海洋天然产物化学的主要化学类型及应用

海洋天然产物化学的主要化学类型及应用
1 引言
海洋是生命的发源地，物种复杂多样约有50万种动物，1.3万多种植物，约占地球资源的80%，是社会可持续发展的最大资源宝库。

在海洋特殊的生态环境（高盐、高压、缺氧）下，很多海洋生物在长期的进化过程中，能够代谢产生一些结构独特的化学物质，拥有丰富的生物多样性和化学多样性，是发现新药的重要资源。

海洋生物中的天然产物与陆生植物相比不仅在化学类型上有很大区别，而且即使是同类成分海洋生物中的天然产物有其独特的结构和生物活性。

由此可见，海洋中蕴藏着极其丰富的结构特异的天然产物，相对于陆生生物物种天然产物开发利用的程度而言, 海洋生物资源的开发利用程度还是相当低的。

近年来, 随着水下探测技术的提高和设备的改进, 人们对海洋生物资源开发的可能性和
重视程度日益提高现在从海洋生物中开发出来的天然产物, 主要用作药物、食品、保健药品和化妆品, 以及用于其它生物医学研究。

2 海洋天然产物主要反应类型
2.1 甾醇
甾醇[1]是生物膜的重要组成部分，也是某些激素的前体。

自1970 年从扇贝中提取出24-碳-22-脱氧胆甾醇以及发现珊瑚甾醇后，海洋甾醇的研究进展十分迅速现已发现大量结构独特的甾醇，它们主要分布在硅藻、海绵、腔肠动物、被囊类环节动物、软体动物、棘皮动物等海洋生物体内，尤以海绵类为多。

Fusetn 等从海绵Topsentia sp.中获得末端带呋喃基的多羟基甾醇硫酸盐Topsentiasterol D和E实验表明，其不仅具有广谱抗菌作用，还具有抗真菌作用。

2.2 萜类
萜类是异戊二烯首尾相连的化合物。

海洋萜类化合物主要来源于海洋藻类、海绵和珊瑚动物，许多聚有独特的、新型碳骨架的萜类化合物不断在海洋生物中被发现。

包括单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、呋喃萜等类型。

大多数海洋单萜化合物都含有较多卤素，这是其独特的结构特点，海倍半萜常见于红藻、褐藻、
珊瑚、海绵等，大多数与陆地植物中的不同，是海洋天然化学家感兴趣的一个领域。

2.3 皂甙
许多陆地植物含有皂甙，动物界中只有海洋棘皮动物的海参和海星含有皂甙，皂甙是它们的毒性成分。

海参皂甙均为羊毛脂甾烷型三萜皂甙，其甙元都具有相同的母核海参烷holostane，而海星皂甙元均为甾体，包括孕甾烷型和胆甾烷型。

前者如海星甾酮即海星皂甙元asterosapogenin，后者如玛沙海星甾酮和二氢玛沙海星甾酮，它们是最先确定结构的海星皂甙元，而组成糖元部分的单糖主要有鼠李糖、岩藻糖奎诺糖、木糖、半乳糖和葡萄糖。

2.4 大环内酯化合物
海洋生物体内的大环内酯化合物，具有特殊的化学结构和强烈的生理活性，大多具有抗肿瘤、抗菌活性。

现已发现的海洋天然产物大环内酯类占了1/3，结构复杂，往往有很强的抗肿瘤活性，主要分布于蓝藻、甲藻、海绵、苔藓虫、被囊动物和软体动物及某些海洋菌类中。

海洋苔藓虫Bugula neritina 中存在一系列26元大环内酯，其中bryostatin4分子式为C46H70O17，46g/ml剂量可使PS淋巴细胞生命延长62%。

林厚文等从中国南海总合草苔虫[2]中分离得到一种新型的具
有很强抗癌活性的大环内酯L将其命名为草苔虫内酯Bryostatin19，我国南,海总合草苔虫资源丰富，其抗癌活性成分草苔虫内酯的分布受生长环境影响较小，为新药研制与开发提供了很好的资源保障。

2.6 不饱和脂肪酸
很多不饱和脂肪酸来源于海洋，如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、十八碳八烯，DHA具有抗衰老、提高大脑记忆、防止大脑衰退、降血脂、降血压、抗栓、降血黏度、抗癌等多种作用。

EPA则用于治疗动脉硬化和脑血栓还有增强免疫力的功能。

此外，从鲨鱼、海兔、鲸、海马、海龙等体内也获得多种不饱和脂肪酸，实验表明，它们均具有一定的药理活性。

2.7 多糖和糖苷
多糖和糖苷参与体内细胞各种生命现象的调节，能激活免疫细胞，提高机体免疫功能而对正常细胞无毒副作用。

具有开发潜力的海洋多糖化合物包括螺旋藻多糖、微藻硒多糖、紫菜多糖、玉足海参黏多糖、海星黏多糖、扇贝糖胺聚糖、
刺参黏多糖、硫酸软骨素、透明质酸、甲壳质及其衍生物等。

科学家从红藻中中提取的多糖硫酸酯，分子量为2106，能显著抑制,HIV感染者的MT-4细胞内HIV的复制。

其他海洋糖苷化合物尚包括KEMH扇贝糖蛋白、乌鱼墨海胆糖蛋白以及鲍鱼的抗菌抗肿瘤活性成分鲍灵等。

2.8 生物碱
生物碱是生物体内除去氨基酸、蛋白质的含氮有机化合物的总称，大多具有较复杂的氮杂环结构。

来源于植物的许多生物碱已成为重要的药物，因此生物碱一直是天然有机化合物的重要研究领域之一。

自1983年Kirkup4等首次从红藻Martensia fragilis中分离出吲哚生物碱以来，越来越多的生物碱从海洋生物中被发现，这些生物碱多数来源于海绵，并且都有特异化学结构和生理活性，有很强的抗病毒和抗肿瘤活性。

2.9 类胡萝卜素
一般来说，类胡萝卜素化合物在生物界分布很广，现在从海洋生物中已发现了数百种结构新颖的类胡萝卜素[3]。

β-胡萝卜素（β-C）是自然界一系列类胡萝卜素中最为人类需要的一种，它是含有个共轭双键的多烯烃化合物，是维生素A的前体，可对孕妇及儿童起到补充人体维生素A的作用，并不致造成维生素A过量而中毒。

β-C有抗氧化作用防治肿瘤作用，尤其对防治癌的恶化是有效的。

能阻止或延缓因紫外线照射引起的皮肤癌，对慢性萎缩性胃炎和胃溃疡亦有疗效。

β-C 主要从养殖盐生杜氏藻 Dunaliellasalina中生产，因盐藻所含的β-C要比胡萝卜所含的β-C高出上千倍。

2.10 环肽
是多个氨基酸通过肽键结合而成的环状化合物，因为大多数海洋环肽化合物具有很强的抗肿瘤性，使其研究备受重视，海洋环肽化合物大部分来自海鞘，1980年Irelad等从海鞘中发现第一个具有抗肿瘤活性的环肽化合物以来，在海洋化合物中不断有环肽发现。

从海鞘中提取出的一环肽Didemnin-B的体内体外抗肿瘤活性非常强，对人体的乳腺癌、卵巢癌、肾癌等的癌细胞有明显抑制作用，目前已进入二期临床试验，是一种最有希望开发成功的治疗癌症新药[4]。

3 海洋天然产物的应用
3.1 DHA 和ARA食品添加剂
位于美国马里兰州的哥伦比亚Martek生物科学研究所, 已研究出一种含有
海洋天然产物的婴儿配方牛奶, 与人乳一样含有大脑和视网膜生长发育必需的
二十二碳六烯酸(DHA) 和二十碳四烯酸(ARA , 又称花生四烯酸)Martek研究所
生产的DHA的来源是一种称为CryPtooo dinium cohnii的微型海藻, 这种海藻可以大批种植。

含AHA和ARA的配方牛奶目前在欧洲已开始使用。

3.2 消炎药Pseudopeterosin C和Contignasterol
Pseudopeterosin C是从海洋无脊椎动物中得到的一批推向市场的产品之一它是由位于美国加州海洋研究所的研究小组从加勒比海Pseudopeterogorgracllsa bethae中分离出来的。

Pseudopeterosin C是一种消炎化合物, 同时有助于阻止皮肤老化, 已用于雅诗兰黛的护肤品中。

加拿大不列颠哥伦比亚大学的Ray andersen在一种海藻中发现了Contignasterol，这种化合物正由温哥华的研究所作为抗哮喘药进行开发。

3.3 海洋防污
另一个受益于海洋天然产物的领域是防污。

由海洋中藤壶类甲壳动物引起的船舶和海上建筑物的淤塞, 会导致严重的损害, 增加了燃料的消耗，要除去它们耗资巨大。

估计全世界每年为此而多花费35 亿美元最常用的防污剂是铜和有机锡化合物但由于有机锡化合物对海洋生物有广泛的伤害作用, 已开始减少用量, 逐渐会禁止使用。

日本东京大学研究小组已着手对环境比较有利的防污剂的研究。

天然的防污物质是由某些附生物产生的, 它们用这些物质来避免过度生长, 并
与其它生物竞争地盘这些研究人员正在研究无脊椎动物的幼体用什么潜在的化
学线索来决定他们应该在哪里生长。

幼体需要将它们自己安置在靠近相同物种成体的地方, 以保证它们可以存活。

通常, 成体释放出化学信号来吸引幼虫软体动物的地盘之争也意味着, 它们已经有了有效的方法制止其他种类的幼虫在它们
附近安家，用这些化合物作为防污剂, 可以防止许多生物停留。

到目前为止,科学家已经鉴定出一些有前途的异氰基类铁及与之相关的萜类化合物他们断定,
这些菇类化合物与硫酸铜一样有效, 而且毒性更低。

现在主要的障碍是不能得到这些化合物的优良的供给源，于是这些科学家们已开始了一个合成这种物质的计划。

3.4 抗癌药Bryostatin1和Ecteinasidin7439（ET-743）
在研究海洋天然产物时, 主要的焦点集中在抗癌药的开发, 这可能是美国NCI 组织的海洋开发计划的直接结果, 这项计划目前, 在从海洋软体动物中提取抗癌药的领域中, 有一些成功的案例, 其中最先进的是Bryostatin1[5]，它由东太平洋的一种名叫Bugula neritina的苔藓中分离出来的，这种化合物对白血病、乳癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、宫颈癌、子宫癌以及淋巴癌有积极的抵抗作用。

Bryostatin1是一种不同寻常的抗癌化合物, 因为它具有不同寻常并且有益的性质一促进骨髓的生长, 骨髓又可以生产红细胞—这种性质可以抑制肿瘤的生长。

这种效果正与其它大多数抗癌制剂的效果相反, 别的制剂更容易杀死骨髓细胞, 并降低免疫系统功能。

Ecteinascidin 743简称ET-743，是Sigel等从加勒比海海鞘Ecteinascidia turbinate中分离的具有较强抗肿瘤活性生物碱。

该化合物是由3个四氢异喹啉结构单元连接而成，分子中有7个手性中心，其核心部分是一个哌嗪并双四氢异喹啉的五环骨架。

由于其结构复杂，目前仅有三个研究小组合成成功。

Ecteinascidin 743对许多肿瘤细胞，如软恶性毒瘤、结肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌以及官颈癌细胞都有活性。

对36名患者每21 d持续24 h静脉输注，总临床获益率为20％。

1／3患者有3—4级的中性粒细胞减少症，所有的症状均可逆，无中毒死亡现象。

4 结语
海洋天然产物是天然产物化学研究中最活跃的领域之一，在不久的将来会有更多的研究与开发。

由于对海洋药用生物资源缺乏系统评估，导致可利用资源种类更少，为获得足够的活性化合物大规模采集海洋生物既不可行，也不利于海洋环境生态平衡。

过度的海洋开发直接破坏近海生物链，造成许多重要海洋药用生物资源濒临枯竭。

因此，利用现代生物技术与化学合成技术对海洋天然产物进行投入的研究与开发将变的十分重要。

参考文献
[1]李国强，邓志威，管华诗等中国南海软珊瑚Dendronephthyaqiantea中的多羟基甾醇成分[J]. 中国海洋药物.2004，(1)：1-5.
[2] 林厚文，易杨华，姚新生等.中国南海总合草苔虫抗癌活性成分研
究.Bryostatin8,16的分离与结构鉴定[J].中国海洋药物，2001，(4)：1-6 [3] 关美君，丁源.我国海洋药物主要成分研究概况[J]中国海洋药物1998,18（3）:41-47.
[4] 许实波.从海洋生物制药[M].北京化学工业出版社，2002.
[5] Sun MK，Alkon DL． Bryostatin一1：pharmacology and therapeutic potential as a CNS drug[J]．CNS Drug Rev，2006．12：1—8．
[6]Kortmansky J，Schwartz GK．Bryostatin·1：a novel PKC inhibitor in clinical development[J]．Cancer Invest，2003，21：924—936。