仿制药杂质研究和控制策略—谢沐风(上海药检所)2016.4

本人臆断产生以上现象的原因 ——
源自文库(1) 相当一部分同仁未能洞察本行业作 为高科技行业的核心之处，以为杂质 是高科技！以为“强破坏试验”是高 科技！
本人臆断产生以上现象的原因 —— (2) 未能从制药产业链全局和高度理解专业 问题：药化→药分→工业药剂学→药分→生 物药剂学→药理/药物代谢→对广大患者的临 床有效性（这才是重点、也是终点） 。仅片 面强调其中某一环节的技术要素，如此就会 造成以偏概全的专业思维，最终“用大炮打 蚊子”，并将“技术做成了艺术”！
★人口统计学特征，例如，年龄，性别，种族；
★伴随用药
★ 药物浓度（如提供了数据）
（基本与主成分和个人体质差异相关，与杂质无关!）
2012年本人看到媒体报道： 挪威人埃玛·格里森在《中国日报》撰文，
讲述自己在中国的经历： 我生病了，被人带到医院以便打点滴。打
点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点
滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不
本行业的“四高性”（高利润、高附加值、 高科技、高端制造业）决定了：
★ 全世界都公开的就一定不是高科技，看不着的才是 高科技。
★ 所以，很多品种的各国药典、进口质量标准等收载 的检测法要么是“烟雾弹（有关物质）”、要么就
是 “韬光养晦、瞒天过海（溶出度试验）”
★ 因此，我们决不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自大， 一定要获取数批原研制剂样品，随后深度剖析与解读其 关键指标(CQAs)，如此才能科学合理地指导自我仿制 药的研发与品质评价。
第3枚烟雾弹：基因毒性杂质
★ 2014年12月，针对中国人癌症高发，WHO给出9条防癌 建议（网址：http://www.biodiscover.org/news/politics/115513.htm）。
其中第6条为： 不要长期服用可能致癌的药物（ 连主成分自身都致癌，呵呵~~）。受某些观念
★ FDA的CDER部门属下的仿制药审评办公室（OGD）于 2006年推出了2个《原料药+制剂》仿制药申报模板，极赋 参考价值。网址：
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDr ugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/Abbreviat
本人臆断产生以上现象的原因 ——
(3) 因2006~2007年间注射剂药害 事件，不知从何时开始被认为是杂 质所为，从此拉开了对杂质深入研 究的大幕！
令人遗憾的是：目前国内杂质研究现状
★ 已基本呈现“剑走偏锋、误入歧途”之状态，甚 至“上天入地、走火入魔”的窘境！ ★ 具体试验时，已陷“刻舟求剑、缘木求鱼”的学 术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微的研发 思维桎梏。
无 独 有 偶：
历经2年多筹备、万众期待的美国FDA药品审评与研究中 心(CDER)属下的药品质量办公室(OPQ)于2014年10月正式 成立，该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾多次撰文
指出：新部门成立后的主要变革点就是“方向上改变，即 过去的质量标准是和数据连在一起，而不是 和病人连在一起。今后，质量高不高，不是 看标准高不高，而是看对病人的效果”
● 口服固体制剂 仅是“锦上添花”： 若主成分尚未吸收，遑论那0.5%杂质； 解决主要矛盾后再来研究杂质。故 “杂质不是高科技，生物利用度才是 高科技”。
从宏观讲述杂质对于临床的意义
● 静脉滴注注射剂 不良反应与杂质基本无关 （有点儿“颠覆”，呵呵~~，详细讲述……）
世界卫生组织N年前就已指出“能吃药不打针， 能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分 毒”，药物（系指主成分）是把“双刃剑”， 即有七分优点、三分缺点，……
3、为大医院取消门诊输液叫好！（《中国医药 报》 2014年7月25日报道） 4、2015年11月，江苏省卫生计生委发布《转发 进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通 知》，其中规定， 2016年7月1日起，全省二级 以上医院(除儿童医院)全面停止门诊患者静脉输 注抗菌药物;到2016年底前，全省二级以上医院 (除儿童医院)全面停止门诊患者静脉输液。 5、2016年1月，浙江省已“萧规曹随”江苏省 了
2013年12月10日，国家卫生和计划生育委员会在 举行的例行新闻发布会上说到：
★开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。 ★药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之， 不但不能治病，还会影响身体健康。轻则可能增加病人痛苦、 提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。
★同时，公布了《用药十大原则》，其中第二条为：用药 要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能 口服不肌注，能肌注不输液的原则。
第一枚“烟雾弹”：溶出度
既有公开的质量标准很多均采用高转速或 高浓度表面活性剂或高溶解性介质等没有区 分力的溶出度试验条件 ★ 国外公开的质量标准 检测原研制剂样品 发现：很多都是15~20min、85%以上，没 有区分力。
第一枚“烟雾弹”：溶出度
如英国药典：杂质罗列了很多、且还有对照品 发售；而收载的制剂却很少，甚至有些难溶性口服 固体制剂竟然没有溶出度试验，缓控释制剂更是一 个品种也没有释放度试验！
本人并非想标新立异、哗众取宠，只是 具备了独立思考与理性思维，与众人交流如 下，供参考（本次仅从宏观阐述……）
有这样一个段子 ——
★ 法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古 迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满（现在改 为日本人了，呵呵~~）；
★ 英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典 会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲；
更令人欣慰的现象（详见所附资料…… ）
1、 2014年3月，中国医科大学航空总医院在北京
各大医院中率先取消了普通门诊输液，剑指
过度输液现象。
2、2014年8月，安徽省卫计委下发了《关 于加强医疗机构静脉输液管理的通知》 文件。指出：充分认识加强静脉输液管理的重要
意义、严格掌握静脉输液使用指征、尽可能减少不 必要静脉输液、定期开展静脉输液处方点评、进一 步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科学规范 进行静脉输液的宣传。
果然，经对原研制剂3批样品测定，结果几乎均是未检 出，仅有2-3个杂质在报告限0.05%以上、鉴定限0.10%以 下，根本无需针对性研究；且经对其进行加速试验6个月 剖析，结果“没有含量不断增加的杂质”。
烟雾弹：进口质量标准拟定杂质情况
★ 吡美莫司乳膏进口质量标准中拟定了8个 已知杂质，主成分规格1%，每支15g。每 次使用量约0.5g，其中含主成分仅为5mg ，含杂质0.125mg（总杂限度2.5%）；且 由于给药途径为外用，杂质几乎没有任何 安全性问题。
无独有偶
★ 2015年8月14日，中国药促会发布的《对关于加 快解决药品注册申请积压问题若干政策的研究意见 》中有这样一段阐述：4、有些原研药公司为增加 仿制难度，往往在质量标准上设置陷阱，例如提高 杂质含量标准或增加与产品质量控制无关的其它杂 质项目等；……。建议对此类原研药的仿制品种制 定相应规定，并允许对原研药标准进行修正。”
★ 美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花 费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让 他们移花接木地发大财~
★ 而国人仍在苦闷中：为什么拿出愚公移山的精神与杂质 死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者的临床 疗效还是与原研药有差距，无法获得医生与患者认可？
从宏观讲述杂质对于临床的意义
典型的pH值依赖性药物：美国药典采用没有区分 力的快速释放介质1.2，我公司改为4.5！
第2枚烟雾弹：杂质
★ 盐酸普拉克索片（商品名：森福罗）进口质量标准中拟 定了12个已知杂质。主成分规格仅为0.125mg、0.25mg 和1.0mg。
秉承“制剂质量标准仅关注降解杂质的原则”，主成分 是不可能在货架期内降解产生12个杂质的，且主成分规格 如此之小，每日最多服用3片，也无需如此深究杂质。
导致药物不良反应发生的因素 ——
摘自ICH通用技术文件M4E(R1) ：疗效（模块2-临床回顾 和临床概述；模块5-临床研究报告）
对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些
事件关系较为密切：
★ 剂量 ★剂量（mg/kg或mg/m2） ★ 给药方案
★ 疗程； ★ 总剂量 ★ 其他基础特征，如肾功能状态
难道英国人缺心眼、呵呵~~ 请记住：老外不是“二傻子”！
第一枚“烟雾弹”：溶出度
再如：ICH迄今都没有专门针对溶出度试 验的指导原则，而杂质研究却有多个指导原 则，因为他们早已不再生产原料药，给非发 达国家套上了技术枷锁！
欧美总是鼓吹：体外溶出度不重要、体内 BE试验才最重要！除非建立起体内外相关 性。而真实情况呢~
止1瓶液体，而是5瓶以上。My God!
部分媒体报道（详见所附资料…… ）
1、过度医疗探因：患者热衷输液 医院搞创 收（来自2014年01月09日17:29 央视新闻） 2、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险 （来自 21世纪经济报道 2013-09-06）
正是静脉输液给药方式的滥用才导致： 必然发生的小概率不良反应事件变成了 绝对值无限增大的大概率事件！ —— 这才是问题的根源与核心，所以 这些不良反应几乎与杂质无关。
edNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，网页的 ● Model Quality Overall Summaries
○ for an extended release capsule (PDF - 235KB) ○ for an immediate release tablet (PDF - 314KB) 里面的杂质研究与控制极为科学理性，绝没有如我们的 部分CDE老师要求得那样……，不信您看看~ 抛砖引玉一下……
第3部分：发达国家向非发达国家 “发射的三枚烟雾弹”
● 一枚是有关物质：目的为引入歧途。 ● 另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。因 为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出 来的“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会 科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品 质仿制药来，即通常所讲的“标准就是生产力”！ ● 潜在杂质/基因毒性杂质：我们研究时一定要把握 好“度”，不要陷入疑神疑鬼、无穷无尽境地中！
想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日
（具体的“如何理性开展仿制药杂质研究与质量控制”请 登录“丁香园-分析技术版-杂质研究专栏”阅读本人撰写的
文章即可知晓，本次由于时间限制、无法展开）
工作感悟
我们已经走得太远，以至于忘记了为 什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
令 人 欣 慰 的 是 ——
2013年5月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准 工作研讨会议纪要”。其中明确提出：药品质量标准的关键 在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过 去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与 临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济 因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一 定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考 虑……。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性， 不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲 穿。
谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@sina.com
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第2部分：万众瞩目的杂质研究 —— 仿制药研发中杂质研究思路与 控制策略
★ FDA的CDER部门于2012年下半年推出的《“质量源于 设计”理念应用于仿制药申报》2个模板。 北京大学药物信息与工程研究中心 组织翻译，购买网址： http://www.cpier.pku.edu.cn/zh-cn/page/1362044792
FDA溶出曲线数据库采用2.0%SDS，经剖析 原研制剂，20min已达95%，没有区分力，改为 1.0%SDS，使45min达90%，最为理想！