合成生物学技术在人类健康领域的应用

人工基因组设计与合成论文

学院化工学院

专业制药工程

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2012年04 月06 日

合成生物学技术在人类健康领域的应用

及前景展望

【摘要】：合成生物学是一门新兴的建立在生物信息学、DNA化学合成技术、遗传学和系统生物学之上的交叉学科。本篇论文简单总结了合成生物学的研究进展，并对合成生物学在新药物开发、疾病治疗领域的发展，以及其面临的科学技术难题进行综述，指出合成生物学在医药领域的发展潜力。

【关键词】：合成生物学；人类健康；研究进展。

1合成生物学近况

合成生物学是综合了科学与工程的一个崭新的生物学研究领域。它既是由分子生物学、基因组学、信息技术和工程学交叉融合而产生的一系列新的工具和方法,又通过按照人为需求(科研和应用目标),人工合成有生命功能的生物分子(元件、模块或器件)、系统乃至细胞,并自系统生物学采用的“自上而下”全面整合分析的研究策略之后,为生物学研究提供了一种采用“自下而上”合成策略的正向工程学方法。它不同于对天然基因克隆改造的基因工程和对代谢途径模拟加工的代谢工程,而是在以基因组解析和生物分子化学合成为核心的现代生物技术基础上,以系统生物学思想和知识为指导,综合生物化学、生物物理和生物信息技术与知识,建立基于基因和基因组、蛋白质和蛋白质组的基本要素(模块)及其组合的工程化的资源库和技术平台,旨在设计、改造、重建或制造生物分子、生物部件、生物系统、代谢途径与发育分化过程,以及具有生命活动能力的生物部件、体系以及人造细胞和生物个体。

1. 1 国外的研究进展

合成生物学作为一门新兴的学科，过去五年中在概念理论、功能应用和方法技术方面都取得了显著的进展，三方面相辅相成，极大地促进了该学科的发展和成熟。

1.1.1 以基因线路为基础的合成生物学基本概念和理论的深入研究，奠定了学科发展的坚实基础。

合成生物学的思想起源于对电子线路概念的借鉴，试图利用已知的基因功能和相互调控关系，通过构造可设计、可组装、可替换的具有全新功能的基因元件，搭建具有特定功能和逻辑关系的基因线路，用以加深对基因表达和调控的认识。美国波士顿大学的James Collins设计的双稳态开关与加利福尼亚理工学院Michael Elowitz设计的自激振荡环并称为合成生物学的发端之作，奠定了合成生物学理念发展的基础。在此基础上，基因线路的构建扩展到更为复杂的基因网络的水平。James Collins“由下而上”地构建基因网络；Michael Elowitz提出的用各种人工基因网络模型来模拟实际生物网络；麻省理工学院的Ron Weiss 则通过构建不同层次的基因网络，提出了合成生物网络的工程化设计原则。

然而基因网络并非电器元件的连接和叠加，植入细胞内的基因网络受到基因元件和线路间相互作用及宿主自身生化活性的影响，难以按照设计和模拟的结果实现预期功能，且随着网络规模和复杂程度的增加，这种影响显著增强，成为合成生物学基因线路理念发展的限制因素。研究者们将这些影响定义为噪声并加以研究。James Collins、Ron Weiss、Michael Elowitz等也都进行了人工生物网络的噪声、稳定性、鲁棒性和可调性分析。这些研究有利于合成生物学基因网络

的功能实现，使合成生物学的基本概念和理论得到了完善。

1.1.2 以功能为导向的合成生物学的广泛应用，开阔了合成生物学在医药、能源、环境等领域的应用前景。

在理论发展的同时，合成生物学由于其工程学科的本质，始终尝试通过新的功能模块构建并转入工程化细胞中来解决实际生产问题，在能源、医药、环境、材料等领域都有着突出进展。对已有生物系统部分代谢网络的利用，新的功能基因模块的引入、协调与微调，最终使生物实现前所未有的新功能，表达出自然生物系统不能合成的新产品。这方面以Jay Keasling、Gregory Stephanopoulos 和James Liao为主要代表人物，分别在涉及医药和能源的青蒿素、紫杉醇、丁醇衍生物的生产方面有杰出的工作。

1.1.3 以基因合成为手段的合成生物学方法和技术的进步，为合成生物学从理论到应用的提供支持。

大片段基因的高保真合成是合成生物学能够高速发展的保障，其重要性尤其体现在底盘生物构建和最小基因组合成上。Craig Venter一直是基因组水平DNA 合成的代表人物，他的研究团队早期对实验室水平含有最小基因组的生殖道支原体完成了测序工作，并一直致力于构建出有活性的含有完全人工合成基因组的菌株。2003年，Venter小组第一次合成了噬菌体phiX174含有5386对碱基的基因组，设计的合成流程在两周内即可合成基因组。2007年，Venter小组第一次将蕈状支原体（M.mycoides）的天然基因组成功转移到亲缘关系较近的山羊支原体（M.capricolum）中；2010年又实现了将人工合成的M.mycoides基因组转入M.capricolum细胞中获得有活性的菌株的工作，人工基因组原料完全来自非生命形式的化学合成，新细菌在生长30轮后，由新基因组表达的蛋白可完全替换原有细胞的蛋白体系。这是合成生物学发展史上一次很大的进步，为合成生物学提供了细胞水平的基因合成方面的技术支持。

优化的底盘生物除了需要维持生命的必需功能外，还要能够保证合成生物学所构建的复杂基因网络在其中有效发挥功能，这就需要全基因组水平上的大规模代谢流微调。美国哈佛医学院的George Church等开发的Multiplex Automated Genome Engineering (MAGE)方法，向具有重组功能的大肠杆菌底盘细胞中设计、合成并导入大量DNA片段，辅以高通量筛选模型，对内、外源途径中各步反应所涉及的关键基因的调控区同时进行微调，对副产物支路进行同时敲除，极大地缩短了优化合成生物学模块和网络的时间。

1. 2 国内研究进展

国际合成生物学的迅猛发展使合成生物学在中国受到了重视与关注。从1990至2005年相关文献发表的情况来看，中国在绝对数量和增长速度上位于美国、欧洲、日本和加拿大之后，成为世界上第五。但从研究成果的影响来看，中国却远远落后于发达国家，只排名世界第八。从合成生物学研究实验室、中心或者研究所的统计来看，中国在该领域更是大大落后于欧美国家。其中美国(357个)，德国(62)，日本(60)，英国(30)，西班牙(15)，以色列(15)，加拿大(14)，韩国(12)，荷兰(9)，而中国却仅有8个被列人统计的实验室。合成生物学研究在发达国家的飞速发展既给中国带来了机遇，又给中国带来了很大的压力和挑战。中国现亟需建立的是像Venter实验室那种的研究中心，能够综合合成化学、进化学、系统生物学、遗传学、基因组学和DNA合成与测序技术的科研机构和研究队伍，以满足提高中国在该领域的竞争地位和达到国际水平。

我国科学家在合成生物学方面也取得了一定的成就。第一：对基因线路发挥