第十七章免疫调节

第十七章免疫调节

免疫基因、免疫分子和免疫细胞等功能的正常发挥，构成生理条件下的免疫

应答。增强或阻抑应答过程中的不同环节，可以人为地改变免疫应答的格局和后

果，或使一些病理性反应得到干预和调变。但真正意义上的免疫调节却另有所指。

严格说，免疫调节是机体本身对免疫应答过程作出的生理性反馈。例如，针

对病原体的入侵，机体一方面动员免疫系统的各种成分产生快速和足够强的应

答，清除病原体；另一方面，高强度的应答可导致内环境稳定（homeostasis）的

偏移，甚至诱发程度不同的病变和组织损伤。机体在病原体清除之后必需作出相

应的反馈调节。对抗SARS病毒感染的免疫应答即存在免疫调节。抗病毒应答不

力，病毒扩散；应答过强，出现剧烈的炎症反应，甚至产生肺组织损伤和急性呼

吸窘迫综合征。此时机体是否能动员高效的反馈调节能力，及时消除病理性的过

激反应，不仅决定免疫应答能否在时空上被控制在有效而适度的范围，也可以在

治疗中，成为挽救病人生命的一个重要环节。

其实，机体在长期进化中，随着免疫系统发育趋于完善，孕育了各种有效的

调节手段，维持内环境的稳定。从分子、细胞、整体及群体不同水平了解目前已

逐步得以阐明的一些天然存在的生理性反馈调节机制，有助于对临床疾病，特别

是因调节机制失效而引起的自身免疫、过敏、持续感染和肿瘤等疾病的防治，提

供有效的干预手段。

第一节分子水平的免疫调节

免疫应答中基因水平、蛋白质水平和细胞水平的调节相互联系，互为因果，因而不存在孤立的分子水平的调节。本节只是基于论述和理解的便利，从免疫细胞激活中信号转导分子间的相互作用，论及对免疫应答的调节。

一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节

（一）免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分

免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化。磷酸化是指蛋白质肽链上

的某些氨基酸残基可以从ATP得到一个磷酸根。如果磷酸化所修饰的蛋白质属

于酶，即使其处于激活状态并作用于底物，启动后续的信号转导级联反应。

磷酸化和脱磷酸化是一个可以相互转化的过程，分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。能够使蛋白质分子上酪氨酸残基发生磷酸化的激酶，称蛋白酪氨酸激酶(PTK)。这类激酶通常活跃在信号转导的启始阶段和上游阶段。能够把磷酸化酪氨酸分子上的磷酸根去除（脱磷酸化）的磷酸酶，称为蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）。因而，对免疫细胞的激活而言，PTK 和PTP是一组对立成份，分别发挥传递活化信号和抑制信号转导的作用。

然而，游离于胞浆中的PTK和PTP要行使功能，必需被招募到胞膜内侧，并聚积在受体跨膜分子附近。这一任务的完成, 依赖于受体或受体相关分子胞内段上两种独特的结构，即免疫受体酪氨酸激活基序和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITAM和ITIM）。两种基序皆富含酪氨酸残基（Y），该残基一旦发生磷酸化（Y → pY），所在基序可以和一种叫SH2的结构域相结合，从而把多种在胞浆中带有SH2结构域的PTK和PTP分子招募到胞膜内侧。

（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体

激活性受体通常携带ITAM，基本结构为YxxL或YxxV。除了Y为酪氨酸外，L/V为亮氨酸或缬氨酸，x代表任意氨基酸。在胞膜相连的一类PTK（称为Src-PTK）作用下，YxxL/V中的酪氨酸发生磷酸化，前面提到，此时可招募游离于胞浆中其它类别的PTK分子（如Syk-PTK）或衔接蛋白，条件是它们带有SH2结构域。

抑制性受体分子胞内段所携带的ITIM的基本结构也是YxxL，但其酪氨酸残基一侧相隔一个任意氨基酸后必需是异亮氨酸（I）或缬氨酸（V）等疏水性氨基酸，即I/VxYxxL。由此造成带有SH2结构域的PTP（而不是PTK）对ITIM中发生磷酸化的酪氨酸进行识别，PTP被招募并进一步活化。结果，由PTK参与的激活信号转导通路被截断（图17-1）。

图17-1（原图17-2）

由此得出：

激活性受体→带有ITAM →招募PTK →启动激活信号的转导；

抑制性受体→带有ITIM→招募PTP →抑制激活信号的转导。

图17-1还表明，抑制性受体要发挥负向调节作用，需要和激活性受体同时被配体分子（如图中的抗抗体或抗原-抗体复合物）所交联。这是因为抑制性受体分子胞内段ITIM中的酪氨酸要发生磷酸化，也有赖于Src-PTK激活后提供磷酸根，这些与激活性受体分子相连的PTK只有在交联的条件下才能接近ITIM。再者，PTP的招募和活化通常是在上述交联发生后。这种慢一拍发挥作用的格局，往往是生理性反馈调节的特征，既保证了激活信号有时间充分发挥作用（引起免疫细胞活化），也使得免疫应答得以保持在适度的时空范畴内。

二、各种免疫细胞的抑制性受体

（一）T细胞表面的CTLA-4和PD-1

T细胞的激活需要获取双重信号。第一信号（识别信号）通过TCR 和抗原肽-MHC复合物的结合；第二信号（激活信号）通过协同刺激受体与其配体的结合。现知，协同刺激受体除了CD28，还有CTLA-4等。两者作用相反：CD28和配体B7分子结合提供T细胞激活第二信号，因为CD28胞内段带有ITAM；CTLA-4和B7结合提供抑制信号。因而CTLA-4属于抑制性受体，胞内段带有ITIM。由于CTLA-4的表达是在T细胞活化约24小时之后，因而没有激活就没有抑制，这一抑制是严格地针对已激活的T细胞，目标是下调已经出现的高强度特异性免疫应答（图17-2）。应用CTLA4-Ig融合蛋白或不同类型的抗CD28（或抗CTLA-4）抗体进行免疫干预，能抑制或增强特异性T细胞活性，已在抗肿瘤、器官移植和自身免疫病防治中初见成效。

这里出现了一个十分重要的现象，即与T细胞活化有关的协同刺激信号，可以有功能相反的两种类型。其中能够发挥抑制功能的受体不仅有CTLA-4，还包括PD-1，该分子的胞内段也带有ITIM，只是PD-1的配体是B7家族的另一个成员PD-1L（又称B7-H1）。