制药设备清洁验证

待消除的污染物的性质
❖ 化学性质 ❖ 数量 ❖ 溶解性 ❖ 毒性
设备清洁能力研究
❖ 设备的结构 ❖ 识别所有的部件 ❖ 可日常拆卸的部件 ❖ 不能拆卸的部件（安全、调解…） ❖ 找出与产品接触的部件 ❖ 物料在设备中的流向 ❖ 表面材料的性质
设备清洁能力研究
❖ 表面状况（光滑、粗糙） ❖ 焊接 ❖ 辅助部件的安装（探头、传感器、搅拌器、
描述要验证的清洁工艺
❖ 环境 ❖ 区域描述 v 布局 v 环境：级别 v 其他用途 ❖ 人员 ❖ 数量 ❖ 资格 ❖ 培训 ❖ 更衣和行为
描述要验证的清洁工艺
❖ 设备 ❖ 物料和设备/工具描述（要清洁的工艺和清洁
程序） v 名称（型号、标志、识别） v 位置 v IQ/OQ文件 v 维修/校验程序 v 操作程序
污染物
❖ 生产用物料污染物的来源： ❖ 设备润滑剂 ❖ 模具 ❖ 工具表面 ❖ 燃料或油
污染物
❖ 其他污染物的来源 ❖ 金属氧化物 ❖ 清洁残留物 ❖ 害虫控制处理物 ❖ 溶解的矿物质
清洁工艺
❖ 机械清洁法： ❖ 通过压力或机械力的作用去除污染物； ❖ 可在加热的条件下利用水压或汽压的作用去除污染
2.2 控制点
主要控制点
1. 待清洁设备的性质 2. 待消除的污染物的性质 3. 设备的清洁能力 4. 清洁方法 5. 清洁程序 6. 清洁工具 7. 清洁剂 8. 清洁剂溶解 9. 清洁测试方法 10. 人员 11. 验证方法
待清洁设备的性质
❖ 什么设备 ❖ 何用途 ❖ 功能 ❖ 待清洁的设备的确认
清洁工艺陈述
❖ 对工艺的不同步骤进行定义 ❖ 条件 ❖ 期望的和测试结果
清洁工艺陈述
❖ 书面描述每一步骤 ❖ 操作前的状态 ❖ 操作定义 ❖ 结果 ❖ 控制参数
描述工作条件
❖ 生产/在此前的步骤 ❖ 物料 ❖ 步骤 ❖ 批量 ❖ 设备状态（清洁验证的区域及工具）
描述工作条件
❖ 最差条件 ❖ 批量 ❖ 等待时间 ❖ 物料或供应商的选择 ❖ 人员（数量） ❖ 辅助的或相关的操作（维修、调解、测试…） ❖ 产品类型 ❖ 工艺的高限和低限
1.2 设备清洁验证
❖ IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准 ❖ 确认溶剂 v 产品性质 v 商业名称 v 供应商 v 代码 v 规格标准
1.2 设备清洁验证
❖ IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准 ❖ 确认溶剂 v 分析报告 v 与设备表面、垫圈、产品的兼容性 v 漂洗方法 v 测试方法 v 使用浓度
浆机 ❖ 缓冲液配制系统 ❖ 超滤器 ❖ 可移动的和固定的容器 ❖ 连接管道
❖ 原料药生产设备
❖ 结晶化设备 ❖ 过滤器 ❖ 干燥、制粉、混合、分装设
备
CIP法清洁的设备和部件
❖ 容器 ❖ 弹桶和膜过滤器 ❖ 匀浆机 ❖ 热交换器 ❖ 工艺管道 ❖ 分装机
CIP法可能清洁的设备的设计标准
❖ 设备内表面必须光滑且能耐清洁溶液和溶剂的腐蚀； ❖ 整个工艺，包括设备和管道必须可以排空； ❖ 垫圈、密封圈必须无裂缝，经FDA认可的橡胶制成； ❖ 夹钳形关节； ❖ 所有管道应有倾斜度以利于排空，每英尺1/16～1/8
阀门） ❖ 易接近/形状 ❖ 与清洁剂的兼容性 ❖ 与清洁工具的兼容性 ❖ 设备所在的环境（洁净室）
清洁方法
❖ 在线清洁 CIP(Cleaning In Place)； ❖ 离线清洁 COP(Cleaning Out Place)； ❖ 手工擦洗 Manual Scrubbing/Wiping； ❖ 高低压喷洗 High and Low Pressure Spray； ❖ 浸泡 Soaking/Immersion； ❖ 在线灭菌 SIP(Sterilization In P lace)。
清洁程序
❖ 为什么 ❖ 去除什么 ❖ 如何做 ❖ 清洁方法 ❖ 不同的步骤地连续性 ❖ 记录
❖ 性质 ❖ 描述 ❖ 规格 ❖ 确认
清洁Байду номын сангаас具
清洁剂
❖ 清洁剂的性质 ❖ 规格 ❖ 使用剂量 ❖ 作用类型 ❖ 漂洗方法（溶剂、数量…） ❖ 测试方法 ❖ 与待清洁的表面的化学兼容性 ❖ 与待去除的产品的兼容性 ❖ 测试文件
英寸的倾斜度； ❖ 无死角。
清洁是一种工艺
设备 Aachine
材料 Material
方法 Methods
人员 Man
环境 Medium
描述要验证的清洁工艺
❖ 方法学 ❖ 工艺 v 待验证的清洁程序； v 俘虏程序：采样、测试程序。 ❖ 物料： ❖ 什么物料：被清洁的产品、清洁剂、溶剂 v 数量 v 质量 v 来源
设备清洁验证
设备清洁验证
❖ 1、设备清洁验证介绍 ❖ 2、清洁 ❖ 3、多标准分析 ❖ 4、采样与测试 ❖ 5、回收率评估 ❖ 6、建立限度 ❖ 7、清洁验证方案 ❖ 8、举例
1、设备清洁验证介绍
1、设备清洁验证介绍
❖ 1.1定义 ❖ 1.2设备清洁验证 ❖ 1.3相关法律
1.1 定义
❖ 清洁：Cleaning ❖ 净化：Decontamination ❖ 消毒：Disinfection ❖ 灭菌：Sterilization
物； ❖ 因为常用擦洗或研磨材料帮助去除污染物，因此，
应避免这些材料留在设备中； ❖ 机械清洁后常用清洁剂清洁或漂洗以去除残留物； ❖ 使用不合格的水可能引入二次污染物； ❖ 压缩空气可能引入污染过的水和润滑油，如供应管
线过滤不当。
清洁工艺
❖ 化学清洁法： ❖ 用清洁剂和溶剂去除污染物； ❖ 去除有机物质效果好，如油； ❖ 去除无机物和氧化物效果通常较差； ❖ 特别要注意对机械清洁产生的无机污染物的
❖ 显象剂（如用于验证喷淋效 果的荧光和核黄素）
❖ 微生物 ❖ 内毒素 ❖ 微粒 ❖ 过滤材质（如木炭、钙铁石） ❖ 培养基 ❖ 缓冲液 ❖ 垫圈 ❖ 内层（管道和容器） ❖ 润滑剂
污染物
❖ 生物污染物的来源： ❖ 人员 ❖ 室内空气循环 ❖ HVAC系统 ❖ 压缩空气系统 ❖ 水处理系统 ❖ 工艺水浴 ❖ 包装材料 ❖ 转移用的容器
1.3 相关法规
❖ USA ❖ CFR 21 Part 211 cGMP Part C（厂房和设施），
Part D（设备），Part J （记录和报告）； ❖ FDA 1993：清洁工艺验证检查指南Guide to
Inspections of Validation of Cleaning Process (FDA 1993)； ❖ Biotechnology Inspection Guide(1991)。
2.1 清洁是一种工艺 （一个过程）
设备清洁
目的
❖ 避免污染： Avoid contamination；
❖ 避免交叉污染： Avoid cross-contamination；
❖ 消除细菌污染： Eliminate bacteria contamination；
原料药生产中潜在的污染物
❖ API ❖ 前体（产物母体） ❖ 副产品 ❖ 降解产品 ❖ 有机溶剂 ❖ 气体 ❖ 清洁剂 ❖ 钝化剂（如硝酸和磷酸）
清洁剂的溶剂
❖ 性质 ❖ 规格 ❖ 与清洁剂的兼容性 ❖ 测试文件
清洁测试方法
❖ 采样方法 ❖ 采样方法评估 ❖ 测试方法 ❖ 测试方法验证 ❖ 测试计划：位置、频率、样本类型、测试方
法 ❖ 定义可接受的限度：产品和清洁剂的最大容
许残留量 ❖ 采样和测试记录
2.3 清洁程序
2.3 清洁程序
❖ 目的 ❖ 范围 ❖ 参考文件 ❖ 职责 ❖ 工具和物料 ❖ 程序 ❖ 采样和测试 ❖ 频率 ❖ 记录 ❖ 不符合的处理
❖ 关键点：Critical points ❖ 高浓度区域； ❖ 难以清洁的区域； ❖ 被污染后可能污染产品的区域； ❖ 被污染后可能污染产品的环境。
1.2 设备清洁验证
❖ 准备阶段 ❖ IQ阶段 ❖ OQ阶段 ❖ PQ阶段
1.2 设备清洁验证
❖ 准备阶段 ❖ 建立限度； ❖ 确信厂房和待清洁的设备已经过确认； ❖ 确认清洁工具已经过确认； ❖ 确认已知成分的清洁剂经过确认； ❖ 设计具体的清洁程序； ❖ 确认清洁人员已经过培训。
1.2 设备清洁验证
❖ OQ阶段 ❖ 采样方法及其评估 ❖ 分析方法及其验证 v 产品残留物测试 v 清洁剂残留物测试 v 其他：电导率、TOC、微生物计数、内毒素
等。
1.2 设备清洁验证
❖ PQ阶段 ❖ 实施清洁程序； ❖ 实施采样计划； ❖ 实施测试计划。
设备清洁验证要点
❖ 研究设备上残留的污染物； ❖ 评估设备上的残留物的总数量； ❖ 评估设备上可接受的残留物的最大数量； ❖ 比较残留的数量和可接受的最大数量； ❖ 确定要消除的污染物； ❖ 确定采样表面； ❖ 确定可接受的标准； ❖ 确定采样方法； ❖ 确定分析方法； ❖ 确定操作次数。
设备清洁验证要点
❖ 制定方案； ❖ 实施验证； ❖ 完成验证报告 ❖ 检验记录； ❖ 变更记录； ❖ 结果的合成； ❖ 分析和结论。
1.3 相关法规
❖ 欧洲 ❖ EU GMP （第3、4、5章）； ❖ PIC 1999.3：验证主计划、安装和运行确认、
非无菌工艺验证、清洁验证； ❖ 法国1996：清洁工艺验证指南（SFSTP）。
CIP法清洁的设备
❖ 非肠道药生产设备
❖ 可移动的和固定的容器 ❖ 连接管道 ❖ 粉末合并系统 ❖ 冻干机 ❖ 过滤器
❖ 液体和口服制剂生产设 备
❖ 干燥、制粉、混合、分装设 备
❖ 可移动的和固定的容器 ❖ 连接管道
❖ 生物药品液体生产设备
❖ 培养基准备系统 ❖ 发酵罐 ❖ 细胞处理设备、离心机、匀
去除，如金属微粒。
手工清洁程序
Manual Cleaning Procedure
❖ 手工清洁程序的有效性取决于： ❖ 清洁程序的设计； ❖ 清洁人员按照清洁程序进行操作的程度。 ❖ 自动清洁程序的有效性取决于： ❖ 设备和程序的设计。 ❖ 手工和自动清洁程序最大的不同就是人的因
素。
手工清洁程序
Manual Cleaning Procedure
1.1 定义
❖ 灭菌 ❖ 杀灭所有微生物形式和孢子； ❖ 通过高热、灭菌气体、射线灭菌； ❖ 有活性的污染物—生物负荷； ❖ 无活性的污染物—可能保护微生物、降低灭
菌效果。
1.1 定义
❖ 验证 ❖ DQ：设计验证 ❖ IQ：安装验证 ❖ OQ：运行验证 ❖ PQ：性能验证 ❖ 设备清洁验证
1.1 定义
FDA检查指南
主要要求
❖ 验证的目的 ❖ 建立验证范围（设备/产品/清洁程序） ❖ 清洁工艺验证程序 v 职责 v 接受标准 v 再验证 ❖ 测试和采样程序经过验证 ❖ 按照验证方案执行 ❖ 达到清洁要求 ❖ 报告结论明确
FDA检查指南
设备设计
❖ 设备中产品的走向； ❖ 清洁的部件； ❖ 部件的设计； ❖ 人员培训； ❖ 使用与清洁的时间间隔； ❖ 微生物学方面。
FDA检查指南
采样
❖ 漂洗方法 ❖ 可采样较大的表面 ❖ 溶解性 ❖ 间接法（电导率、PH、TOC…）
FDA检查指南
建立限度
❖ FDA不设立限度 ❖ 公司设立自己的限度 ❖ 可采用 ❖ 10PPM ❖ 最小治疗剂量的1/1000
2、清洁 Cleaning
2、清洁 Cleaning
❖ 2.1清洁是一种工艺（一个过程） ❖ 2.2控制点 ❖ 2.3清洁程序
FDA检查指南
清洁文件
❖ 程序 ❖ 清洁操作 ❖ 操作者 ❖ 清洁评估
取决于工艺、工艺的复杂性、产品特性。
FDA检查指南
分析方法
❖ 专属性； ❖ 灵敏度（LOQ）； ❖ 没有检测到并不是指没有污染； ❖ 挑战分析方法和采样方法。
FDA检查指南
采样
❖ 两种方法 ❖ 直接表面采样 ❖ 漂洗采样
评估整套设备中残留物。
❖ 技术和要求 ❖ 对水质的要求：饮用水、PW、WFI； ❖ 清洁液：稀释和温度； ❖ 清洁技术：具体的清洁和擦洗技术； ❖ 必须的设备：浸泡槽、水池、擦洗刷； ❖ 安全措施。
典型的CIP技术
Typical CIP Procedures
❖ CIP ❖ 预漂洗 ❖ 碱洗 ❖ 后漂洗 ❖ 酸洗 ❖ 最终漂洗
1.1 定义
❖ 清洁 ❖ 去除设备表面上可见异物的行动。 ❖ 净化 ❖ 去除设备表面上不可见物质的行动； ❖ 物质可能是化学物质或微生物； ❖ 清洁是净化的前提。
1.1 定义
❖ 消毒 ❖ 通过消毒剂的作用去除微生物； ❖ 消毒剂包括：乙醇、次氯酸盐； ❖ 必须考虑消毒效果和对产品、工艺设备的影
响； ❖ 细菌残留物也应降低到可接受的水平。