多巴胺系统基因和帕金森病的相关性

多巴胺系统基因和帕金森病的相关性
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多巴胺系统基因和帕金森病的相关性
中国临床康复第7卷第『9婀2003-08?15出版
Chinese.1ournaloyClinicalRehabilitation,hugust152003’CoL7No.19 CorrelationbetweengenesofdopaminesystemandParkinson’disease
孔岳南Yue-NonKong,谢惠君Hui-.1unXie
?
综述?
孔岳南,无锡市第二人民医院神经内科,江苏崔无锡市214002
谢惠君,解放军第二军医大学长海医院神经内科,上海市200433
作者简介:孔岳南,女,1953年生,江苏省江阴市人,汉族,1977年皖南
医学院医疗系学士毕业,主任医师,主要从事神经内科疾病研究,发表
论文l2篇.
Telephone:+86.5l0.8842032E.mail”wxzh@
孔岳南.谢惠君.多巴胺系统基因和帕金森病的相关性…中国临床康复,
2003,71191:2730—1
KongYN,XieILlCorrelationbelweengenesofdopaminesyslemandParkinsons
disease.Zhongguo/./nehuangg加rJC//nRehabil)2003:7【19):2730—1
中圈分类号:11742.5文献标识码:B文章编号:1671—5926(2003)19—2730—02
收稿日期:2003一o4—22(04/SN)
摘要:多巴胺代谢系统的一系列编码酶蛋白的基因,对于阐明帕金森
病(P~kin8011’8di8ease.PD)的病因与该病的治疗有重大作用.儿茶酚
胺氧位甲基转移酶(COrdf)G/A多态已作为一种生物学标记广泛应用
于PD的易惠性研究.单胺氧化酶A基因厦多巴胺转运体基因与PD的
相关性各国结果也不一致,可能与存在地域或种族差异有关.单胺氧
化醇B基因活性的变化可能是导致PD的潜在因素之一.多巴胺13羟
化酶基因A2/A2多态与PD显着相关.多巴胺受体2基因的内含予2
中(TG)n二核苷酸重复多态的等位基因3已经被国外证实与PD的发
病风险有关.
主恿词:帕金森病/病因学;多巴胺;受体,多巴胺;基因
0引言
目前遗传方面的研究,多集中在帕金森病(Parkinson’s由s.
ease,PD)遗传的家系中新基因的筛选以及散发患者中易感基因
的探索.PD的病因至今未明,但是对于其特征性的病理改变:
黑质纹状体多巴胺神经元的减少,缺失,引起脑内多巴胺含量
减少.故多巴胺代谢系统的一系列酶蛋白的基因也成为PD遗
传学研究的热点.散发PD患者中相关基因的研究主要集中在
对遗传易感基因的探索,即该种基因的缺陷和突变造成携带者
对外界毒素的敏感性增强,而在诱发条件下易患PD.目前,人
们对多巴胺代谢系统基因(包括儿茶酚胺氧位转移酶基因,多
巴胺转运体基因,多巴胺受体基因,单胺氧化酶基因等)极为重视.
多巴胺代谢系统基因的研究为探讨PD自理过程提供生
物学指标,并可应用于疾病的预测和预防,对高危人群提供可
提供可靠的遗传水平上的预防措施I...
1正常情况下多巴胺的代谢途径
多巴胺的合成过程需要两种酶的参与,黑质多巴胺能神经
元自血流摄入L一酪氨酸,经细胞内酪氨酸羟化酶(‘rI-I)的作用转化为左旋多巴,再经多巴胺脱羧酶(AADC)的作用转化为多
巴胺.多巴胺合成后贮存于囊泡内,以胞裂外排方式释入突触
间隙,与突触后多巴胺受体(DR)结合I81,发挥其生理功能.突
触间隙中的DA主要通过神经元再摄取方式失去生物活性,但
最终失活仍取决于两种酶的活性,即单胺氧化酶(MAO)和儿茶
酚胺氧位甲基转移酶(COI~T).在神经元内的多巴胺主要由MAO转化为3,4一二羟基苯乙酸(DOPAC),再由神经元外的COMT转化为高香草酸(HV A);由神经末梢释放的多巴胺首先
由COMT转化为3一氧甲基酪氨酸(3-MT),再由MAO转化为高香草酸祥见图1.近年来,人们逐步认识到到多巴胺转运体
(DA T)和囊泡转运体(VMAT2)在PD发病过程中的作用.DAT
的主要功能就是再摄取释放到突触间隙的DA和DA类似物,而YMAT2的作用是将位于胞质的各种毒性物质,包括DA的代谢产物和MPP+,转入囊泡中减少其毒性.DA T和VMAT2两者相
互配合调节胞质和囊泡中毒性物质.
COMT
一3OND
L一酪氨酸一一一L—DA一一一一一
11{AADC
DBH
r一一一一NE
DA一一一一一HV A
COMT/MAO—B
图1多巴胺的正常代谢途径
2多巴胺系统基因和PD的相关性研究意义
现行的观点普遍认为,PD的发病受到环境因素与遗传因素
的共同影响,且当遗传缺陷与环境毒素共存时可使PD的发病
风险增加.但暴露于相同的环境因素中的人并不都出现PD症状,提示个体的遗传素质也决定了PD的发生.目前,对PD遗传
易感基因的研究主要集中于多巴胺受体系统基因.多巴胺代谢
系统相关蛋白的数量和活性高低,对由DA降低引起的PD的病理生理过程起着举足轻重的作用,故而很有必要对编码这些蛋
白的基因的多态及突变和PD的相关性做进一步的研究.
3多巴胺系统代谢的酶蛋白的基因与PD的相关性
3.1儿茶酚胺氧住转移酶基因I1人类COMT基因位于常染
色体22ql1.1～T基因的第1947核苷酸存在G/A多
态,造成氨基酸Val158Met突变.该多态可以改变儿茶酚胺氧位
甲基转移酶的活性,其中VaI(COMT-H)活性可比Met(COMT.L)
高三四倍.至今,COMT基因G/A多态已作为一种生物学标记广
泛应用于神经精神疾病的病因学及疾病易患性的研究.
通过比较其他人种与中国上海地区汉族人群G/A等位基
因频率之间的差异,发现中国人群与欧洲,高加索和北美人群间
存在差异有非常显着性意义(P<0.O1).而广州汉人和日本人
群差异无显着性意义(P>0.05).在欧洲,高加索及北美白人
中,COMTG/A多态分布无异(P>0.05),两种等位基因在人
群中的分布基本相等,分别为50%左右,基因型也以G/A为
主;而在中国,日本的亚洲人群中,G等位基因则占了主要地位
(70%左右),基因型则以G/G型为主,约50%左右.
低活性的COMT.A等位基因可能增强了PD的易患性.多
巴胺是由单胺氧化酶B和COMT共同代谢的.如果COMT的活
性低,则多巴胺的代谢主要由MAOB担任,而多巴胺由MAOB
降解后则产生更多的自由基和过氧化氢,增强了氧化应激反
应,损伤黑质纹状体系统.而有作者则在另一日本人群中发现,
G/G型在PD中显着增加,G/A型则显着减少.并提出观点,
认为高活性的COMT.G方构成PD的易患因素,且G/A杂合型
对于PD具有保护作用.高活性的COMT从理论上讲可使多巴
胺在突触间隙中的降解加速,导致多巴胺能神经元突触前回收
减少,从而使多巴胺的更新率加快,产生过量的氧自由基.邵明
等”“于中国广州地区汉族人群中的资料亦显示纯合基因型(G/
G或A/A)与PD的遗传易患性有关,A/G型则是保护性因素.
在上海地区汉族人群中的病例对照研究结果显示jPD患者与正
常人间没有COMTG/A多态基因型与等位基因频率的差异.按
年龄分层后,也没发现该多态在患者和对照之间的任何差异.于
其他人种和人群中的类似研究也未获得该多态与PD间的明显
ISSN1671—5926CN21—1470/Rwzglckfcom多巴胺系统基因和帕金森病的相关性相关.因此有关COMT基因在PD发病风险及疾病易患性中的作
用尚未形成定论,还有待于进一步研究和重复论证.
3.2单胺氧化酶基因…MAO—A基因:MAO.A基因位于x
染色体pl1.3—11.4区,有人认为多态T等位基因与PD的发
病呈显着正相关,但其他作者却未能重复这一结果.在中国上
海人群中的研究并不支持该多态在PD发病风险中的作用,这
与国外部分作者的结果是相一致的.按性别分层后,也不出现
MAO.A基因EcoRV多态与PD的任何关联.进一步分析后发
现,上海地区汉人群中EcoRV多态性位点的分布与北美高加索
人群存在显着差异:在中国人群中T等位基因频率分布高于北
美人群,而c等位基因则相反,这提示MAOA该位点多态分布
存在地域或是种族性差异.由此,人群或地域上MAO—A基因
ECORV多态的分布差异很可能是造成各研究结果不一致的主
要原因.
MAO.B基因:PD的病理变化过程中,MAO—B水平增高,这
可加速多巴胺的分解并对神经元产生毒性作用.另外,由于年
龄增长的过程中脑组织内的MAO—B比例也会逐步升高,而衰老又是PD的另一致病因子,因而MAO.B活性的变化可能是导致PD的潜在因素之一.
MAO—B基因位于x染色体.关于MAO—B基因与PD相关性的研究主要集中在两个位点:第13内含子的G/A多态位点和
第2内含子中的(GT)n微卫星多态位点.13内含子的G/A多
态的两种等位基因均被报道与PD的发病风险相关.Tivol等”l
在美国白人中的研究,A等位基因可使PD发病风险升高约2 倍,而有人于美国,中国台湾的研究中发现,G等位基因和G/G
基因型与PD显着关联ll41.但来自日本,英国,澳大利亚的研
究均不支持MAO—B基因A/G多态在PD易患性中的作用.关于第2内含子中的(GT)n微卫星多态位点,有人曾在澳大利亚
人群中发现,(GT)n微卫星多态位点大片段等位基因(大于等于186bp)与PD易患性相关.但在美国高加索人群和中国香港人
群中的研究表明,该多态位点与PD无关.上海地区汉族人群研
究表明,MAOB基因(GT)n多态位点的大于等于186bp和小于
等于170bp的等位基因与PD易患性明显有关.提示MAO—B基因(GT)n微卫星较少重复和较高重复多态可能是PD的风险因子.不同的研究结果提示MAO—B基因在PD发病易患性中的作用存在人种和种群差异1.
3.3多巴胺13羟化酶基因”‘“多巴聩13羟化酶(DBH)
是多巴胺系统的另一种代谢酶,催化多巴胺氧化脱羧生成去甲
肾上腺素(NE),是NE生物合成的限速酶.已有研究显示,PD患
者的脑脊液中DBH活性明显降低,提示DBH可能也参与了PD 神经病理过程.DBH基因位于9q34,目前DBH基因已经发现的多态性位点,均被证明与血浆中的DBH的活性显着相关.此外,
还有第5内含子中的A1/A2多态和内含子1中的T—C突变,
后者产生了一个提前终止密码,已被证明和去甲肾上腺素缺乏
症有关.在上海人群中的多态性分析表明,DBH基因A2/A2多
态与PD显着相关.
3.4多巴胺受体基因”.目前用于研究与PD相关性的DR
主要有DRD2,DRD3和DRD5.DRD2基因位于染色体11q22～23区域,其中存在多种多态.其内含子2中的(TG)n二核苷酸
重复多态的等位基因3已在欧洲人群中被证实与PD的发病风险增高有关.但来自西班牙的研究却不支持这一结果.DRD2基
因的另一种TaqI多态也不出现与PD的关联.DRD3主要位于
大脑的边缘系统,控制人的行为和情绪.但遗传关联研究未能
显示DRD3基因第1外显子的Bali多态在PD的遗传易患性的作用.来自广州的研究显示,DRD5基因T798C多态与PD的易
患性无关.
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3.5多巴胺转运体基因I一17,t91人类DA T基因位于染色体
5pl5.3,一些作者对高加索人的研究发现,DA T基因3’一VNTR
多态ll一拷贝等位基因与PD的易患性有关.中国广州的研究
重复这一结果,其中DAT基因ll/l0基因型及ll一重复片段等
位基因可使PD的患病危险度提高3.62倍和4.08倍.推断DAT
基因l1一重复等位基因可能导致基因表达的增强,进而转运更
多的MPP+一样神经毒素进入多巴胺能神经元内,最终导致神
经元变性死亡.该等位基因也可能与DA T的活性降低有关,这
可能增加细胞外多巴胺的含量,增强对神经元的氧化损伤,同时
也可能影响MPP+样内源性的神经毒素从胞质的清除,导致神
经元的变形死亡.但部分研究结果不支持DA T基因3’一VNTR多
态与PD的关联,其原因可能在于人种和种群差异.
4小结
由于多巴胺代谢失衡和PD的发生发展有着直接的关系,
该系统一直是人们研究这一疾病的焦点.目前在临床上,采用
左旋多巴的多巴胺替代疗法仍然是PD的主要治疗手段,所以
研究参与这一代谢系统的一系列蛋白和蛋白相互作用以及编码
这些蛋白的基因,对阐明PD的病因和应用于PD的临床治疗有
着重大的意义.
多巴胺系统的各基因中,几乎每一种基因的多态及突变都
曾被报道和PD的易患性有关,特别是一些能够影响到酶表达
量或者活性的位点,但是国内外各地的报道又不尽一致,这可能
基于种群的差异,也不能排除由于样本量小引起的假阳性结
果.PD是一种有着复杂病因的疾病,至今没有一种理论能够解
释其病因,单一的研究某一种基因已经成为过去,通过多种相邻
位点的基因或作用相关蛋白的编码基因的联合分析,并合并环
境因素的影响,将为揭示PD的发病原因和发病机制寻找新的
启示.
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