人卫第六版毒理学基础笔记(GXMU预防)解读

毒理学笔记（人卫第六版）
第一章绪论
◎机制毒理学作用：①、评定危险度；②、排除实验动物有害反应发生于人类的可能性；③、帮助设计和生产安全的化学品以及合理治疗化学中毒和其他疾病（★第一个禁用药品：反应停）；④、准确了解人和实验动物间的差异，针对性预防和治疗。

◎20世纪20年代，美国科学家开始了早起神经毒理研究，发现磷酸三甲苯酯（TOCP）、甲醇、Pb都是神经毒物。

◎毒理学研究方法：体内试验、体外实验、人体观察、流行病研究。

◎毒理学应用：安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。

第二章毒理学基本概念
◎毒性：物质引起生物体有害作用的固有能力，是化学物的固有能力。

◎毒效应：化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可以影响毒效应。

◎毒物：在较低剂量下可导致生物体损伤的物质。

◎毒效应普：1、生物体对外源化学物的负荷↑；2、意义不明的生理和生化改变；3、亚临床改变；4、临床中毒；5、死亡。

◎毒作用分类：1、速发型和迟发型；2、全身或者局部‘3、可逆或不可逆；4、超敏反应；5、特异质反应。

◎毒理学动物实验分类：急性毒性实验（1次或24h内多次染毒）、短期重复（≤1m重复染毒）、亚慢性（1~3m重复染毒）、慢性（3m以上重复染毒）。

◎合理利用剂量-反应关系概念前提：1、所研究反应由接触化学物引起；2、强度与剂量有关；3、有定量测定方法和准确表示毒性大小手段。

◎剂量-反应关系重要意义：1、确认效应是该化学物或者药物的毒性反应；2、确定研究群体的平均反应和易感性范围；3、其斜率给出有效剂量范围内随着剂量↑，收影响对象比例的变化。

◎烷烃类的H若被卤素取代，其毒性↑，取代↑，毒性↑，CC l4＞CHC13＞CH2C12＞CH3Cl。

◎带两个基团的苯环化合物毒性是：对位＞临位＞间位，对称＞不对称。

◎靶器官：外源性化学物可以直接发挥毒性作用的器官。

◎生物标志：暴露标志（包括内剂量标志和生物效应剂量标志，作为吸收剂量或靶剂量标志，可评价暴露水平或建立生物阈值）、效应标志（早期生物效应、结构和功能改变、疾病）、易感性标志（可筛查易感人群，保护高危人群）。

◎毒理学研究方法优缺点P30
◎急性毒作用带：Z ac=LD50/Lim ac, Z ac小危险性大
◎慢性毒作用带：Z ch=Lim ac/Lim ch, Z ch大说明由轻微慢性中毒→明显急性中毒间剂量范围宽，易被忽略，∴发生慢性中毒危险性大。

第三章化学毒物在体内的生物转运与生物转化◎毒物动力学：研究化学毒物的数量在生物转运和转化过程中依时间变化的动态规律。

方法：建立数学模型，计算各项动力参数，以定量描述机体对于化学毒物进行处置的特征；
意义：对于明确靶器官、揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒效应强度和性质直接的关系、探讨中毒机制有重要意义。

◎首过消除效应：化学毒物在进入体循环之前就被消除的现象，胃肠道细胞内代谢，肝门静脉系统生物转化，直接排入胆汁。

◎血气分配系数：气态物质在血液中的浓度（mg/L）和在肺泡气中的浓度（mg/L）的比值，越大在血液中溶解度↑，越容易吸收，平衡时间↑。

◎经皮肤吸收：阴囊处最容易通过。

◎蓄积：化学毒物吸收速度＞排泄速度，以较高的浓度富集于某些组织器官的现象，蓄积部位称为蓄积池。

◎代谢解毒：化学毒物经生物转化后称为无毒或者低毒代谢物的过程。

◎代谢活化（生物活化）：一些化学物经过生物转化后，毒性反而增强，甚至产生致畸、致突变、致癌作用的现象。

◎酶的诱导：化学毒物引起代谢酶含量↑并伴有活力增强的现象。

凡是具有诱导效应的化学物均称为诱导剂，可分为单功能（不能催化P450）和双功能诱导剂。

诱导在肝脏最明显。

◎非竞争性抑制：①、与酶活性中心可逆或不可逆的结合；②、破坏酶；③、减少酶合成；④、变构作用；⑤、缺乏辅因子。

◎表观分布容积：Vd=X0/C0，Vd↑→化学毒物在体内分布↑，当Vd为0.05L/KG、0.2 L/KG、0.6 L/KG 时，表示化学物分布在血浆、细胞外液、全身分布。

◎消除速率常数K e：单位时间内化学毒物从体内消除的量占体存总量比例，其↑，消除越快。

◎曲线下面积ADC：↑→消除慢。

◎清除率CL：单位时间内，机体所有消除途径所能排除的化学毒物占有的血浆容积值，越大越快。

第四章毒作用机制
◎机体处置外源化学物过程：吸收、分布、代谢、排泄；
◎影响毒物分布主要因素：脂溶性、分子大小和形状、电离度；
◎促进毒物分布到靶器官因素：①、毛细血管内皮的多孔性；②、专一化的膜转运；③、细胞器内的蓄积。

◎妨碍因素：①、血浆蛋白结合；②、专一化屏障（血脑、胎盘）；③、贮存部位的分布（蓄积但不毒）；
④、与细胞内结合蛋白结合；⑤、从细胞内排出。

◎增毒:外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程。

◎终毒物：1、亲电子剂；2、自由基；3、亲核物；4、氧化还原反应物。

◎解毒：清除终毒物或阻止终毒物形成的生物转化过程。

1、无功能基团毒物：一相二相反应；
2、亲核物解毒：亲核功能基团的结合反应；
3、亲电子剂解毒：巯基亲核物谷胱甘肽发生结合反应；
4、自由基解毒：主要依赖超氧化物歧化酶的作用。

◎解毒过程失效：
1、毒物接触剂量超过机体解毒能力；
2、偶见某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活；
3、结合反应的逆转；
4、解毒过程有时产生潜在副产物。

第五章毒作用的影响因素
◎化学物因素：结构（取代基、异构体和立体构型、同系物）、理化性质（脂水、血气、挥发、大小、电荷）、杂质。

◎化学结构：决定化学物毒性的物质基础
①、取代基：1）、极性↑，毒性↑；2）、对位＞邻位＞间位，对称＞不对称；
②、异构和立体构型：
手性特征的影响：
1）、对映体结构影响生物转化的位置；2）、某些化学物转化存在立体结构的选择性；3）、有些化学物可经生物转化是对映体从一种构型变为另一种，使其手性消失；
③、同系物：1）、C↑，毒性↑，但超过一定限度（7~9）时，毒性反而↓；2）、直链＞异构，成环＞不成环；3）、C相同时分子中不饱和键↑，毒性↑。

◎脂水分配系数对毒性的影响：
1）、系数↓，水溶性↑，毒性↑；
2）、一氧化铅＞金属铅＞硫酸铅＞碳酸铅；
3）、气态化学物的水溶性↑—→上呼吸道，局部刺激和损害；水溶性↓--→肺泡。

肺水肿。

◎分子量、颗粒、比重对毒性影响：
1）、分子量大小可影响其过膜（200）
2）、外源化学物颗粒大小和分散度呈反比，分散度↑，粒子↓，表面积↑、生物活性↑；
2）、气溶胶沉积部位：5μm—→鼻咽部；2~5μm—→支气管（可被清除）；＜2μm—→可过肺泡（巨噬细胞和淋巴细胞清除）
◎挥发性和稳定性对毒性的影响：易挥发会形成较大蒸汽压，易通过呼吸道和皮肤进入机体。

◎血气分配系数：系数大的物质易通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血。

◎电离度和电荷性对毒性影响：1）、化学物呈电离状态是，通常脂溶性低，难过膜；非电离形式存在的弱有机酸或有机碱具有一定脂溶性，易过膜；2）、有机酸易从酸性环境跨膜。

有机碱易从碱性环境跨膜。

★静脉注射≈吸入＞腹腔注射＞肌内注射＞皮下注射＞皮内注射＞经口＞经皮。

例外：农药久效磷小树腹腔注射与经口暴露毒性基本一致。

★1，1-二氯乙烯原液毒性不明显，稀释后肝毒性↑。

◎环境因素：气温、气湿、气压、噪声、震动、紫外线、昼夜和季节节律。

◎联合作用类型：
1）、非交互作用：
①、相加作用：两种或以上化学物，各自以相似的方式和机制作用相同靶器官，毒性互不影响，对机体的毒性等于各化学物毒性的算术总和。

大多数刺激性气体表现此性质。

②、独立作用：两种或以上的化学，又要作用模式和作用部位等不相同，所引发的的生物学效应互不影响，表现出各自的毒效应。

2）、交互作用：
①、协同作用：两种或以上的化学物对机体所产生的联合毒效应＞各自单独对机体的毒效应总和；
②、拮抗作用：两种或以上的化学物对机体所产生的联合毒效应＜各自单独对机体的毒效应总和；
可分为：（1）、功能性拮抗：对同一生理指标有相反作用：（2）、化学性拮抗：反应生成低毒物质；（3）、配制性拮抗：影响其吸收、分布、排泄；（4）、受体性拮抗：竞争同一受体。

◎联合作用的评价：等效应线图法、联合作用系数法、等概率和曲线法、logistic模型、广义三阶多项式回归模型etc。

第六章一般毒性作用
◎一般毒性作用分类：按照接触毒物时间长短，分为急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性作用。

◎实验动物选种原则：①、对受试物吸收、代谢、生物化学和毒理学特征和人最接近；②、自然寿命不长；③、方便饲养和实验操作；④、经济易获得。

★成年大鼠：180~240g；成年小鼠：18~25g
◎为确保选择健康的动物，一般实验开始前应观察5~7天。

◎染毒方式：①、经呼吸道染毒——评价空气污染物优先考虑；②、经皮染毒——用于可能接触皮肤的化学染毒，主要观察经皮吸收可能出现的局部刺激和致敏作用；③、注射染毒——常用化学物的比较毒性或毒物动力学的研究，对于珍贵药品也可用此方法，要求对注射局部无刺激性。

【急性毒性作用】
◎概念：一次接触或24h内多次接触一定量某种外源性化学物短期内产生的健康损害作用和致死效应。

※急性毒性实验目的：
①、可确定受试物的一系列急性毒性参数，最重要的是LD50；②、初步评价受试物对动物的毒性和对人体产生损害的危险性大小、毒效应特征、靶器官、剂量-反应关系etc；③、为亚急性、亚慢性和慢性实验及其他毒理学研究的染毒剂量设计和观察指标选择提供依据和建议；④、为毒作用机制研究提供初步线索。

◎经典实验：①、一般观察至少14d；②、临床观察每天至少一次，特别注意有无震颤、惊厥、流涎、呆滞、腹泻、嗜睡、昏迷etc；③、所有的动物都要尸体解剖，记录观察到的全部病变，必要时做病理学检查（金标准）；
◎经典实验的局限性：①、使用的动物数量较多；②、不能很好的显示毒物的毒性作用特征，一般不能显示靶器官病变；③、所得LD50≠急性毒性；④、所得LD50实际上是近似值且波动较大；⑤、实验动物与人体对毒物敏感性差别较大。

【局部毒性作用】
◎眼刺激实验：首选家兔。

◎皮肤刺激实验：首选豚鼠和家兔。

【短期、亚慢性和慢性毒性作用】
◎蓄积作用：发生慢性毒作用基础，评价化学毒物是否可能和容易引起慢性中毒作用的重要指标，也是知道其限量标准时选择安全系数的重要考量因素之一。

◎物质蓄积：机体反复多次接触化学物后，可有化学分析方法在体内测出该物质的原形式或代谢产物的蓄积，如果不能测出但是也发生了慢毒作用—→功能蓄积。

◎短期毒性作用：人或实验动物接触外源化学物4w内所产士的毒效应；
◎亚慢性毒性：人或实验动物连续长期（约相当于其生命周期1/10）接触外源化学物所产生的毒效应。

◎慢性毒性：人或实验动物长期接触外源化学物所引起的毒效应。

※长期实验的期限取决于临床拟用药的期限，一般为其2~3倍。

◎三个实验的目的：
①、观察长期接触受试物的毒效应谱、毒作用特点和靶器官；
②、探索受试物的毒作用机制；
③、观察长期接触受试物所致毒性作用的可逆性；
④、确定长期接触受试物所致毒性作用的剂量-反应关系，确定观察到作用的最低水平LOAEL和未观察到作用水平NOAE L，为制定人接触的安全限量提供依据；
⑤、观察不同动物对受试物毒效应的差异，为确定适当安全西施，将实验结果外推到人提供依据。

◎短期、亚慢性毒性实验
1）、物种选择：最好选两种动物，啮齿类（首选大鼠）和非啮齿类（首选犬类）
2）、观察指标：★
①、一般指标：被毛、皮肤、眼、黏膜、分泌物、排泄物、呼吸系统、神经系统、自主活动及行为表现；体质弱的要隔离，濒死和死了的要解；
②、体重、摄食、饮水消耗；
③、眼部检查：实验前后至少对高剂量组和对照组进行检查；
④、血液学指标测定：推荐指标为WBC计数及分类、RBC计数、、血红蛋白浓度、血细胞比容、血小板计数、PT etc；
⑤、血生化指标检查：※空腹采血。

P143
⑥、尿常规检查：尿蛋白、比重、ph葡萄糖、潜血etc；
⑦、体温和心电图：实验前试验后；
⑧、病理检查（金标准）：解剖和病理都要做
◎实验结果评价：目的——确认剂量-反应关系和毒作用的靶器官，并求得相应亚急性/亚慢性/慢性/NOAEL和（或）LOAEL。

①、剂量依赖性趋势：剂量-反应关系是反映观察到的效应与处理因素相关的最重要指标之一；
②、反应重现性：观察到的某种毒效应可重复；
③、相关指标变化：病理和生化结合做出判断；
④、性别差异
⑤、效应的时间变化趋势
⑥、效应差异的大小
⑦、历史对照的作用
第八章外源化学物致癌作用
◎化学致癌作用：化学物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程，具有这类作用的化学物称为化学致癌物。

◎致癌过程：引发、促长、进展。

◎细胞选择原则：①、体外容易培养和传代，阴性细胞克隆背景较低；②、细胞自发突变率低或自发转化能力弱，动物裸鼠试验（-）；③、已获无限生长能力，但仍保持接触抑制而无致瘤性的细胞系。

第七章外源化学物致突变作用◎变异（variation）：在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，这种差异称之，是生物物种推陈出新来源。

◎突变（mutation）：遗传物质本身的变化及引起的变异称之。

◎致突变类型：1）、基因突变：DNA序列变化；①碱基置换（地贫：谷氨酸→缬氨酸）；②移码突变；2）、染色体畸变：数目和结构改变；3）、非整倍体和多倍体。

◎突变后果：
1）、生殖细胞突变：显性遗传造成下一代遗传病发生几率↑或新病种出现，隐性遗传增加下一代基因库遗传负荷。

①、显性致死：流产、胚胎综合征；
②、隐性致死：生育功能障碍；
③、存活突变：生育功能障碍、遗传性疾病、基因负荷↑
2）、体细胞突变：主要有肿瘤、衰老、动粥和致畸etc，以肿瘤较为突出。

★观察效应终点：
①、基因突变和染色体畸变检测可直接反映化学物致突变性，评价化学物致突变性唯一可靠方法；
②、致突变实验的观察终点称为遗传学终点，有：基因突变、染色突变、染色体组畸变、DNA原始损伤；没有一种突变实验可涵盖所有终点，必须要一组实验配套检测。

◎成套观察项目选择原则：①、应包括每一类型遗传学终点；②、应包括多种进化程度不同的物种；
③、体内外实验配合。

★体内外实验的优缺点：
①、体内试验：接近实际情况，但由于毒性动力学或其他原因，有时会漏检致突变物，且在时间、经费、人力物力均比体外实验话费大；
②、体外实验：简便易行，检出率通常明显优于体内实验，不足在于生物转化和解毒等方面和体内不同。

◎常用致突变实验：
①、基因突变实验：细菌回复突变实验（Ames实验，采用鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株作为指标）、果蝇伴性隐性致死实验；
②、染色体畸变实验：微核试验、染色体畸变分析、显性致死试验（雄性动物染毒）；
③、DNA损伤试验：姐妹染色体交换试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。

◎Ames实验常用菌株：①、TA100——置换+移码；②、TA97\1538\98——移码；③、TA102——醛、过氧和DNA交联剂较敏感。

◎农药：Ames、睾丸染色体、显性致死——必做项目。

第九章发育毒性与致畸作用
◎发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学。

◎甲基汞——先天性水俣病沙利度胺——海豹肢畸形多氯联苯PCBs——死产、早产、油症儿己烯雌酚DES——诱发生殖癌症
◎畸形（malformation）：发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。

◎胚体-胎体毒性：①、外源理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害能力——胚体毒性；
②、对孕体器官形成期结束后的有害影响——胎体毒性；③、不包括畸形，只包括结构和功能的损害。

◎发育毒性：出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响；
★发育毒性表现：①、发育生物体死亡；②、生长改变，一般指生长迟缓，当胎儿发育指数＜正常对照的均值2σ时可定为生长迟缓；③、结构异常：外观、内脏、骨骼；④、功能缺陷：
◎发育各阶段特点：
★筛选致癌物时强调用两种动物进行试验，以减少实验动物不敏感而出现的假阴性，目前一般选用啮齿类和非啮齿类，首选大鼠和家兔。

◎母体毒性：化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为：①增重减慢、②功能异常、③临床症状甚至死亡。

★影响发育的母体因素：
①、遗传学：孕母的遗传结构是影响发育结果的一个决定因素；
②、疾病：妊娠最初三个月内母体发热与中枢神经系统畸形有关；
③、营养：营养元素的缺乏对于妊娠有很多不良影响；
④、应激：不同形式的母体毒性可通过诱导生理学的应激反应产生发育毒性；
⑤、对胎盘的毒性：可影响胎盘物质交换、激素产生、能量代谢etc，对孕体也有危害。

★母体毒性和发育毒性的关系：
①、A-B+：对发育毒性由特定机制，但和母体无关，最容易被忽视也是最危险。

（反应停）
②、A+B+：尤其在发育毒性只在母体毒性存在时才可能被观察的时候出现；（乙醇、可卡因）
③、A+B-：妊娠期最容易引起警觉；
④、A-B-：一定剂量下都没有毒性。

◎父源性发育毒性表现：①、自然流产或出生缺陷；②、儿童肿瘤；③、男女比例失调。

◎发育毒性评价试验：①、哺乳动物发育毒性试验；②、人群流病调查；③、发育毒性替代试验。

◎三段生殖毒性试验：评价药物生殖发育毒性。

◎一代和多代生殖毒性试验：主要评价食品添加剂、农药、其他化学物。

第十一章管理毒理学
◎管理毒理学：将毒理研究成果应用与外源化学物危害管理的应用学科，包括收集、处理、评价流病学、实验毒理学数据，为保护健康和环境的管理决策提供毒理学支持。

◎对化学物进行毒理学安全性评价和危险度评定时毒理学最重要的任务。

◎管理队毒理学的影响：①、管理毒理学实验和梁海实验室规范（GLP）；②、GLP；③、动物保护和3R 原则；④、新或修订的试验方法的严重和管理机构认可原则；⑤、伦理学要求。

◎毒理学家在化学品管理中的作用；
①、为制定法律法规痛技术支持和咨询；
②、在现有的化学物中提出基于健康和环境原因需要优先管理的化学品；
③、对化学品分类、分级、标签管理提供技术支持和咨询；
④、通过研究阐明化学品对人体健康的影响，确定剂量-反应关系，在制定安全限值中起到关键作用；
⑤、对新化学物和新产品根据有关法规、规范进行毒理学安全评价，并参与专业技术评审；
⑥、对重要环境污染物和化学品进行健康危险评定；
⑦、参与化学事故应急救援。

◎安全性：在规定条件下暴露某种因素不产生损害作用的实际确定性，即实际无危险或危险度可为社会接受，安全性是危险的倒数。

◎安全性评价：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生的有害效应，并外推在通常条件下暴露化学物对人体和人群的健康安全性。

◎安全性评价应用：①、暴露可能是受控制的情形中；②、新化学物或新产品生产、使用许可和管理。

◎安全性评价的基本内容：
◎危害：当机体、系统或人群暴露史可能产生的有害作用的某一种因子或场景的固有性质。

◎危险度：在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或人群产生有害作用的概率，可分为绝对危险度和相对危险度。

◎危险性分析：对机体、系统或人群可能暴露于某一种危害的控制过程，包括危险度评定、危险性管理和交流。

◎危险评定：特定的靶机体、系统人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算过估计与其的危险过程，包括确定伴随的不确定性。

由四步骤组成：危害识别、危害表征、暴露评定、危险表征。

◎危害识别：识别具有引起机体、系统或人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。

◎危害表征：定性或定量描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性质。

◎暴露评定：评价机体、系统或人群对一种因子的评价。

◎危险的表征：在规定条件下定性或定量的确定某种规定机体、系统或人群发生抑制和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。

◎危险度管理：依据危险性评定的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。

包括三个要素：危险性评价、扩散和暴露控制、危险性监测。

◎危险性交流：在危险性评定者、危险性管理者、消费者和其他有关方面之间进行有关危险性和危险性相关因素的信息和观点的交流过程。

读书的好处
1、行万里路，读万卷书。

2、书山有路勤为径，学海无涯苦作舟。

3、读书破万卷，下笔如有神。

4、我所学到的任何有价值的知识都是由自学中得来的。

——达尔文
5、少壮不努力，老大徒悲伤。

6、黑发不知勤学早，白首方悔读书迟。

——颜真卿
7、宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来。

8、读书要三到：心到、眼到、口到
9、玉不琢、不成器，人不学、不知义。

10、一日无书，百事荒废。

——陈寿
11、书是人类进步的阶梯。

12、一日不读口生，一日不写手生。

13、我扑在书上，就像饥饿的人扑在面包上。

——高尔基
14、书到用时方恨少、事非经过不知难。

——陆游
15、读一本好书，就如同和一个高尚的人在交谈——歌德
16、读一切好书，就是和许多高尚的人谈话。

——笛卡儿
17、学习永远不晚。

——高尔基
18、少而好学，如日出之阳；壮而好学，如日中之光；志而好学，如炳烛之光。

——刘向
19、学而不思则惘，思而不学则殆。

——孔子
20、读书给人以快乐、给人以光彩、给人以才干。

——培根。