模式生物斑马鱼在心血管疾病研究中的应用

图 １ 斑 马 鱼 的 胚 胎 、幼 鱼 及 成 鱼 。 Ａ：斑 马鱼 胚 胎 ； Ｂ ：
斑 马鱼成 鱼 ；Ｃ：斑 马鱼幼 鱼 ，可看 到其心 脏（ 单箭
头） 和血流（ 双箭头）
斑马鱼个体小 ，可高密度饲养 ，大规模饲养 占用空间小 ，养殖 费用低廉且易于管理 。斑马鱼
３ － ６ ｃ ｍ，雄性个体体形较为细长呈梭形 ，腹部和
模 式 生 物 斑 马 鱼 在心 血管 疾 病 研究 中 的 应用
陈侃① 王长谦②
①博 士研究 生 ；②教授 ，上海交通大学 医学 院附属第九人 民医院 ，上海 ２ ０ ０ ０ １ １
关键词 模式生物 ：斑马鱼 ：心血管疾病
摘要 斑马鱼近年来被广泛地应用于医学研究中。斑马鱼个体小、养殖费用低廉、身体透明 ， 及易于基因操作等
１ 斑马鱼简介
斑 马鱼是一种小型鲤科热带鱼 ，最初发现于 印度东部 的恒河 流域 ，作 为观赏鱼被人养殖 已有
许 多年历史 。斑 马鱼 的胚胎 和幼鱼身体透 明 ，可
用 肉眼观察 鱼体 内部 的情况 ，如心脏搏动 、血液
循 环 等 ，一 般 出生 １ 个 月 以后 鱼体 渐 渐 长 出条 纹 ，成年 斑 马鱼身 体不 透 明（ 图１ ） 。标准 野生 型 斑马鱼成鱼 背部 长有纵 向的暗蓝色 的条纹 ，体长
Ｃｈｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａｌ ｏ ｆ Ｎａ ｔ ｕｒ ｅ Ｉ Ｖｏ Ｉ 。３５ ＮＯ．１ Ｉ ＰＲ０ ６ＲＥ Ｓ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． ０ ２ ５ ３ — ９ ６ ０ ８ ． ２ ０ １ ３ ． ０ １ ． ０ ０ ８
系 、ＷＩ Ｌ Ｋ 品系等 ，其 中Ｔ ｕ ｅ ｂ ｉ ｎ ｇ ｅ ｎ 品系被 用于斑 ｈ ｐ ｆ ） 斑马鱼 主要 的组 织器官原 基 已形成 ，脑室 、 马 鱼 基 因 组 计 划 。此 外 ，各 研 究 机 构 保 存 有 眼 、耳 、血 细胞 、体节等均清楚可见 ，７ ２ ｈ ｐ ｆ 脱
大差别 ，在研究 隔的分化和发育方面存在一定 的 肪 酸使 其 易 于 被 氧 化 ，被 氧 化 的Ｌ Ｄ Ｌ （ ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｏ ｗ ｄ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｙ ｌ ｉ ｐ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ，ｏ ｘ Ｌ Ｄ Ｌ ） 通过清道 夫受体被
巨噬细胞吞 噬 ，这 和人类 的过程相一致 ｌ １ 。在持 Ｖ Ｌ Ｄ Ｌ 水平显 著 升高 ，同时伴 有脂蛋 白的氧化 、 血管 内皮细胞结构和功能 的紊乱 、脂质在血管壁 的沉积及 向内膜 下浸润ｆ 图６ １ 、巨噬 细胞 对ｏ ｘ Ｌ Ｄ Ｌ Ａ Ｓ 早 期 的病理 变化 相 同 ，提示 斑 马鱼可作 为Ａ Ｓ 研 究 的动物模 型 。相 对 于 已经 较为 成熟 的小 鼠
斑马鱼（ ｚ ｅ ｂ ｒ ａ ｆ ｉ ｓ ｈ ） 是 继小 鼠之后 又 一重 要 的 ３ ０ ０ ０ 多个 突变 品系 和 １ ０ ０ 多个 转基 因 品
。这
模式生物 。 自从２ Ｏ 世纪７ ０ 年代美 国俄勒 冈大学的 些 品系资源对于利用斑马鱼开展各种科学研究 起 Ｇ ｅ ｏ ｒ ｇ ｅ Ｓ ｔ ｒ ｅ ｉ ｓ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒ 教 授利 用 斑 马鱼进 行 遗传 学 及 着很大 的推动作用 。
发育生物学方 面的研究 以来 ，斑马鱼 已越来越多 地被应用 于人类疾病 的研究 中。近年来许多复杂
的人类 疾 病 ，如 癌症 ¨ 、糖尿 病 ［ ２ 】 、感 染 ］ 、肥 胖［ ４ １ 等 已通过斑 马鱼成功建模 。本文综述 了模 式
生物斑 马鱼在 心血管疾病研究 中的应用进展 。
斑马鱼品系繁多 ，目前 医学研究 中常用 的野
生型斑 马鱼 品系主要 为Ｔ ｕ ｅ ｂ ｉ ｎ ｇ ｅ ｎ 品 系 、Ａ Ｂ 品
体外发育 ，易于观察及操作 ；胚胎发育迅速 ，在
２ ８℃水温下 受精后２ ４ 小时 ｈ ｏ ｕ ｒ ｓ ｐ ｏ ｓ ｔ ｆ ｅ ｒ ｔ ｉ ｌ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ，
■ ｌ ■ ● ０６ ４
自星－ 褒 志第 ３ ５ 卷 第 １ 期＿ 科 技 进 展
（ １ ） 斑 马鱼 只有一个 心 房 、一 个心 室 、一个 般 不会 自发形 成Ａ Ｓ ［ Ｈ ］心还存在很 局 限性 。另外 ，斑 马鱼胚胎 最大 的血管直径只有 醇水平很高 ，且脂 蛋 白中含 有大量的多不饱 和脂
优势 ， 使 其成为一 种理 想的模式 生物 。笔 者综 述了模式 生物斑马 鱼在心血管疾病研究 中的应用 。首先介绍了斑马鱼 的心血管发育、心血管影像、相关遗传学技术 及斑 马鱼作为模式 生物 在心 血管疾病研 究中的优势与不足 ： 然后通过 总结既往的研究 ， 重点阐述了斑马鱼在动脉粥样硬化、心律失常、心肌病、先天性 心脏病、心力衰竭 、心脏再生 、 炎症、动脉生成、血栓及心血管药物筛选 等领域 的应用进展 。
红细胞 直径 的３ ～ ５ 倍 ，血 管平 滑肌 的厚度 仅与哺
应 当对应于哺乳动物 的大动 脉 、小 动脉还是毛细 血管 ， 目前还不 明确 。
（ ２ ） 虽 然斑 马鱼 的心脏 搏 动与血 液循 环易 于
乳动物 血管 内膜 的厚度相 当＿ ５ １ ，斑 马鱼胚胎 血管 续 高 脂 饮 食 的情 况 下 ，斑 马 鱼 血 浆 中 Ｌ Ｄ Ｌ 和
鳍有金黄色斑点 ，雌性则 因怀卵体形较 丰满 ，身 产卵量 大 ，一 对健康 的斑 马鱼一 周可产 约３ ０ ０ 枚 体 上无 金 黄 色 斑 点 。斑 马鱼 性 成 熟 一 般 为 ３ 个 卵 ，因此短期 内能大量扩增斑 马鱼 的数量 ，有利 月 ，寿命 约为５ 年。 于高通量 的研究 。斑 马鱼体外受精 ，胚胎透 明且