第2章 药物化学结构与生物活性
药物化学结构性质总结归纳
药物化学结构性质总结归纳药物化学是研究药物的化学性质、化学结构和相关规律的学科，它通过对药物分子的化学结构和性质进行研究，为药物设计、合成和改良提供了基础。
在这篇文章中，我将对药物化学结构的性质进行总结和归纳。
一、药物化学结构的基本特点药物化学结构是药物分子中各个原子及它们之间的连接方式和空间构型的表达，它决定了药物的物理化学性质和药效学特点。
1.1 原子组成药物分子由不同的原子组成，包括碳、氢、氧、氮、硫等多种元素，不同原子的数量和排列方式影响了药物的化学性质。
1.2 原子间连接方式药物分子中的原子通过共价键或离子键连接在一起，连接方式的不同决定了药物的稳定性、溶解性和反应性等性质。
例如，共价键连接较强，药物较稳定；离子键连接较弱，药物较易溶解。
1.3 立体构型药物分子的立体构型也对其性质产生影响。
若药物分子存在手性中心，存在两种对映异构体，其药理活性可能差异很大。
二、药物化学结构与药物活性的关系药物化学结构决定了药物的生物活性和药效学特征。
药物分子与靶点结合，通过特定的相互作用来发挥药理效应。
2.1 结构与活性的关系药物分子的不同部分对其药理活性具有差异影响。
例如，有机分子中的取代基、环结构等对药物活性产生显著影响。
2.2 功能基团的作用药物分子中的各种功能基团可以通过与靶点结合或者参与生物代谢过程来发挥药理效应。
例如，羟基、胺基、羰基等功能基团在药物分子中的存在可以增加分子的亲水性或与蛋白质发生氢键和离子键相互作用。
三、药物化学结构的优化与合成药物化学结构不仅在药物设计和发现中起着重要作用，也对药物的合成工艺提供了指导。
3.1 结构活性关系的优化通过对药物化学结构的修改和优化，可以增强药物的活性、选择性和药物代谢的稳定性。
可以调整取代基的位置、数量和化学性质，改变环结构的大小和构型。
3.2 药物合成的策略药物的合成过程中，需要考虑药物分子的结构和物理化学性质，选择合适的合成方法和反应条件。
药物化学结构和药效的关系
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
药物化学公式速查手册药物结构与活性的计算公式
药物化学公式速查手册药物结构与活性的计算公式药物化学公式速查手册：药物结构与活性的计算公式药物化学是研究药物的化学结构和性质以及药物与生物体之间的相互作用的学科。
在药物研发和设计过程中，了解药物的结构与活性之间的关系至关重要。
本文将为您提供一份药物化学公式速查手册，包含了常见药物结构与活性的计算公式。
一、药物结构的计算公式1. 分子式（Molecular formula）药物的分子式用元素符号表示化学组成，能直观地了解到药物中各元素的相对含量。
例如，氨基苷类药物阿昔洛韦的分子式为C8H11N5O3，表示该药物由8个碳原子、11个氢原子、5个氮原子和3个氧原子组成。
2. 结构式（Structural formula）结构式用化学符号和线条表示药物分子的结构，能够展示分子中原子之间的连接方式和化学键的类型。
以阿昔洛韦为例，其结构式如下所示：H H H O| | ||H H C -N- C -O - CH3/ ||N O// |H - C3. 空间结构（Spatial structure）药物的空间结构指的是分子的三维排列方式。
它对药物的生物活性和相互作用起着重要作用。
药物化学家使用X 射线晶体学、核磁共振等技术手段来确定药物的空间结构。
二、药物活性的计算公式1. 药物效应（Pharmacological effect）药物效应公式用来描述药物在生物体内产生的生物学效应。
根据药理学原理和药物的作用机制，可以通过一些数学模型和公式来表示。
例如，单剂量-反应模型（SAD），药物的生物学效应与其剂量之间的关系，可以用以下公式表示：E = Emax × D / (ED50 + D),其中，E代表药物的效应，Emax为最大效应，D为药物的剂量，ED50为半数最大有效剂量。
2. 药物代谢（Drug metabolism）药物代谢是指药物在体内经过酶促反应分解或转化为代谢产物的过程。
药物的代谢速率可以通过以下公式计算：CL = Vmax / Km,其中，CL代表药物的清除率，Vmax为最大代谢速率，Km为代谢速率常数。
药物的结构与生物活性
药物的解离度对药效的影响
药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的 吸收。 弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子 型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。 弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、 地西泮和麻黄碱） 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也 易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和 磺酸类药物消化道吸收差。
构效关系
(1)反映药物作用的特异 性 (2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
structure-activity relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(3)由于靶点及药物-靶点 三维结构难于确证,所以 通过构效关系可间接阐 明,解析药效和毒性. (4)助于新药设计及合成
苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 戊巴比妥 8.0 79.92
巴比妥类催眠药
巴比妥酸 pKa 4.12 未解离百分率 0.05
O C2H5 O N
H O N H
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数 Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
苯巴比妥
以Ｓ代替Ｏ，脂溶性增加，起效快 Ｒ1,R2不易代谢，作用时间长
二、 药物的结合反应
药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中 的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯 胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源 性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、 氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性 的代谢物。这一过程称为结合反应，又 称第Ⅱ相生物结合。
结合反应的形式
一、与葡萄糖醛酸的结合反应（最普遍，有O、 N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型，特例：新 生儿使用氯霉素会引起“灰婴综三、与氨基酸的结合反应 四、与谷胱甘肽的结合反应（清除由于代谢产 生的有害的亲电性物质，如和白消安的结合， 与酰卤反应是体内解毒的反应）
执业西药师：药学专业知识-【基础精讲班】课件 第2章
许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂，如多种抗肿瘤药、 抗生素类、强心苷类、钙拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂等药 物的体内转运均涉及特异的或非特异的转运体。
例如,小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）是介导药物吸收 的摄取性转运体。
PEPT1典型的底物为二肽、三肽类药物，如抗肿瘤药乌苯美司（二 肽）。
奎尼丁与地高辛同时给药时，地高辛的血药浓度明显升高，这是 由于奎尼丁抑制了肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）， 使地高辛经P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，因此导致地高 辛的血药浓度明显升高。
（2017） A.伐昔洛韦 B.阿奇霉素 C.特非那定 D.酮康唑 E.沙丁胺醇 46.通过药物转运体（PEPT1）进行体内转运的药物是（ A ）
增加药物水溶性的官能团 （3） -OH（羟基）：羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降； 取代在芳环上，使活性和毒性增强。羟基成酯后，活性降低。 （3） -SH（巯基）：巯基可与重金属作用生成不溶性的盐，故可 作为解毒药，如二巯丙醇。 （5） -COOH（羧基） （5） -SO3H（磺酸基） （7） -NH2（氨基）
药物的亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。
药物脂水分配系数的影响因素：药物分子结构的改变对药物脂水 分配系数的影响比较大。
影响药物水溶性的因素：
分子中官能团形成氢键的能 药物的
力和官能团的离子化程度越 水溶性
大
增大
足够的亲水性能够保证药物 分子溶于水相
相反，若药物结构中含有较 药物的
大的烃基、卤素原子、脂环 脂溶性
由于β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、伐 昔洛韦等药物有类似于二肽的化学结构，因此上述药物也是PEPT1的底 物。
执业师药物的结构与药物作用考试试题及答案
【经典资料，ＷＯＲＤ文档，可编辑修改】【经典考试资料，答案附后，看后必过，ＷＯＲＤ文档，可修改】天星医考之《药学专业知识一》第二章药物的结构与药物作用（药物化学内容）药物进入体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性一一药效和毒性。
不同结构的药物具有不同的活性，与肌体的作用不同。
药物一口服一与胃肠道黏膜接触一从一侧透过胃肠道上皮细胞膜一于另一侧从细胞中释放一进入附近毛细血管／滥巴管一血液循环一分布到各组织器官一发挥疗夔第一节药物理化性质与药物活性与活性有关的药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响药物的溶解度、分配系数对渗透性会产生影响，直接影响药效药物在体内发挥作用的前提是在体内水相和有机相要有一定的溶解度，即要有适宜的亲水性和亲脂性，才能透过生物膜，顺利到达作用部位。
脂水分配系数：用于评价药物亲水性或亲脂性大小的标准。
C。
rg--表示药物在生物非水相的浓度Cw．-表示药物在水中的浓度常用其对数lgP来表示，反映了药物的在两相中溶解情况。
lgp值越大，则药物的脂溶性越高。
药物的体内过程是在水相和脂相间经多次分配实现的，因此要求药物既具有脂溶性又有水溶性。
即药物要有“适当”的分配系数，也就是有“适度”的亲脂性和亲水性，才能较好发挥药效。
（重要）“适当”或“适度”而不是“越大”或“越小”。
结构非特异性药物，活性与药物的理化性质和脂水分配系数有关（考点）作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性，才能透过血脑屏障，属于结构非特异性药物，如全身麻醉药，最适lgP在2左右，是脂溶性较高的药物（即C。
rg/Cw=100）。
影响药物脂水分配系数的因素——药物分子结构。
药物化学第2章 新药研究的基本原理与方法题库
第2章新药研究的基本原理与方法选择题每题1分
第2章新药研究的基本原理与方法填空题1每空1分
填空题2 每空1分
填空题3每空1分
第2章新药研究的基本原理与方法概念题每题2分
第2章新药研究的基本原理与方法问答与讨论题每题6分
前列腺素E2(PGE2)为结晶固体，但室温稳定期短，几个月内可迅速分解，不稳定因素是C-11位羟基易在酸性条件下，发生消除反应生成前列腺素A2(PGA 2) 这也是其口服无效的主因。
请设计两种较为稳定的衍生物。
举例说明根据受体结构进行药物分子设计
HIV蛋白水解酶催化机理
根据催化机理设计的HIV蛋白水解酶抑制剂
第2章新药研究的基本原理与方法合成/代谢/反应/设计题每题6分。
药物的化学结构与药效
第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。
第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。
所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。
2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。
3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。
4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。
这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。
如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。
药物的化学结构与药效的关系
2．生物电子等排体
①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7 个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个 外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电 子。 ③意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用 相似
四、立体结构对药效的影响 1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。 2．光学异构对药效的影响 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。 7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
药物化学 化学结构与生物活性的关系
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
第3章 药物的化学结构与生物活性的关系(1,2节)
药物的解离度对活性的影响最经典的例子是 巴比妥药物，下表列出巴比妥类药物在体 液（pH7.4）中分子型(未解离形式)的百分 率。
巴比妥酸和苯巴比妥酸为强酸，在体液 （pH7.4）中，几乎百分之百的解离，不能 透过血脑屏障，所以无活性。苯巴比妥、 海索比妥等巴比妥类药物为弱酸，在 体液 （pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存 在，能透过血脑屏障，到达中枢，因此具 有活性。海索比妥有近90以分子型存在， 透膜快所以显效最快。
• 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑 屏障，应具有相对较大的脂溶性。例如全 身麻醉药中的吸入麻醉药，麻醉作用与log Ｐ相关，lgＰ在一定范围 内越大，麻醉作 用越强。巴比妥类药物，logＰ在0.5~2.0之 间作用最好。因此，适度的亲脂性（lgＰ 在一定范围内）有最佳药效。
（二）酸碱性与解离度对药效的影响
• 3、药物分子的电荷分布对药效的影响 受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均 匀，而药物的电子云密度分布也不均匀。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结 合，与生物活性有密切关系。如果电荷密 度分布正好和其特定受体相匹配，会使受 体和药物相互接近，相互作用增强，药物 与受体容易形成复合物而增加活性。
• 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） • 电性参数（Electronic parameters） • 立体参数（Steric parameters ）
Hansch方法的一般操作过程
• 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 • 用可靠的定量方法测活性。 • 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常 数。 • 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个 显著相关的方程。 • 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并 预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的 受体模型，研究除活性以外的其它药代动力学定 量关系。
药物化学(第二版)第2章 药物设计的基本原理和方法
先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
N
4 -苯 基 哌 啶 类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O 胡 椒 碱 N O 桂 皮 酰 胺 衍 生 物 X O N H R
3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
二、生物电子等排（Bioisosteris）
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
C H O H O O H O H C H O H 2 H O N O O N N H
.H C l
. O N H 3H 2
N H 2 N H O O N O H O
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
药物分子结构与活性的关系
根据药物的化学结构对生物活性的影响程度，或根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型， 即非特异性结构药物(StrUCtUraHyNonspecificDrug)和特异性结构药物(StrUeIUralIySpecificDrug)0前者的药理作用 与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质的影响。如较典型的全身吸入麻醉药，这类药物的化学结构可有 很大的差异，但其麻醉强度与分配系数(PartitionCoefficient)成正比。后者的作用依赖于药物分子特异的化学结构及 其按某种特异的空间相互排列。其活性与化学结构的关系密切，其作用与体内特定的受体的相互作用有关。受体 (ReCePtorS)是一种具有弹性三维结构的生物大分子(大部分为蛋白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，也有将酶 (Enzymes)、核酸(Nucleicacids)和膜聚合体包括在内，统称受体。受体存在于细胞膜上和细胞膜内，具识别配体 (Ligand)的能力，该类药物与受体的结构互补，可选择性地与之结合成复合物。药物与受体结合可使受体兴奋，传 递信息，产生特定的生理生化和药理效应。受体对药物识别主要表现在结构互补和立体化学
药物分子结构与活性的关系
药物分子结构与活性的关系
摘要
药物的化学结构与活性的关系是药物化学研究的重要任务之一。药物在体内能否产生活性，主要取决于药物作 用的动力学时相和药效学时相。药物动力相的构效关系，简要介绍药物的转运、影响药物到达作用部位的因素等。 能否药物到达作用部位，主要受三个因素的影响，即药物的吸收、分布和与蛋白的结合等。而药物的分配系数、溶 解度及解离度与上述三个因素密切相关。药效相的构效关系，详细介绍药物-受体的相互作用和立体因素对药效的影 响。药物-受体如何相互作用，如何产生药效？主要取决于药物的结构、电子云密度分布、药物-受体的亲和力(即氢 键、离子键、共价键、疏水作用及范德华力等)和药物分子的立体因素。
(完整版)药学专业知识一重点总结
药学专业知识一重点总结第1章药物与药学专业知识一、药物与药物命名（一）药物来源与分类药物主要包括化学合成药物、来源于天然产物的药物和生物技术药物。
（二）药物的结构与命名药物的名称包括药物的通用名、化学名和商品名。
通用名也称为国际非专利药品名称（INN）。
二、药物剂型与制剂（一）药物剂型与辅料1、制剂与剂型的概念剂型：适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型，如片剂、胶囊剂、注射剂等。
制剂：将原料药物按照某种剂型制成一定规格并具有一定质量标准的具体品种，简称制剂。
制剂名=药物通用名+剂型名,如维生素C片、阿莫西林胶囊、鱼肝油胶丸等。
2、剂型的分类分类方式具体剂型形态学液体剂型、气体剂型、固体剂型、半固体剂型给药途径1、胃肠道给药剂型：散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂。
2、非经胃肠道给药剂型：注射、皮肤、口腔、鼻腔、肺部、眼部、直肠、阴道和尿道。
分散系统真溶液、乳剂、混悬液、气体分散、固体分散、微粒制法不常用，如浸出、无菌作用时间速释、普通和缓控释3、药用辅料药用辅料的作用：赋型、使制备过程顺利进行、提高药物稳定性、提高药物疗效、降低药物毒副作用、调节药物作用、增加病人用药的顺应性。
药用辅料的分类分类方式具体辅料来源天然物质、半合成物质和全合成物质作用用途60余种，如溶剂、助溶剂、崩解剂、润滑剂等给药途径口服用、注射用、黏膜用、经皮或局部给药用、经鼻或口腔吸入给药用和眼部给药用等（二）药物稳定性及药品有效期1、药物制剂稳定性变化稳定性变化具体变化方式化学水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧物理颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变生物药物的酶败分解变质2、影响药物制剂稳定性的因素影响因素具体内容处方因素pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、基质或赋形剂外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料3、药物制剂稳定化方法：控制温度、调节pH、改变溶剂、控制水分及湿度、遮光、驱逐氧气、加入抗氧剂或金属离子络合剂、改进剂型或生产工艺、制备稳定的衍生物、加入干燥剂及改善包装。
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分子态药物％ 离子态药物％ 0.05 0.02 99.95 99.98
苯巴比妥
海索比妥
7.29
8.40
43.70
90.91
56.30
9.09
药物的活性与解离度的关系
• 药物的解离度小，使得药物的分子型浓度增加， 有利于药物的吸收、穿过血脑屏障和在脂肪组 织的储存。 • 药物的解离度增加，使得药物的离子型浓度上 升，可减少药物亲脂性组织中的吸收。如外周 型解痉药为转运或与受体结合，所以要求药物吸收的 主要条件是适宜的解离度。
37
2. 药物结构中的各官能团对药效的影响
中性
O COOH
酸性
F
N HN
碱性
弱碱性
N
环丙沙星
一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的 双重性质。
（1）烃基的影响
• 在药物分子中引入烃基，可以影响多种理化性质， 如溶解度、分配系数、离解度等。 • 引入一个亚甲基可使脂溶性增加，lgP值一般增加0.5。 • 引入烃基可降低分子的离解度，特别是位阻大的叔 丁基和异丙基，还可因位阻效应增加药物对代谢的 稳定性。 • 在药物设计中，为增加亲脂性或延长作用时间，引 入苯基或烃基是首选的方法，特别是中枢神经系统 药物。
• 将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建
药物作用过程的三个阶段
过程 分类 发生 过程 研究 目的
药剂相 Parmacentical phase 药物的释放 优化处方和 给药途径
药动相 Parmaco－ kinetic phase
药效相 Parmaco－ dynemic phase
吸收、分布和消 药物-受体在靶组 除(代谢及排泄） 织的相互作用 优化生物利用度 优化所需的生物 效应
（2）卤素
• 引入卤素可增加分子的吸电子性诱导效应。 • 在苯环上引入卤素，可增加脂溶性、代谢阻碍 作用等。引入一个卤素可使脂溶性增加，P值一 般增加4~20。
吩噻嗪类药物
R1 N(CH3)2 N(CH3)2 R2 COCH3 乙酰丙嗪 CF3 三氟丙嗪
4 10 50 13
（3）羟基、巯基、磺酸基和羧基
药效团（Parmacophore）
• 药效团指在药物与受体结合时，在三维空间上 具有的相同的疏水性、电性和立体性质，具有 相似的构象。 分类 1、具有相同的药理作用的类似物，它们具有某 种基本结构。
2、一组化学结构完全不同的分子，但它们可以 与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药 理作用。
OH OH
结构非特异性药物 (Structurally Nonspecific Drugs)
• 结构非特异性药物产生某种药效并不是由于药物与 特定受体的相互作用，而是取决于药物分子的物理 化学性质，对化学结构的要求并无特异性。
• 例如全身吸入麻醉药，其化学结构可有很大的差异， 麻醉强度与分配系数成正比。
• 抗酸药是中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。
受体和药物的离子基团
• 受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬 氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在 生理pH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸 残基如赖氨酸或精氨酸的游离氨基质子化成正 离子。核酸的磷酸基具有负电荷。 • 药物：弱酸或弱碱药物在生理pH条件下可以解 离成离子。
（4）氢键
• 氢原子和电负性较强的原子(如O、N、F、Cl)成 键后，可与其它具有孤对电子的杂原子(如O、S、 N)形成氢键。
HO
雌二醇 OH O OH
HO
己烯雌酚 OH O OH
HO
O 金雀异黄素
HO
O 考迈斯托醇
O
二、药物的理化性质对活性的影响
• 药物的化学结构决定了药物的理化性质，包括 溶解度、分配系数、 解离度、分子间力、氧化 还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立 体化学。 • 药物的理化性质决定了药代动力学性质（包括： 吸收、分布、代谢和排泄），从而对药物在体 内作用部位的浓度产生影响。
偶极－偶极键和离子－偶极键
• 当偶极化合物与受体离子间相互作用时，形成离 子－偶极键。 • 当偶极化合物与受体一些电负性大的原子（O、 N、S等）相互作用时，由于两个原子的不同， 形成偶极－偶极键。 离子－偶极键 偶极－偶极键
（6）范德华力
• 范德华力是指一个原子的原子核对 另一个原子的外围电子的吸引作用。 • 只有原子间距离为4～６Å 时，才出 现范德华力，但原子间距离不能进 一步缩短，是由于空间外廓的限制 的静电斥力所决定。 • 因此，在药物和受体相互作用中只 有非常接近，而且有众多原子或基 团时，方能出现作用。 • 换句话说，范德华力是非特异性的 引力，分子越复杂，原子或基团间 接触点越多，引力总和越大。
药物在体内不同部位所需的lgP不同
• • • • 胃肠道吸收：lg P = 0.5~2.0 血脑屏障： lg P = 1.4~2.7 皮肤： lg P >2 口腔： lg P = 4~5.5
脂溶性大的药物不利于药物在体内进行转运，所 以要求药物吸收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶 性。
2. 酸碱性和解离度对药效的影响
氢键作用
• 药物与水形成氢键，水溶解度增加；药物分子 间或分子内形成氢键，则水溶解度减少。 • 蛋白质和核酸结构中含有N－H和O－H键，许 多药物分子中有负电性原子，可以生成氢键。 • 由于氢键的形成有严格的空间方向的要求，所 以它在药物与受体相互识别上过程中起特别重 要的作用。
（5）偶极键
• 由于O、N、S和X原子的电负性和C不同，因而在 元素之间的结合构成极化键，C电子密度降低， 有部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间 形成偶极距。 • 例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。
（2）疏水键（疏水作用）
• 药物非极性部分不溶于水。因此当药物的非极性基 团与水形成界面，受体的非极性基团也与水形成界 面。水在非极性基团外整齐排列。当两个基团相互 靠拢时，将有序的水被排开，导致系统的能量释放， 这种结合即为疏水作用。
（3）离子键
• 受体分子可与含有相反电荷的药物分子可生成 离子－离子相互作用。 • 离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和 电荷转移等作用也是很重要，它可以使药物－ 受体的结合比较牢固和持久。
第2章 药物的化学结构与生物活性
构效关系
（Structure-activity relationship, SAR）
• SAR ：Study on the relationship between structure and activity of medicine.
• 构效关系：药物的化学结构和生物活性之间的 关系。 • 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。 • 随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化 学结构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨 的。
药物的活性与lgP关系（1）
肽聚糖 磷壁酸
细胞质膜
药物的活性往往与其lgP密切关系。 生物膜具有双脂质层的特殊结构，一般来说，脂溶 性药物易吸收。
中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺 类口腔吸收与lgP的关系
药物的活性与lgP关系（2）
• 脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神 经胶质细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质 侵入的屏障，即血脑屏障(blood brain barrier)。 • 中枢神经系统药物必须通过血脑屏障，因此它们的 分布取决于药物的脂溶性。
键的类型 共价键 离子键 偶极键
ΔG/kJ.mol -(170~420) -(21~42) -(4~29)
键的类型 氢键 疏水键 范德华力
ΔG/kJ.mol -(4~29) -4 -(2~4)
（1）共价键
• 药物与受体的某（些）原子共享一对或数对电子，构 成共价键合，共价键键能很高，除非被体内特异性的 酶解可使共价键断裂外，很难恢复原型，因而此类药 物产生的作用比较持久，是不可逆过程。 • 共价键对于化学治疗药是必要的，因为如果病原体 （微生物或寄生虫）的受体与药物形成共价键，由于 其不可逆性，因此产生的持久作用及治疗效果。 • 砷、汞和锑类杀虫剂、β －内酰胺类抗生素、酶的自 杀性抑制剂和氮芥类烷化剂都是与受体形成共价键。
第一节 药物的结构与活性的关系
一、影响药物活性的主要因素 (Main Factors Affecting Pharmaceutical Activity) 药物按作用方式可分为 结构非特异性药物 (Structurally Nonspecific Drugs)
结构特异性药物 (Structurally Specific Drugs)
（2）药物离子化程度的预测
[HA] lg [A-] = pKa -pH
生理pH=7.4 戊巴比妥的pKa=8.0
HA%
=4/5=80%
三、药物和受体间的相互作用对药效的影 响
• 结构特异性药物的活性取决于药物和受体 相互作用，形成复合物后，才能产生的药 理活性。
1. 药物与受体的相互键合作用对药效的影 响
中枢药物巴比妥类药物的吸收与lgP值关系
有效药物的 分配系数在 0.5～2之间
一些药物的分布情况
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药物的活性与lgP关系（3）
• 药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于lgP。 • lgP 越大，在脂肪中分布越多。因此这种分布影响 药物的作用强度(Potency)和持续时间（Duration）。 • 一般药物的lgP 越大，药物在血浆中浓度越小，作 用的强度降低，作用持续时间延长。 • 而超短时镇静催眠药硫喷妥在生理pH7.4时的lgP＝2， 静脉注射几分钟即穿越血脑屏障，从而迅速催眠， 但也容易经过再分布，积累于脂肪和肌肉中，使作 用持续时间短。 17
结构特异性药物 (Structurely specific drugs)
• 临床应用的大多数属于结构特异性药物，是研 究的重点。 • 结构特异性药物指其化学结构特异性，能和机 体的特定受体的相互作用的药物，产生的生物 活性。 • 受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递 质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。