白喉毒素催化区结构和活性中心研究进展
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绕， 两个 亚 区 由 ４ 环 （ Ｌ 一 Ｌ ） 接 。催 化 区 的 个 Ｃ ２Ｃ ４连 活性 点 主要 由 Ｃ１２ ＣＢ３ Ｃｐ７ Ｃ 和 Ｃ ２ 成 ， 、 、 、 Ｈ３ ３ Ｌ组
直 以来 ， 为实 现 Ｄ Ｔ功能 的扩展 ， 线 衍 射 技术 ｘ射
（ —ａ ｉｒｃｏ ， Ｄ 被多 次成 功地应 用 于 Ｄ 催 Ｘ ｒ ｄｆａｔ ｎ ＸＲ ） ｙ ｆ ｉ Ｔ 化 区 的结 构 研 究 与 改 造 ， 而 为 Ｄ 活 性 位 点 的确 从 Ｔ 定 与定点 突变奠 定 了基 础 。近 年来 ， 计算 机 辅助 药 物 分 子设 计 （ｏ ｕｅ—ｉ ｒｇｄｓ ｎ Ｃ Ｄ 作 为 ｃｍｐｔｒａ ｄｕ ｅｉ ， Ａ Ｄ） ｄ ｇ 新 的手段 ， 开 始 应 用 于 白喉 毒素 的结 构 研 究 ， 也 本
Ａｄ ａ ｃ ｓｏ ｈ ｔｕ ｔ ｒ ｎ ｃｉｅｃ ｎ ｅ ｆ ｉｈ ｈ ｉ ｘｎ ｃ ｔ ｌｔ ｏ ａｎ ｖ ｎ ｅ ｎｔ ｅ ｓ ｒ ｃ ｕ ｅ ａ ｄ ａ ｔ ｅ ｔ ｒ ｐ ｔ ｅｒ ｔ ｉ ａ ａｙ ｉ ｄ ｍ ｉ ｖ ｏ ｄ ａ ｏ ｃ
雷鹏森 曲 露 ， ， 李雅 潇。（ 武 学 基 学 学 研室 天 ３ １２ ２ 开 学 命科 学 １ 警医 院 础医 部化 教 ， 津 ０ ６ ． 大 生 学 院， ． ０ ； 南
存 在 于复 合 物 中 的 Ｎ Ｄ呈 伸 展 状 态并 表 现 出 与第 Ａ
７２ ４
武 警 医学 院学 报
Ａ ｔ ａ ｅ ａ ｄ ｃ ｎ ｅＣＰ ｃ ａＡｃ ｄ ｍｉｅＭｅ ｉｉ ａ ＡＦ
第 １ 卷第 ９ ９ 期 ２ １年 ９ ００ 月
Ｖｏ． ９ ｏ ９ １１ Ｎ ． Ｓ ｐ２ １ ｅ． ０ ０
白喉 毒 素催 化 区结 构 和 活 性 中心研 究进 展
多的细菌毒素 。 目前毒素与某些靶 向载体 的结合
物 已作 为选 择性 杀伤 药 物 ， 尤其 是 针对 于特定 肿 瘤
细胞 的药 物 应 用 于临 床 ， 取 得 了一 定 的疗 效 ｎ 。 并
一
Ｃ 、Ｈ 、Ｈ 螺旋环绕 ， Ｈ３Ｃ ６ Ｃ ７ 另一 个 亚 区 由 ＣＢ１Ｃ１ 、 ３ ３ Ｃｐ５ Ｃｐ６Ｃ１７ 成 ， Ｃ 、Ｈ４ Ｃ ５ 、 、 、 组 ３ 由 Ｈ１Ｃ 、 Ｈ 螺旋 环
结构 。 ８ ｐ折叠 形成 ２ 互相 垂直 的 Ｂ片亚 区 ， 个 个 成
被发现 以来 ， 它在毒素研究领域一直备受关注 ， Ｔ Ｄ
的细胞 毒 性 以及 其抑 制 蛋 白质 合成 的性质 、 穿膜 特 性等都使 Ｄ Ｔ在 近几 十年 来 成 为 毒 素 研 究 的热 点 ， 并 使 其 成 为 了解 细菌 外 毒 素 作 用 模 式及 结 构 功 能
关 系 的一个 范 例 。 同时鉴 于 Ｄ 结 构 与 功能 的显著 Ｔ
为 催 化 区 的 核 心 ， 个 螺 旋 环 绕 在 Ｂ片 亚 区周 ７
围 。一 个 亚 区 由 Ｃｐ２ Ｃｐ４ Ｃ ｐ８ 成 ， Ｃ ２ 、 、 组 由 Ｈ、
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
特点 ， 白喉 毒 素 已成 为 导 向治 疗 药物 研究 中应用 最
基 酸 残 基 （ ～１ ３ ， 膜 区 有 １ ６ 氨 基 酸 残 基 １ ９）穿 ７个
二核苷酸（ Ａ ） Ｎ Ｄ 的复合体和 Ｄ 无核酸结合双聚体 Ｔ
在 分 辨 率 ２３ 的 晶体 ， ． Ａ时 首次 揭 示 了 Ｄ 作 为 腺 二 Ｔ
磷酸核糖转移酶（ Ｄ Ｒ ） Ａ 结合的晶体结构 ， Ａ Ｐ Ｔ 与Ｎ Ｄ
自十九 世纪末 期 白喉毒 素 （ｉｈｈｒ ｘｎ Ｄ ） ｄｐｔｅｉｔ ｉ，Ｔ ａｏ
（８ ～ ３ ） 白喉毒素立体结构为 Ｙ 型， ３６ ５５ 。 字 穿膜 区 在基底部 ， 其两臂分别是催化区和受体结合区。
催 化 区 （ａ ｌｉ ｄｍａ ， 是 由 ８ Ｂ折 叠 （ ｃｔｙ ｃ ｏ ｉ ｃ） ａ ｔ ｎ 个 Ｃ ｐＩＣｐ８ 及 ７ 短 仅螺 旋 （ Ｈ～ Ｈ ） 成 的混合 － ） 个 Ｃ ｌＣ ７ 组
Ｄ Ｔ由 白喉 毒 素 Ａ片 段 （ Ｔ 和 Ｂ片段 （ Ｔ ） Ｄ Ａ） Ｄ Ｂ２
个 片段 组 成 ， 二硫 键 连接 ， ｉ 等 在 １９ 年 得 经 Ｗｅ ｓ ｓ ９５
到了 Ｄ Ａ与其 内源性抑制子 Ａ Ｕ 复合体 的晶体 ， Ｔ ｐｐ
Ｂｌ等 随得 到 了 Ｄ ｅ ｌ Ｔ与其 反 应 底 物 尼 克 酰胺 腺 嘌 呤
文将 就此 进行综 述 。 １ ＸＲ Ｄ技 术揭 示 白喉毒 素催化 区的结构
其 中 Ｇｕ４ 起 关 键 作 用 ， ｉ １ Ｔｒ５ Ｎ ｌ１８ Ｈｓ 和 ｙ６ 与 ＡＤ结 ２
合 有关 。
２ Ｘ ＲＤ技 术应 用于 白喉 毒素 催化 区活性 位点研 究
２１ ＸＲＤ确 定催 化 区活性 中心 ．
天津 ３ ０ ７ ；３武警医学院预 防医学系部 队卫 生学教研 室， ００ ４ ． 天津 ３ ０ ６ ） ０ １ ２
关键词 ：白喉毒素 ； 化区 ； 催 Ｘ射线衍射 ； 计算机辅助药物分子设计 【 文章编号 】１０ — ０ １ ０ ００ — ７ ２ ０ ０ ８ ５ ４ （ １）９ ０４ —４ ２ 【 中图分类号 】 ５７３ 【 Ｒ １． 文献标识 码】 Ｂ
在 ２ 世 纪 ８ 年 代 ， ｏｉｒ ０ Ｏ Ｃｌｅ等 首 先 获 得 了 Ｄ ｌ Ｔ 的 ｘ一 射 晶状 图 ， Ｔ的三 维结 构 是 １９ 年 由 Ｃ ｏ 衍 Ｄ ９２ ｈｅ 等 在 Ｃ ｌｅ研 究 的基 础 上 首 次 报 道 的 ， 们 认 为 ｏｉｒ ｌ 他 白喉毒 素 由 ３ 区域 所组 成 ： 个 Ｎ端催 化 区 ， 间为 穿 中 膜区， ｃ端是 受体结 合 区 ，个 区域各 自对 应 于 Ｄ ３ Ｔ的 催化 、 膜 、 穿 受体 结 合 ３ 种功 能 。催 化 区有 １３ 氨 ９个
直 以来 ， 为实 现 Ｄ Ｔ功能 的扩展 ， 线 衍 射 技术 ｘ射
（ —ａ ｉｒｃｏ ， Ｄ 被多 次成 功地应 用 于 Ｄ 催 Ｘ ｒ ｄｆａｔ ｎ ＸＲ ） ｙ ｆ ｉ Ｔ 化 区 的结 构 研 究 与 改 造 ， 而 为 Ｄ 活 性 位 点 的确 从 Ｔ 定 与定点 突变奠 定 了基 础 。近 年来 ， 计算 机 辅助 药 物 分 子设 计 （ｏ ｕｅ—ｉ ｒｇｄｓ ｎ Ｃ Ｄ 作 为 ｃｍｐｔｒａ ｄｕ ｅｉ ， Ａ Ｄ） ｄ ｇ 新 的手段 ， 开 始 应 用 于 白喉 毒素 的结 构 研 究 ， 也 本
Ａｄ ａ ｃ ｓｏ ｈ ｔｕ ｔ ｒ ｎ ｃｉｅｃ ｎ ｅ ｆ ｉｈ ｈ ｉ ｘｎ ｃ ｔ ｌｔ ｏ ａｎ ｖ ｎ ｅ ｎｔ ｅ ｓ ｒ ｃ ｕ ｅ ａ ｄ ａ ｔ ｅ ｔ ｒ ｐ ｔ ｅｒ ｔ ｉ ａ ａｙ ｉ ｄ ｍ ｉ ｖ ｏ ｄ ａ ｏ ｃ
雷鹏森 曲 露 ， ， 李雅 潇。（ 武 学 基 学 学 研室 天 ３ １２ ２ 开 学 命科 学 １ 警医 院 础医 部化 教 ， 津 ０ ６ ． 大 生 学 院， ． ０ ； 南
存 在 于复 合 物 中 的 Ｎ Ｄ呈 伸 展 状 态并 表 现 出 与第 Ａ
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武 警 医学 院学 报
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第 １ 卷第 ９ ９ 期 ２ １年 ９ ００ 月
Ｖｏ． ９ ｏ ９ １１ Ｎ ． Ｓ ｐ２ １ ｅ． ０ ０
白喉 毒 素催 化 区结 构 和 活 性 中心研 究进 展
多的细菌毒素 。 目前毒素与某些靶 向载体 的结合
物 已作 为选 择性 杀伤 药 物 ， 尤其 是 针对 于特定 肿 瘤
细胞 的药 物 应 用 于临 床 ， 取 得 了一 定 的疗 效 ｎ 。 并
一
Ｃ 、Ｈ 、Ｈ 螺旋环绕 ， Ｈ３Ｃ ６ Ｃ ７ 另一 个 亚 区 由 ＣＢ１Ｃ１ 、 ３ ３ Ｃｐ５ Ｃｐ６Ｃ１７ 成 ， Ｃ 、Ｈ４ Ｃ ５ 、 、 、 组 ３ 由 Ｈ１Ｃ 、 Ｈ 螺旋 环
结构 。 ８ ｐ折叠 形成 ２ 互相 垂直 的 Ｂ片亚 区 ， 个 个 成
被发现 以来 ， 它在毒素研究领域一直备受关注 ， Ｔ Ｄ
的细胞 毒 性 以及 其抑 制 蛋 白质 合成 的性质 、 穿膜 特 性等都使 Ｄ Ｔ在 近几 十年 来 成 为 毒 素 研 究 的热 点 ， 并 使 其 成 为 了解 细菌 外 毒 素 作 用 模 式及 结 构 功 能
关 系 的一个 范 例 。 同时鉴 于 Ｄ 结 构 与 功能 的显著 Ｔ
为 催 化 区 的 核 心 ， 个 螺 旋 环 绕 在 Ｂ片 亚 区周 ７
围 。一 个 亚 区 由 Ｃｐ２ Ｃｐ４ Ｃ ｐ８ 成 ， Ｃ ２ 、 、 组 由 Ｈ、
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
特点 ， 白喉 毒 素 已成 为 导 向治 疗 药物 研究 中应用 最
基 酸 残 基 （ ～１ ３ ， 膜 区 有 １ ６ 氨 基 酸 残 基 １ ９）穿 ７个
二核苷酸（ Ａ ） Ｎ Ｄ 的复合体和 Ｄ 无核酸结合双聚体 Ｔ
在 分 辨 率 ２３ 的 晶体 ， ． Ａ时 首次 揭 示 了 Ｄ 作 为 腺 二 Ｔ
磷酸核糖转移酶（ Ｄ Ｒ ） Ａ 结合的晶体结构 ， Ａ Ｐ Ｔ 与Ｎ Ｄ
自十九 世纪末 期 白喉毒 素 （ｉｈｈｒ ｘｎ Ｄ ） ｄｐｔｅｉｔ ｉ，Ｔ ａｏ
（８ ～ ３ ） 白喉毒素立体结构为 Ｙ 型， ３６ ５５ 。 字 穿膜 区 在基底部 ， 其两臂分别是催化区和受体结合区。
催 化 区 （ａ ｌｉ ｄｍａ ， 是 由 ８ Ｂ折 叠 （ ｃｔｙ ｃ ｏ ｉ ｃ） ａ ｔ ｎ 个 Ｃ ｐＩＣｐ８ 及 ７ 短 仅螺 旋 （ Ｈ～ Ｈ ） 成 的混合 － ） 个 Ｃ ｌＣ ７ 组
Ｄ Ｔ由 白喉 毒 素 Ａ片 段 （ Ｔ 和 Ｂ片段 （ Ｔ ） Ｄ Ａ） Ｄ Ｂ２
个 片段 组 成 ， 二硫 键 连接 ， ｉ 等 在 １９ 年 得 经 Ｗｅ ｓ ｓ ９５
到了 Ｄ Ａ与其 内源性抑制子 Ａ Ｕ 复合体 的晶体 ， Ｔ ｐｐ
Ｂｌ等 随得 到 了 Ｄ ｅ ｌ Ｔ与其 反 应 底 物 尼 克 酰胺 腺 嘌 呤
文将 就此 进行综 述 。 １ ＸＲ Ｄ技 术揭 示 白喉毒 素催化 区的结构
其 中 Ｇｕ４ 起 关 键 作 用 ， ｉ １ Ｔｒ５ Ｎ ｌ１８ Ｈｓ 和 ｙ６ 与 ＡＤ结 ２
合 有关 。
２ Ｘ ＲＤ技 术应 用于 白喉 毒素 催化 区活性 位点研 究
２１ ＸＲＤ确 定催 化 区活性 中心 ．
天津 ３ ０ ７ ；３武警医学院预 防医学系部 队卫 生学教研 室， ００ ４ ． 天津 ３ ０ ６ ） ０ １ ２
关键词 ：白喉毒素 ； 化区 ； 催 Ｘ射线衍射 ； 计算机辅助药物分子设计 【 文章编号 】１０ — ０ １ ０ ００ — ７ ２ ０ ０ ８ ５ ４ （ １）９ ０４ —４ ２ 【 中图分类号 】 ５７３ 【 Ｒ １． 文献标识 码】 Ｂ
在 ２ 世 纪 ８ 年 代 ， ｏｉｒ ０ Ｏ Ｃｌｅ等 首 先 获 得 了 Ｄ ｌ Ｔ 的 ｘ一 射 晶状 图 ， Ｔ的三 维结 构 是 １９ 年 由 Ｃ ｏ 衍 Ｄ ９２ ｈｅ 等 在 Ｃ ｌｅ研 究 的基 础 上 首 次 报 道 的 ， 们 认 为 ｏｉｒ ｌ 他 白喉毒 素 由 ３ 区域 所组 成 ： 个 Ｎ端催 化 区 ， 间为 穿 中 膜区， ｃ端是 受体结 合 区 ，个 区域各 自对 应 于 Ｄ ３ Ｔ的 催化 、 膜 、 穿 受体 结 合 ３ 种功 能 。催 化 区有 １３ 氨 ９个