胸苷酸合成酶基因多态性与5-氟尿嘧啶治疗消化道肿瘤的研究进展

２．１＇ＩＳ基因５，＿ＵＴＲ多态性
髑基因的５端非翻译区域（５＂ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ嘲ｏｎ，５’一
ｍＲ）存在一段不同拷贝数的２８ｂｐ串联重复序列（ｖａｒｉａｂｌｅ
ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｔａｎｄｅｍ
由于幅是５一Ｆ１Ｊ的重要靶酶，因此肿瘤细胞内髑水平
影响５一ＦＵ的敏感性。１９９４年，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ等¨４１通过对接受 以５一ＦＵ为基础辅助化疗的直肠癌患者研究中发现，低表达
．Ｉｓ表达水平和５一ＦＩＪ化疗敏感性进行荟萃分析，结果表明 高水平ＴＳ表达患者可能对５一ＦＵ类化疗药物存在抵抗性。 由于基因多态性影响ｍＲＩ、ｆＡ的表达从而影响１Ｓ蛋白的
表达，偈表达水平又影响５一ＦＵ的敏感性，因此，髑基因多
态性影响５一Ｆｕ的敏感性。Ｌａｅｏｐｅｔｔａ等¨纠对２ｌｌ例直结肠
ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ
ｓｙｎ—
单本杰（１９８３一），男，安徽肥东人，硕士研究生，主要 从事消化道肿瘤的个体化治疗。 胡冰（１９５７一），女，安徽巢湖人，主任医师，硕士生导 师，主要从事消化道肿瘤临床研究。
ｔｈａｓｅ，ＴＳ）形成三元复合体（ｔｅｒｍａｘｙｃｏｍｐｌｅｘ），抑制，Ｉｓ的催化
万方数据
・１４３５・
活性，阻断尿嘧啶脱氧核苷（ｄＵＭＰ）合成酶转变为胸腺嘧啶 脱氧核苷（ｄＴＭＰ），影响ＤｂｌＡ的生物合成。ＦｄＵＩＶＩＰ还可以排 空三磷酸脱氧胸苷（ｄＴｒＰ），使ＤＩＩＩＩＡ合成的必需前体减少， ｄｌＴＰ的缺乏继而还可以影响ＤＮＡ修复功能而引起ＤＩ、ＩＡ链 的断裂。ＦｄＵＩ～ＩＰ可进一步磷酸化为ＦｄＵＴＰ，直接掺入ＤＩ、ＩＡ， 抑制ＤＩ、ＩＡ链的延长，同时改变ＤＮＡ的稳定性，继而引起
ｆａｃｔｏｒ）家族Ｅ—ｂｏｘ（Ｃ＾ＣｌＴＣ），在３１ｔ等位 ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｒｎｓ，ｓＮＰ），即
基因第二次重复序列第１２个核苷酸等处还存在一个Ｇ＞ｃ 的单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ
ｎｕｅｌｅｏｔｉｄｅ
癌的研究显示，３明Ｒ基因型对５一Ｆｕ反应差，存活率低。
Ｓａｌｇａｄｏ等【驯研究结果也表明３Ｒ／３Ｒ基因型患者比２Ｒ／２Ｒ 型患者预后明显较差。ｌＶｌａｒｅｕｅｌｌｏ等¨纠对８９例接受以５一 ＦＵ为基础的化疗的晚期结直肠患者研究发现，２１１／３（；、３Ｃ／ ３Ｇ和３Ｇ／３Ｇ属于高表达等位基因组，２Ｒ／２Ｒ、２Ｒ／３Ｃ和３Ｃ／ ３ｃ属于低表达等位基因组，低表达组的疗效明显高于高表 达组（Ｐ＝０．０３５），他们的疾病进展时间（ｔｉｍｅ
ｓｌｒｅａｒｎ
倦组和高表达鸭组５年无进展生存（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ一丘∞８１１１＂－
ｖｉｖｎｌ，ＰＦＳ）分别为４９％和２７％，５年总生存（ｏｖｅｒａｌｌ
ｓｕｒｖｉｖａｌ，
ＯＳ）分别为６０％和柏％，鸭低表达的患者预后更好，对５一
ＦＵ更敏感。但也有一些不一致的研究结果¨卜１７ Ｊ。因此，
Ｓｈａｙｎａ
Ｌ【ｌ副对已发表的２９篇（平均影一ＦＵ进入人 体后，大约有８０％以上的药物在肝脏中经二氢嘧啶脱氢酶
（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｍｉｄｉｎｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，，ＤＰＤ）作用分解代谢为没有
安徽医科大学附属省立医院肿瘤科，安徽合肥
２３０００１
活性的产物二氢氟尿嘧啶（ＤＨＦＵ）；另外约２０％可被细胞迅 速摄取且沿几种途径迅速代谢转化为活性代谢产物：一磷酸 氟尿嘧啶脱氧核苷（ＦｄＵＭＰ）、三磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 （ＦｄＵＴＰ）和三磷酸氟尿嘧啶（ＦＵｌ＇Ｐ）。ＦｄＵＭＰ通过其共价底 物还原型叶酸（ＣＩ－１２ＦＨ４）与胸苷酸合成酶（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ
ｔｏ
３Ｇ、３Ｃ等位基因型，因此，２Ｒ／２Ｒ、２ＩＩ／３（；、２Ｒ／３Ｃ、３Ｇ／３Ｇ、３ｔ３／ ３Ｃ、３Ｃ／３Ｃ是６种常见的基因型。最近，Ｇｕｓｅｌｌａｌ６’和Ｌｉｎｅｚ¨１ 发现了在２Ｒ序列上存在一种新的Ｇ＞Ｃ多态性，它发生在 第一个２８ｂｐ的重复序列的第１２个核苷酸上。虽然它的功 能还不清楚，但初步的研究结果表明这种突变可能会使个体 的翻译活性降低。
［７］ ［６】
【参考文献】
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ｒｅｐｅａｔｓ，ｖｍ＇Ｒｓ）。根据串联重复序列拷贝
数的多少，分为含有２个重复序列的２Ｒ型和３个重复序列 的３Ｒ型序列，另外，据报道睥。Ｊ，该区域还存在１个、４个、５ 个或９个拷贝数的串联重复序列，不过它们出现的频率极 低。因此，常见的三种基因型为３Ｒ／３Ｒ、２Ｒ／３Ｒ和２Ｒ／２Ｒ。 有研究表明ＨＪ，不同种族群中２Ｒ，３Ｒ等位基因分布频率差 异很大，２Ｒ、３Ｒ等位基因分布频率在土耳其人中分别为４２％ 和５８％，在中国人中分别为１８．８２％和８１％，而在非洲人中 分布频率相差不大。 ｌ～ｌａｎｄｏｌａ等¨１研究发现在５ ７一ＵＴＲ ２Ｒ等位基因第一次 重复序列和３Ｒ等位基因前两次重复序列中均出现ＵＳＦ（ｕｐ－
白月奎，邵永孚，石素胜，等．小肠间质瘤预后因素分析［Ｊ］．中 华胃肠外科杂志，２００５，８（３）：２１３—２１５．
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囹综述囹
胸苷酸合成酶基因多态性与５一氟尿嘧啶治疗消化道肿＿！『留的研究进展
【通讯作者】
２００９一１０一１６ ２００９—１２一１８
因组学的发展，人们逐渐认识到，药物反应的个体化差异大 多源于遗传因素，而基因多态性则是遗传差异的重要表现形 式之一，本文就胸苷酸合成酶（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ＴＳ）基因 多态性、表达水平及其对５一Ｆｕ敏感性的影响作一综述。
１
５一ＦＵ的作用机制 ５一ＦＵ结构与嘧啶碱基尿嘧啶和胸腺嘧啶相似，为周期
３．２
ｌＪＭｅｈ等¨ｏ通过检索表达顺序标签（ｅｘｐｌ屯－ｓｓｅｄ唧ｌ渊
２．２
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，
１１Ｐ）分别是１２个月和９个月，低表达组的生存期明显长于 高表达组。Ｃ，ｏｅｌ【ｌ【ｍ＇ｔ等忙¨对５２例接受以５一ＦＵ为基础的 化疗的晚期胃癌患者研究发现２１１／２１１、２１ｔ／３１２、３Ｃ／３Ｃ基因型 患者的中位生存时间为１０．２个月，而其他基因型的仅有６ 个月（Ｐ＜ｏ．０５），因此１ｓ基因的多态性和患者的中位生存 时间显著相关。
・１４３４・
２．２误诊原因分析 ①小肠恶性间质瘤属少见病，发病率低，许多医生，特别 是非专科医生对该病认识不足。②腹部巨大包块为首要表 现的中老年女性患者，初诊时常就诊于妇产科，如医生询问 病史不详细，加之对小肠间质瘤认识不足，往往误诊为妇科 疾病。③患者自身对该病认识不足，早期未予重视，早期就 诊少。④一般影像学检查阳性率低，常见的胃肠镜无法观察 到小肠病变情况．小肠镜因尚未普及，且对操作者技能要求 严格，临床应用较为少见，胶囊内镜和ＰＥＴ—ＣＴ因价格昂 贵，临床也无法广泛开展。⑤诊断过于轻率，急于手术治疗。 ２．３治疗 手术切除是首选治疗，可以达到根治并预防复发的目 的【引。白月奎等¨’报道５８例小肠间质瘤５年生存率 ５０．９％。小肠间质瘤多为恶性，血行和种植转移多见，淋巴 结转移峥。为７％一１４％，因此，除了切除＞１０ｃｍ的肠管外，也 应最大限度切除相应的小肠系膜。小肠间质瘤对常规放化 疗均不敏感，术后建议口服甲磺酸伊马替尼、格列卫，继续化 疗。可选择阻断酪氨酸激酶受体的活化，抑制肿瘤细胞无序 增殖并诱导细胞凋亡，可防止肿瘤的复发和转移。
单本杰，胡冰
【指示性摘要】５一氟尿嘧啶（５一ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，５一Ｆｕ）是最常用的消化道恶性肿瘤化疗药物之一，胸苷 酸合成酶（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ＴＳ）是其作用机制中最重要的靶酶。目前研究认为佟基因存在三种多态 性：５ ７一ＵＴＲ的一个可变串联重复序列多态性，３Ｒ等位基因第二次重复序列第１２个核苷酸等处还存在一 个Ｇ＞Ｃ的单核苷酸多态性（ＳＮＰ），３ ７一ＵＴＲ的１４９４ｂｐ处存在６ｂｐ核苷酸片段的缺失或插入多态性。Ｔｓ 基因多态性可以通过影响１ｓ蛋白的表达水平，影响５一ＦＵ的化疗敏感性。 【关键词】基因多态性；氟尿嘧啶；化疗；胸苷酸合成酶 【中图分类号】Ｒ７３５ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１０．０７．７３ 【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１０）０７—１４３４—０４ 消化道肿瘤是我国最常见的恶性肿瘤之一。自从１９５７ 年Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙ合成５一氟尿嘧啶（５一ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，５一 ＦＵ）以来，５一ＦＵ已成为消化道恶性肿瘤的最基本药物，无论 在术前新辅助化疗还是术后辅助化疗以及姑息治疗中均显 示出一定的疗效。但有报道表明仍有至少５０％左右的患者 对该药并不敏感，甚至是无效…。随着遗传药理学和药物基 【收稿日期】 【修回日期】 【作者单位】 【作者简介】
１６ｋｂｐ，由７个外显子和６个内含子组成。目前的研究表明， 髑基因多态性主要集中于基因的非翻译区（ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ
ｇｉｏｎ，ＵＴＲ）：
ｒｅ－
高。同年，Ｋａｗａｋａｍｉ掣”１人的研究也证实了这一观点，他们
把５７一ＵＴＲ的多态重复序列分为２Ｇ、２Ｃ、３Ｇ、和３ｃ等位基因 型，发现３Ｇ等位基因型的转录效率较其他基因型高３—４ 倍，而２Ｇ、２Ｃ和３ｃ等位基因转录效率相同。
ＤＮＡ单链断裂；ＦＩ胛则直接掺入ＲＮＡ中产生异常的ＲＮＡ，
干扰蛋白质合成。 鸭催化ｄＴＮＰ起始合成唯一通路ｄＵＭＰ的甲基化反应． 因此，髑对细胞内ＤＮＡ合成和细胞生长所需要的ＩＭＰ的生
成至关重要，偈已成为细胞内５一ＦＵ发挥抗癌作用的主要
靶酶，５一ＦＵ的活性代谢产物ＦｄｕＭＰ可与ｄＵＭＰ竞争性结
关性，但３１ｔ／３Ｒ基因型患者癌组织鸭蛋白表达水平显著高
Ｃｒｏｓｂｙ ＪＡ，Ｃａｒｔｏｎ ＣＮ，Ｄａｖｉｓ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏ略ｏｆ ｔｈｅ ８ｍａｉｌ
ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ：ａ ｒｅｖｉｅｗ
ｏｆ ５０
ｃ艄ｆｒｏｍ
ａ
ｄａｔｌｔｈｓｇｅ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｅｏｌ，２００１，８（１）：５０—５９．
偈一５’一ＵＴＲ端的ＳＮＰ同样可以影响其ｍＲｌ、ｌＡ的表达。
ｌ～ｌａｎｄｏｌａ等（５）通过对５’一ＵＴＲ ＳＩ、ＩＰ与髑表达效率关系的研 究中，发现在２Ｒ和３Ｒ序列中，ＵＳＦ一１可以通过对报告基因 的作用增强转录活性，因此，３Ｇ等位基因的１Ｓ表达效率最
２髑基因的多态性 人类髑基因位于第１８号染色体上（ＩＳＰＩＩ，３２），长度约
于２１１／３Ｒ基因型患者，其主要原因是３Ｒ序列的ＴＳｍＲｂｌＡ比 ２Ｒ序列的翻译活性高３—４倍。Ｉｓｈｉｄａ Ｙ等¨２１在对胃癌的 研究中也得出了类似的结论。
合髑，使１ｓ失活，抑制ＤＮＡ的合成，从而抑制肿瘤细胞的生
长和增殖。因此，从作用机制来看，髑是５一ＦＩＪ的重要靶 酶，体内ｒＩＳ的状态可能直接影响５一ＦＵ的抗瘤效应。
掣刚研究发现中国人华北和华南地区人群１ｓ
６ｂｐ等位基因频率分别为３２％和３０．９％。 ３＇ｒｓ基因多态性与５一Ｆｉｔ／敏感性的关系 ３．１＂ＩＳ一５０ＵＴＲ多态性与化疗敏感性
３’一ｌｙｒｌｌ
４－
髑基因多态性影响了偈基因ｍＲＮＡ的稳定性和表达， 多数学者认为３Ｒ基因型偈的表达水平高于２Ｒ基因型。
ｌＶｌｏｒｇａｎｔｉ等¨训通过对４８例结直肠癌患者研究发现３Ｒ／３Ｒ基 因型的癌组织＇ＩＳ ｍＲＮＡ表达水平显著高于２１ｔ／２１ｔ、２１Ｒ／３１ｔ 基因型。Ｋａｗａｋａｍｉ等¨１１通过对１３０例直肠癌患者肿瘤组织 的研究发现，ＴＳｍＲＩ、ＩＡ转录水平与重复序列基因型无显著相