ Ｔ Ｅ等…］将青蒿素 的生物合成途径概括为：ＦＰＰ＿＋４．１ｌ一二烯倍半萜＿＋ 青蒿酸＿＋二氢青蒿酸＿二氢青蒿酸过氧化物＿青蒿 素。植物类异戊烯生物合成存在甲羟戊酸和丙酮Ｐ 磷酸甘油醛两条途径，青蒿素等倍半萜类的生物合 成途径在细胞质中进行，属于甲羟戊酸途径。１９８７ 年Ａｋｈｉｌａ Ａ等［６】通过放射性同位素跟踪法发现青蒿 素的生物合成途径为：ＦＰＰ＿青蒿酸－＋二氢青蒿 酸＿青蒿素。
（１９）：２７－２８． ［２］许杏祥，朱杰，张联。等．青蒿素及其一类物的结构和合成ＸＸｌｌｌ．
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讲 一座－与－综－述……●………．－＿－－＿……一硎”＿≯钞牟詹ＩＩ：爹隧学诼 ２００９盆Ｆ－第１０卷第２期
青蒿素生物合成的研究进展
卢文婕 （广州中医药大学热带医学研究所，广东广州５１０４０５）
关键词青蒿素前体；生物合成；青蒿酸
中图分类号：Ｒ２８４
文献标识码：Ａ
文章编号：１６７１－０２５８（２００９）０２－００６９－０２
４结语
目前，青蒿素的化学合成尚未实现工业化生产，组 织培养细胞中的青蒿素含量甚微，没有很大的产业化
潜力。如果将青蒿素合成途径从植物“搬到”微生物体 内。通过大规模发酵培养实现青蒿素的工业化生产，就
能达到高产，从而达到大规模生产Fra Baidu bibliotek蒿素的目的。
参考文献 ［Ｉ］梅林，石开云．青蒿素生物合成研究进展［Ｊ］．中国药业，２００６，１５
Ｗａｌｌｗａａｒｔ Ｔ Ｅ等［１４］在生物合成途径中分离出 了３种关键酶：３一羟基一３一甲基戊二酰ＣｏＡ还原酶、 法呢基焦磷酸合酶（ＦＤＰＳ）、倍半萜合酶（环化酶）。 杨水平等［１７ｊ深入研究了青蒿素的合成途径及关键酶， 获得了以下信息：①青蒿素生物合成的分子代谢调 控，可通过添加生化合成前体，或控制关键酶，或激 活对关键酶控制的基因．或关键酶基冈转化等．大幅 度提高青蒿素含量：②利用基因工程手段改变关键酶 基因，可增强控制酶的效率。因此，在青蒿素合成过程 中通过体外调节。使细胞代谢向合成青蒿素的方向 移动，可提高植物细胞培养生产青蒿素的产量ｍ］。
３青蒿素生物合成的研究
３．１青蒿素的生物合成过程中生理生态因子的影响 青蒿素生物合成过程中各种生理生态因子可在
一定程度上影响青蒿素产量．这些因子主要有外源 激素、芽分化及其他因素。 ３．１．１ 外源激素影响Ｈｅｒｍａｎ Ｊ等［１５］在培养时加 入外源激素，如水解酪蛋白或Ｎａｆｔｉｎｅ。发现它们均 能提高青蒿素产量。 ３．１．２芽分化影响有研究报道在农杆菌诱导的发 根芽培养时发现．未分化的黄花蒿培养产物青蒿素 含量很低，而分化后含量却很高。这说明培养时一定 程度的分化是青蒿素合成的先决条件。 ３．１．３其他因素龚苏晓等［惦１检测了处于生长期的 不同产地的黄花蒿中青蒿素及其生物合成前体青蒿 酸及二氢青蒿酸、倍半萜类的含量。证实了压力可促 使二氢青蒿酸转变为青蒿素的假说。 ３．２青蒿素生物合成的关键酶及其基因调控