间质性肺疾病的诊断与治疗

间质性肺疾病的诊断与治疗
间质性肺疾病是一组主要累及肺间质的复杂性肺部疾病。

其中包括了特发性肺纤维化、过敏性肺炎、结节病、以及结缔组织病相关间质性肺疾病等。

近年来，随着相关研究课题和大型随机对照试验的不断涌现，一些有望改变间质性肺疾病治疗现状的新疗法已开始显现。

目前认为，对于某些间质性肺疾病患者而言，其治疗的最好目标，可能仅仅是控制症状；但对另一些患者而言，则有可能实现其病情的稳定、甚至达到缓解。

为了对一些可提示为某种具体间质性肺疾病的特征性病史和体征加以总结，并为相关的非专科医生，提供一些间质性肺疾病诊断和管理方面的经验与建议，来自英国 Portsmouth 市 Alexandra 皇后医院的胸部放射科顾问医师Wallis 等，在近期的 BMJ 杂志上发表文章，综述了间质性肺疾病在诊断和管理方面的相关问题及研究进展。

间质性肺疾病的发病率
特发性肺纤维化是最常见的间质性肺疾病。

据估计，其在英国、欧盟、和美国发病率，分别为每 10 万人口 7.44 例、23.4 例和 63 例。

特发性肺纤维化、过敏性肺炎、结节病、结缔组织病相关间质性肺疾病，是人们在临床实践中最常遇到的间质性肺疾病。

而其他的间质性肺疾病则较为罕见。

间质性肺疾病的分类
间质性肺疾病是一组具有不同预后和临床表现的异质性疾病。

其中，许多疾病具有很高的致残率和死亡率。

比如，特发性肺纤维化患者的中位生存期不足 3 年；急性间质性肺炎还可能使患者很快死亡。

但也有一些间质性肺疾病（如结节病），可以不治而愈。

将患者早期转诊给专科医生，对于间质性肺疾病的准确诊断、患者预后、及其适当管理策略的实施等，具有重要意义。

但一项针对特发性肺纤维化患者的队列研究显示，相关患者从呼吸困难出现到转诊至专家中心的中位数时间长达 2.2 年。

该研究还发现，转诊延迟与患者较高的死亡风险相关；而且，这种相关性与患者的病情严重程度无关。

此外，间质性肺疾病的诊断和分类，也会影响患者进入许多目前正在进行中的药物试验的可能性。

间质性肺疾病的分类相当复杂（表 1），这反映了其潜在病因及组织病理学方面的多样性。

虽然大部分的间质性肺疾病都是以不同程度的肺间质炎症或纤维化为特征，但也有一些间质性肺疾病，如脱屑性间质性肺炎、肺泡蛋白沉积症等，主要表现为肺泡内的异常物质充盈。

此外，有些间质性肺疾病（如结节病），在病理学上以炎症表现为主；而另一些间质性肺疾病（如特发性肺纤维化），则以纤维化为主，并伴有肺结构的广泛扭曲和肺容积的减少。

表 1. 间质性肺疾病的简明分类方法
与间质性肺疾病相关的病因，包括潜在的结缔组织病、职业或环境因素暴露（如石棉、毒性药物、和辐射）等。

特发性间质性肺炎是一组主要基于病理发现分类的、不明原因性间质性肺疾病，且于最近才被分为了同一组。

特发性肺纤维化即属于该组疾病中最常见的一种（见表 1）。

而目前，隐源性致纤维性肺泡炎这一术语，已不再用于描述特发性肺纤维化。

尽管使用了多学科的分类方法，但一些间质性肺疾病仍然难以归类。

例如，在一项队列研究中，有 10% 的间质性肺疾病仍然无法分类。

而这部分患者的预后较特发性肺纤维化患者为优，且与非特发性肺纤维化间质性肺疾病患者的预后相当。

间质性肺疾病的评估
虽然呼吸困难是大多数间质性肺疾病的典型症状，但该病的早期表现常常缺乏特异性。

因此，为了促进其早期诊断，有必要提出一些高度提示为该病的索引性指标。

但在某些情况下，间质性肺疾病只能通过胸片上的偶然发现而被疑及。

此外，在转诊到专科医疗机构之前，患者被当做感染或肺水肿治疗的情况也不少见。

所以，当患者对抗感染或减轻肺水肿的治疗反应不佳时，应考虑其为间质性肺疾病的可能。

1. 症状评估
详细的病史，不仅能为间质性肺疾病的诊断提供线索；在某些情况下，其还可以初步确定患者所患疾病的具体类型或病因。

表 2 列出了与该病相关的关键病史。

表 2. 提示为间质性肺疾病的关键病史
间质性肺疾病最典型的症状为呼吸困难。

而且，其呼吸困难发展的时间轨迹，对于区分患者的疾病类型，会有一定的帮助。

例如，某些间质性肺疾病（如机化性肺炎或急性间质性肺炎）的呼吸困难，可以快速出现；但更多类型间质性肺疾病（如特发性肺纤维化）的呼吸困难，常常表现为隐袭性出现的进程，且发展时间往往超过一年。

年龄对于患者疾病类型的鉴别也有重要意义。

例如，有些间质性肺疾病（包括过敏性肺炎、结缔组织病相关间质性肺疾病），主要发生于 50 岁以下的患者。

而特发性肺纤维化患者的发病年龄大多介于 60-70 岁之间。

此外，大多数结节病患者的发病年龄介入 25-40 岁之间，但其在老年人群中也不罕见。

如，日本的一项研究就曾发现，结节病的发病呈双峰分布，约 30% 的患者是在 50 岁以后发病。

咳嗽是间质性肺疾病的常见症状，且常常表现为干咳，并可因胃食管返流的存在而加剧（返流本身也被认为是间质性肺疾病的发病因素之一）。

患者可能会感
到全身不适、和身体欠佳。

这在那些存在潜在结缔组织疾病和血管炎的患者、及一些结节病患者中，更为明显。

此外，相关患者还可能存在与结缔组织病相关的症状，其中包括雷诺氏现象、干燥症状（眼睛干涩、吞咽困难）、指端硬化、关节痛等。

咯血是间质性肺疾病的少见症状，其出现，常提示患者存在感染、肺栓塞、肿瘤、或肺血管炎等并发症。

对于已知患有结缔组织病的患者，如果其呼吸道症状出现加重，应将其转至呼吸科专家处寻求帮助。

但肺疾病也可能成为那些先前没有结缔组织病临床特点患者的首发表现（如，类风湿性关节炎），而其关节症状可能会较晚出现；所以，对此类患者，尤其是那些 CT 显示为普通型间质性肺炎的患者，需要积极寻找其是否存在结缔组织病相关的线索。

吸烟不仅与特发性肺纤维化相关，其与呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、以及罕见的间质性肺疾病（如朗格罕细胞组织细胞增生症、及脱屑性间质性肺炎）等，也存在关联；此外，吸烟还容易造成间质性肺疾病与肺气肿的共存。

有回顾性研究发现，胃食管反流病与肺纤维化的发病机制有关；并提示反流所致的反复误吸，可能会导致间质性肺疾病的发生或加重。

所以，对间质性肺疾病患者，应仔细询问其有无胃食管反流病的症状，包括其非酸反流等。

2. 药物与相关危险因素暴露的评估
应详细了解患者在药物、职业、和其他危险因素方面的暴露史。

表 3 列出了与过敏性肺炎相关的几种重要职业和环境危险因素。

表 3. 与过敏性肺炎相关的职业和环境因素
很多处方药、非处方药、以及非法药物，都存在肺毒性（表 4）。

在开始或确定为患者使用新的相关药物时，应该告知患者相关的风险，并注意评估其呼吸道症状的发展状况。

药物所致肺毒性的发生机制包括：肺泡受损、并进展为纤维化（胺碘酮、博来霉素等），过敏反应（氨甲喋呤等），或机化性肺炎（呋喃妥因等）。

表 4. 已知可引起肺毒性的药物
鉴于有些此类患者，在停用或改换相关的药物后，其肺毒性可完全消退，所以，当怀疑患者的间质性肺疾病是由药物所致时，最好及时将其转至专科医生处诊治，以便及时停药或换药。

3. 家族史评估
间质性肺疾病的发病机制相当复杂。

目前已有证据显示，遗传因素和环境因素的强烈相互作用，与患者的发病相关。

例如，一些罕见的遗传综合征（如 Hermansky-Pudlak 综合征）和该病的发生密切相关；一些间质性肺疾病在特定的种族群体中更常见（如黑人结节病的发病率要高于白人族群）；还有些间质性肺疾病具有家族性等。

家族性间质性肺炎是指，患者家族中有两个或更多的家庭成员患有某种特发性间质性肺炎。

据研究，有 40% 以上此类家庭中的受累成员，存在多种类型的纤维化，表明其具有同样的遗传易感性。

此外，至少有 20% 的特发性肺纤维化患者存在相关的家族史。

对间质性肺疾病（尤其是特发性肺纤维化）遗传基础的认识，具有重要临床意义。

其或将使相关疾病的临床基因检测、及其前瞻性筛查，成为可能。

4. 体征评估
双侧肺底部细小的吸气末爆裂音，是间质性肺疾病患者肺部检查时的最典型体征，但肺部听诊也可能有其他的发现。

例如，过敏性肺炎伴发毛细支气管炎的患者，可出现高调的吸气末哮鸣音。

朗格罕细胞组织细胞增生症、及淋巴管平滑肌瘤病等合并囊性肺疾病的患者，可能出现气胸体征。

结缔组织病相关间质性肺疾病、及淋巴管平滑肌瘤病患者，有时可出现胸腔积液（结节病患者偶尔也会出现）特征。

而类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮患者，有时可闻及胸膜摩擦音。

此外，尽管结节病患者的病情有时很严重，但其胸部体征往往相对较少。

间质性肺疾病患者还可有多种肺外体征存在。

据研究，杵状指可见于半数以上的特发性肺纤维化患者，且常与患者较差的预后相关。

但其也可见于其他的间质性肺疾病，如脱屑性间质性肺炎、或存在肺癌等并发症的患者。

结节病患者一旦出现杵状指，常表示其存在进行性加重的严重肺纤维化。

一项荟萃分析发现，患有结缔组织病相关间质性肺疾病的白人患者，具有较高的肺动脉高压发生率。

其相关的体征包括，明显的肺动脉和肺静脉波动、第二心音增强、二尖瓣和三尖瓣听诊区的反流性杂音、以及外周水肿等。

此外，有些间质性肺疾病具有更高的心脏受累风险，其中包括结节病（心肌病合并传导障碍）和结缔组织病相关间质性肺疾病（心肌炎、心包炎、心包积液）等。

结缔组织病和风湿病所致的肺纤维化患者，可存在多种皮肤方面的表现。

此外，结节病患者的结节性红斑、皮肌炎患者的淡紫色皮疹、以及硬皮病患者的钙质沉着症等，在临床上也较常见。

表 5 列出了间质性肺疾病患者的其他查体表现。

表 5. 间质性肺疾病的关键体征
此外，通过查体，还可以对患者的病情严重程度（以紫绀程度为特征），做出初步的判断。

辅助检查的选择
1. 初步的辅助检查
对于怀疑为间质性肺疾病的患者，应及时将其转至专家服务中心就诊。

但基层医生在转诊前，可以先做一些初步的辅助检查，以便于相关专家对患者的病情及并发症，做出快速的诊断与评估。

常规的血液检查，可以为医生提供支持其炎症或合并因素的证据，如结节病患者的高钙血症等。

英国胸科协会指南建议，应将全血细胞计数、尿素和电解质检测、肝功能试验、血钙水平、血沉和 C 反应蛋白检测等，作为相关患者初步的辅助检查。

而其他辅助检查的选择，一般应根据患者的临床状况，由间质性肺疾病专科医生来安排。

尿液分析对于怀疑为血管炎的患者很有帮助。

间质性肺疾病患者在社区医院进行肺功能检查时，可表现为限制性通气障碍，但其也可能表现为正常或阻塞性通气障碍。

这是因为，许多肺气肿患者也可出现纤维化，而这 2 种具有截然不同生理影响疾病的共存，对患者肺功能的影响很难确定。

但有研究认为，肺气肿与纤维化并存患者，更容易出现肺动脉高压。

所以，在社区医院进行的肺功能检查，对于患者鉴别诊断的意义不大。

2. 影像学检查
(1) 胸部 X 线拍片：胸片诊断间质性肺疾病的敏感性与特异性均很差，但作为一个简便易行的检查手段，其在确定患者潜在疾病的线索方面，仍具有不可忽视的作用。

对系列胸片的复习，有助于明确患者是急性还是慢性病程。

病变在肺内的分布模式（如上肺或下肺为主），有助于识别某些特定的疾病或其潜在的病因，如石棉胸膜斑等。

此外，胸片还有助于肺水肿或肺部感染的排除、以及恶性肿瘤等并发症的筛查。

特发性肺纤维化的典型胸片，多表现为网格状改变和肺容量的降低（图 1）。

图 1. 胸片显示特发性肺纤维化患者的肺容量降低和网格状改变（*）
(2) 高分辨率 CT：目前，高分辨率 CT 是疑似间质性肺疾病患者的标准辅助检查。

在某些情况下（例如有病史支持），该项检查可以为医生提供明确的诊断，而不需进行经支气管镜或手术活检。

特发性肺纤维化患者的高分辨率 CT 检查结果，多表现为「普通型间质性肺炎」的肺纤维化模式，常并伴有蜂窝状改变。

而这类蜂窝状改变，主要是因为邻近肺泡受到纤维化破坏后，继发了远端细支气管的囊状扩张所致。

但普通型间质性肺炎并非是特发性肺纤维化的独有表现，其在结缔组织病相关间质性肺疾病、石棉肺、和结节病等其他间质性肺疾病中也可见到。

此时，患者的临床特征及其相关的影像学表现，如石棉肺患者的胸膜斑块、硬皮病患者的食管扩张等，或有助于区分其潜在的病因。

放射科医生可能将相关病变在高分辨率 CT 上的表现模式，描述为以下类型，即：典型的普通型间质性肺炎、可能的普通型间质性肺炎、或非典型的普通型间质性肺炎，这些分型对于临床医生的决策会有一定的帮助。

图 2 给出了临床最常见间质性肺疾病，在高分辨率 CT 上的典型表现。

图 3、图 4 分别为普通型间质性肺炎、和非特异性间质性肺炎的典型 CT 图像。

图 2. 几种最常见间质性肺疾病在高分辨率 CT 上的典型表现（简图）。

上 1 格，特发性肺纤维化之普通型间质性肺炎：下肺为主的胸膜下网格状改变、牵引性支气管扩张、以及伴有少量磨玻璃影的蜂窝状改变。

上 2 格，非特异性间质性肺炎：下肺为主的胸膜下磨玻璃样改变和细网状改变、在纤维化期可伴有牵引性支气管扩张，通常无蜂窝状改变。

上 3 格，过敏性肺炎：急性型表现为，小叶中心性或局域性的磨玻璃影和空气潴留（马赛克衰减征），慢性型表现为，网格状的纤维化改变、牵引性支气管扩张、可能存在蜂窝状改变。

下 2 格，结节病：纵隔和双肺门淋巴结肿大、肺部淋巴周围型微结节（perilymphatic nodularity）；如有纤维化存在，多位于肺门周围、呈块状或蜂窝状）。

下 1 格，机化性肺炎：结节或实性影，通常为小叶周围型，变异性较大。

图 3. 一位特发性肺纤维化患者的轴位 CT 扫描图像。

显示肺纤维化伴胸膜下蜂窝状改变（A）、和牵引性支气管扩张（B），为普通型间质性肺炎的典型表现。

图 4. 一位非特异性间质性肺炎患者的轴位 CT 扫描图像。

显示磨玻璃影（A）、和牵引性支气管扩张，无蜂窝状改变。

3. 其他专科级别的辅助检查
相关患者应接受包括气体交换指标在内的全面性肺功能检查。

这类检查的系列结果，将有助于评估患者对于治疗的反应，及其病情的进展。

因此，其临床价值通常要高于静态肺容量评估的价值。

间质性肺疾病患者肺功能检查的典型模式是限制性通气障碍；但一些吸烟者可能共存有气道疾病，因而，在这些患者中，限制性通气障碍并不常见。

此外，结节病患者也可能因支气管受累，而表现为阻塞性通气障碍模式。

特发性肺纤维化患者基线时较低的气体交换指标，提示其预后较差。

六分钟步行试验可以为患者的肺康复治疗，提供一个有用的基线指标；并有助于特发性肺纤维化患者疾病严重程度、及其长期预后的评估。

其他的辅助检查，可根据患者的疑似诊断来作出安排。

例如，相关的血清学试验有助于确定过敏性肺炎、潜在或新发结缔组织病患者，对于变应原的反应（表 6）。

表 6. 进一步的血清学检测。

ANCA = 抗中性粒细胞胞浆抗体
然而，对于过敏性肺炎患者的变应原激发试验，一般不需要进行，其也不属于该病的标准辅助检查。

间质性肺疾病的确诊方法
在目前，间质性肺疾病的标准诊疗团队，应该是一个由呼吸内科医生、胸部放射学家、病理学家、和专科护士等组成的多学科小组。

通常，其典型的诊断策略是确认间质性肺疾病的存在；在可能的情况下，确立相关的诊断（重点是排除其潜在的病因）、疾病的阶段、并讨论其处理目标（图 5）。

图 5. 间质性肺疾病的诊断流程
有些患者的病情更为复杂，即使经过了多学科团队的集体讨论，也难以取得一个令人自信的诊断。

在这种情况下，应考虑其通过支气管镜或外科手术进行肺活检的获益 / 风险比。

为了制定合理的治疗策略，诊断团队设法为患者拿出一个其间质性肺疾病类型方面的有效诊断（working diagnosis）是很有必要的。

但并不是所有患者的诊断，都需要经组织学确认；这对于那些临床和影像学特点吻合的患者来说，更是如此。

此外，发病时年龄较高的患者，被诊断为特发性肺纤维化的可能性也相应增加。

1. 支气管镜检查
经支气管镜检查获取的标本，可用于排除感染、进行细胞学分类或组织学评估。

该检查的安全性较高，经支气管镜活检后的主要并发症为气胸或出血。

单纯的支气管肺泡灌洗液细胞学分类检查，一般不具有诊断价值。

但如果其内的淋巴细胞增多，则支持患者可能为过敏性肺炎或结节病。

此外，支气管肺泡灌洗液还可用于对恶性肿瘤细胞进行筛查。

美国胸科协会建议使用高分辨率 CT，来选择患者的合适活检部位。

据研究，支气管内活检或经支气管活检，有助于结节病的诊断。

但因其所能取得的标本太小，所以，在其他间质性肺疾病的病理分类诊断、及肺纤维化的诊断方面，这类活检的价值有限。

经支气管镜活检不是疑似特发性肺纤维化患者的适应症。

但有些疑似特发性肺纤维化的患者，可能需与慢性过敏性肺炎进行鉴别，在这种情况下，支气管肺泡灌洗常有重要的鉴别诊断价值。

2. 外科肺活检
外科肺活检可以为区分间质性肺疾病的具体类型，提供适当的诊断标本。

但值得注意的是，即使是由专业的病理学专家对相关标本进行评估，其得出的诊断结果，在不同专家、或同一专家自身之间，也可能存在很大的变异。

在拟行外科肺活检前，必须先评估其获益 / 风险比。

这对于那些易发生呼吸困难、病情加重、肺动脉高压、和其他合并症的患者，更是如此。

一项 Meta 分析显示，开胸肺活检、或经电视胸腔镜手术肺活检后的 30 天死亡率，分别为 4.3%、和 2.1%。

这意味着，在建议患者接受外科肺活检前，临床医生一定要经过慎重的思考。

尽管外科肺活检的死亡率会随着患者年龄的增加而增加。

但有些类型的间质性肺疾病，只有经过外科肺活检才有可能获得确诊。

间质性肺疾病的治疗
间质性肺疾病的治疗目标，取决于患者疾病的类型、及其临床表现。

目前，许多间质性肺疾病（如特发性肺纤维化）的治疗目标，只能是减缓或稳定其疾病的进展。

但也有一些间质性肺疾病（如呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病），具有自限性，并可能完全康复。

约 10% 的间质性肺疾病是不可分类的。

对于这部分患者，应由多学科的诊疗团队为其做出工作诊断，并明确其务实的治疗和监测方法。

此外，相关治疗计划中还应包括支持疗法、肺康复、对症治疗（如镇咳、抗焦虑等）、及供氧等方面的内容。

1. 常见类型间质性肺疾病的治疗概要
（1）特发性肺纤维化
在临床实践中，特发性肺纤维化约占到所有间质性肺疾病的半数以上；而且，其预后比恶性肿瘤更糟。

该病以往的治疗策略，包括糖皮质激素、环磷酰胺、三联治疗（强的松、硫唑嘌呤、和 N- 乙酰半胱氨酸）、或 N- 乙酰半胱氨酸单药治疗等，均已被证明是无效或有害的。

例如，一项随机对照试验显示，N- 乙酰半胱氨酸对于特发性肺纤维化的疗效，并不优于安慰剂；因此，其已不再是治疗该病的推荐选项。

但 N- 乙酰半胱氨酸和其他粘液溶解剂，有时仍被用作患者祛痰时的辅助治疗。

目前，有关特发性肺纤维化新治疗方案的药物试验正在不断涌现。

有些该病患者或能因为进入了此类试验而受益，进而使其难以控制的肺功能下降速率有所减缓。

吡非尼酮是目前在英国唯一获批用于该病治疗的药物，并已获得了美国国家卫生研究院和卓越护理机构（NICE）的认可。

NICE 建议将其用于那些肺活量介于 50%-80% 预计值之间的患者。

但该药价格昂贵，应用时需进行肺功能监测。

其副作用包括恶心、消化不良、疲劳、和光敏性等。

随机对照试验表明，该药不能逆转患者的肺纤维化，但能延缓其肺功能测试时的肺功能下降速率。

此外，来自新近临床试验的证据表明，吡非尼酮还能使患者的死亡率出现中等程度的下降。

根据 NICE 指南（该指南在英国和世界各地均被广泛采用）的建议，如果患者的肺功能在一年的治疗时间内，较基线时降低了 10% 或更多，即应停止其吡非尼酮治疗。

尼达尼布（Nintedanib）是一种新近获批的胞内酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化和抗炎特性。

临床试验表明，该药也可延缓特发性肺纤维化患者的肺功能下降速率，且效果与吡非尼酮类似。

但其目前还没有获得 NICE 的认可。

该药的主要副作用是腹泻，并禁忌与抗凝血剂合用。

此外，用药期间也需进行肺功能监测。

其他正在进行 2b 期临床试验的相关药物包括 simtuzimab、和 lebrikizumab 等，这些都使特发性肺纤维化的临床治疗前景更加看好。

（2）结缔组织病相关间质性肺疾病
结缔组织病的肺部受累表现，包括了肺纤维化、肺血管疾病、血管炎、及胸腔并发症等。

尽管结缔组织病患者的肺部并发症负担相当大，但在结缔组织病相关间质性肺疾病的治疗方面，目前并无非常有力的证据支持。

相关的随机对照试验，只涉及了环磷酰胺在硬皮病患者中的使用。

其中的一个试验显示，环磷酰胺对受试者的肺功能、和健康相关的生活质量，可产生有统计学意义。