头孢菌素类抗生素的临床应用
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单胞菌和产β-内酰胺酶的肠杆菌 ❖ 对大多数-内酰胺酶稳定；诱导ESBLs活性
低，但可被ESBLs及KPC酶水解 ❖ 无明显肾毒性 ❖ 脑膜炎症时，可透过BBB进入脑脊液
抗菌活性
四代后头孢菌素
❖对 MRSA具有活性 ❖对G-杆菌活性与3/4 GCs 相仿 ❖适应证：2008,3,19 FDA 批准
❖ 可逆的竞争性抑制剂：邻氯西林、双氯西林 ❖ 不可逆的竞争性抑制剂——既可与β-内酰胺类竞
争酶的活性部位，又可与酶发生不可逆的化学反 应，使酶失去活性：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴 坦 ❖ 非竞争性抑制剂——不与β-内酰胺类竞争酶的活 性部位，而在其他部位与酶结合，使其变形失活 ：甲氧西林
酶抑制剂
耐药机制
3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；
4、影响药动学及药效学
作用机制
作用机制
机制
作用机制
❖ 通过竞争细菌的酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的肽聚糖合 成，造成细菌细胞壁缺损，使细菌肿胀、破裂、 死亡
❖（2）增加细菌细胞壁自溶酶（autolytic enzyme） 活性，使其自溶或水解。
不同品种之间差异较大
抗菌活性
第三代 ❖ 对β-内酰胺酶高度稳定，但对ESBLs及
AmpC酶不稳定 ❖ 无明显肾毒性 ❖ 可透过炎性BBB ❖ 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌具高度
活性
抗菌活性
第四代 ❖ 抗G+球菌活性与头孢曲松相仿，对PRSP具
抗菌活性 ❖ 抗G-杆菌活性与头孢他啶相仿，包括铜绿假
❖ 据统计其用量占住院患者抗生素处方量的30%～ 50%
历史及发展
1962年
70-80年代
半合成头孢 菌素的诞生.
头孢菌素的 发展时期
80年代后
含酶抑制剂 复合制剂及 三代、四代 头孢
历史及发展
2
3
1
H
RCHCONH
78
S
12
4
O6
N
5 4
3 CH2OCOCH3
COOH
1、影响抗菌谱；
2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；
头孢菌素类抗菌药的合理应用
Contents
1. 历史及发展 2. 作用机制 3. PK/PD特点 4.抗菌活性 5. 耐药机制 6.不良反应 7.常用药物
历史及发展
❖ 1945年7月，意大利科学家 Giuseppe Brotzu自撒丁海沿岸 的污水中分离出产头孢菌素的真 菌Cephalosporium acinonium
第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等
第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone
第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢克定 cefocidin 头孢噻利 cefoselis
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头孢 克罗 ++ ++ ++
－ ++ ++ － － + － － － － －
第二代 头孢 呋新 ++ ++ ++ － ++ ++ － － + + － － － －
头孢 西丁
+ ++ + － ++ ++ － + + + － － － ++
第三代
头孢 头孢 噻肟 他定
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Βιβλιοθήκη Baidu
+
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+
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❖ 1956年牛津大学Edward Abraham爵士自该真菌的培养液 中分离头孢菌素C及头孢菌素N
❖ 1961年，确定头孢菌素C的结构， 头孢菌素类抗生素从此诞生
历史及发展
❖ 此后，通过对天然头孢菌素C化学修饰（半合成） 或利用全合成的方法，相继合成了许多新型头孢 菌素
❖ 头孢菌素类于1960年代应用于临床，为目前应 用最广的β内酰胺类
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第四代 头孢 吡肟 ++ ++ ++ － ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ + －
抗GPC 一代 ＋＋＋
抗菌活性
抗GNB
酶稳定性
＋
＋
肾毒性 ＋＋
二代 ＋＋
＋＋
＋＋
＋
三代 ＋
＋＋＋
＋＋＋
±
四代 ＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋
±
酶抑制剂
按作用可分为三类
抗菌活性
第一代 ❖ 对G+球菌具良好抗菌作用 ❖ 对需氧G-杆菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异
变形杆菌等具有一定活性 ❖ 对β-内酰胺酶稳定性差 ❖ 具不同程度肾毒性 ❖ 血脑屏障（BBB）穿透性较差
抗菌活性
第二代 ❖ 对G+球菌活性与1st头孢相仿或略差 ❖ 对G-杆菌如E.coli、肺克、奇变等作用加强，对流
❖ 产生水解酶 ❖ 酶与药物牢固结合 ❖ 靶位结构改变 ❖ 胞壁外膜通透性改变 ❖ 增强药物的外排 ❖ 自溶酶缺少 ❖ 靶旁路系统
特点： 繁殖期杀菌剂 对人和动物的毒性小
PK/PD特点
❖ 为时间依赖型抗菌药物。当达到有效血药浓度，再增 加浓度，并不能增加其杀菌作用
❖ 抗菌药物的抗菌作用与药物浓度不呈线性关系（在 MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和），而与抗菌药物浓 度维持在细菌MIC之上的时间有关
❖ 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定 时间
感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌、淋球菌 均具活性 ❖ 对β-内酰胺酶稳定性增高 ❖ 对肾脏毒性较轻或无肾毒性 ❖ 部分品种可透过炎性BBB
抗菌活性
第三代 ❖ 对G+球菌作用不如第一、二代头孢，但对肺链、化
脓性链球菌及其他链球菌属的作用显著； ❖ 对需氧G-杆菌如E.coli、肺克、奇变等作用极强 ❖ 对流感、卡他、脑膜炎球菌、淋球菌作用优异 ❖ 对沙雷菌、肠杆菌属、不动杆菌及假单胞菌的作用
▪ 适用于复杂性皮肤软组织感染
病原菌
金葡萄 化脓链球菌 肺炎链球菌 粪肠球菌 大肠埃希菌 克雷伯菌属 肠杆菌属 粉质沙雷菌 流感嗜血杆菌 淋球菌 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌 拟杆菌
抗菌活性
第一代药
头孢 氨苄
头孢 唑林
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❖T >MIC为给药间隔的40%-50%比较满意，60%-70% 满意,对于耐药菌，达到90-100%效果更佳
PK/PD特点
分类
第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 头孢硫脒 cefathiamidine等
低，但可被ESBLs及KPC酶水解 ❖ 无明显肾毒性 ❖ 脑膜炎症时，可透过BBB进入脑脊液
抗菌活性
四代后头孢菌素
❖对 MRSA具有活性 ❖对G-杆菌活性与3/4 GCs 相仿 ❖适应证：2008,3,19 FDA 批准
❖ 可逆的竞争性抑制剂：邻氯西林、双氯西林 ❖ 不可逆的竞争性抑制剂——既可与β-内酰胺类竞
争酶的活性部位，又可与酶发生不可逆的化学反 应，使酶失去活性：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴 坦 ❖ 非竞争性抑制剂——不与β-内酰胺类竞争酶的活 性部位，而在其他部位与酶结合，使其变形失活 ：甲氧西林
酶抑制剂
耐药机制
3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；
4、影响药动学及药效学
作用机制
作用机制
机制
作用机制
❖ 通过竞争细菌的酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的肽聚糖合 成，造成细菌细胞壁缺损，使细菌肿胀、破裂、 死亡
❖（2）增加细菌细胞壁自溶酶（autolytic enzyme） 活性，使其自溶或水解。
不同品种之间差异较大
抗菌活性
第三代 ❖ 对β-内酰胺酶高度稳定，但对ESBLs及
AmpC酶不稳定 ❖ 无明显肾毒性 ❖ 可透过炎性BBB ❖ 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌具高度
活性
抗菌活性
第四代 ❖ 抗G+球菌活性与头孢曲松相仿，对PRSP具
抗菌活性 ❖ 抗G-杆菌活性与头孢他啶相仿，包括铜绿假
❖ 据统计其用量占住院患者抗生素处方量的30%～ 50%
历史及发展
1962年
70-80年代
半合成头孢 菌素的诞生.
头孢菌素的 发展时期
80年代后
含酶抑制剂 复合制剂及 三代、四代 头孢
历史及发展
2
3
1
H
RCHCONH
78
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12
4
O6
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5 4
3 CH2OCOCH3
COOH
1、影响抗菌谱；
2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；
头孢菌素类抗菌药的合理应用
Contents
1. 历史及发展 2. 作用机制 3. PK/PD特点 4.抗菌活性 5. 耐药机制 6.不良反应 7.常用药物
历史及发展
❖ 1945年7月，意大利科学家 Giuseppe Brotzu自撒丁海沿岸 的污水中分离出产头孢菌素的真 菌Cephalosporium acinonium
第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等
第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone
第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢克定 cefocidin 头孢噻利 cefoselis
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头孢 克罗 ++ ++ ++
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第二代 头孢 呋新 ++ ++ ++ － ++ ++ － － + + － － － －
头孢 西丁
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第三代
头孢 头孢 噻肟 他定
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Βιβλιοθήκη Baidu
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❖ 1956年牛津大学Edward Abraham爵士自该真菌的培养液 中分离头孢菌素C及头孢菌素N
❖ 1961年，确定头孢菌素C的结构， 头孢菌素类抗生素从此诞生
历史及发展
❖ 此后，通过对天然头孢菌素C化学修饰（半合成） 或利用全合成的方法，相继合成了许多新型头孢 菌素
❖ 头孢菌素类于1960年代应用于临床，为目前应 用最广的β内酰胺类
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第四代 头孢 吡肟 ++ ++ ++ － ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ + －
抗GPC 一代 ＋＋＋
抗菌活性
抗GNB
酶稳定性
＋
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肾毒性 ＋＋
二代 ＋＋
＋＋
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三代 ＋
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四代 ＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋
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酶抑制剂
按作用可分为三类
抗菌活性
第一代 ❖ 对G+球菌具良好抗菌作用 ❖ 对需氧G-杆菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异
变形杆菌等具有一定活性 ❖ 对β-内酰胺酶稳定性差 ❖ 具不同程度肾毒性 ❖ 血脑屏障（BBB）穿透性较差
抗菌活性
第二代 ❖ 对G+球菌活性与1st头孢相仿或略差 ❖ 对G-杆菌如E.coli、肺克、奇变等作用加强，对流
❖ 产生水解酶 ❖ 酶与药物牢固结合 ❖ 靶位结构改变 ❖ 胞壁外膜通透性改变 ❖ 增强药物的外排 ❖ 自溶酶缺少 ❖ 靶旁路系统
特点： 繁殖期杀菌剂 对人和动物的毒性小
PK/PD特点
❖ 为时间依赖型抗菌药物。当达到有效血药浓度，再增 加浓度，并不能增加其杀菌作用
❖ 抗菌药物的抗菌作用与药物浓度不呈线性关系（在 MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和），而与抗菌药物浓 度维持在细菌MIC之上的时间有关
❖ 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定 时间
感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌、淋球菌 均具活性 ❖ 对β-内酰胺酶稳定性增高 ❖ 对肾脏毒性较轻或无肾毒性 ❖ 部分品种可透过炎性BBB
抗菌活性
第三代 ❖ 对G+球菌作用不如第一、二代头孢，但对肺链、化
脓性链球菌及其他链球菌属的作用显著； ❖ 对需氧G-杆菌如E.coli、肺克、奇变等作用极强 ❖ 对流感、卡他、脑膜炎球菌、淋球菌作用优异 ❖ 对沙雷菌、肠杆菌属、不动杆菌及假单胞菌的作用
▪ 适用于复杂性皮肤软组织感染
病原菌
金葡萄 化脓链球菌 肺炎链球菌 粪肠球菌 大肠埃希菌 克雷伯菌属 肠杆菌属 粉质沙雷菌 流感嗜血杆菌 淋球菌 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌 拟杆菌
抗菌活性
第一代药
头孢 氨苄
头孢 唑林
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❖T >MIC为给药间隔的40%-50%比较满意，60%-70% 满意,对于耐药菌，达到90-100%效果更佳
PK/PD特点
分类
第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 头孢硫脒 cefathiamidine等