浅谈华法林与阿司匹林的联合应用
阿司匹林和华法林合用出血的原因
阿司匹林和华法林合用出血的原因阿司匹林和华法林合用出血的原因，这可是一个让人头疼的问题。
你知道吗，有时候我们吃了阿司匹林，然后再吃华法林，就会突然出现一些奇怪的症状，比如说牙龈出血、鼻孔流血等等。
这是因为阿司匹林和华法林都有抗凝血的作用，它们可以让我们的身体不再那么容易出血。
但是如果同时使用这两种药物，就会产生一种叫做“相互作用”的现象，导致我们的血液变得更加稀薄，从而增加了出血的风险。
为什么阿司匹林和华法林会产生这种相互作用呢？其实原因很简单，就是因为它们都是抗凝血药物。
阿司匹林是一种非甾体抗炎药，它可以抑制前列腺素的合成，从而减少血小板的聚集和凝集。
而华法林则是一种口服抗凝剂，它可以通过抑制维生素K的
合成来减缓血液凝固的速度。
虽然它们的作用机制不同，但是它们都可以降低血液的凝固能力，从而导致出血的风险增加。
如果我们需要同时使用阿司匹林和华法林怎么办呢？这时候我们就需要遵循一些注意事项了。
一定要听从医生的建议，按照医嘱用药。
在用药期间要注意观察自己的身体状况，特别是注意出血的症状。
如果发现自己出现了牙龈出血、鼻孔流血等情况，一定要及时告诉医生。
在用药期间要避免剧烈运动、饮酒等可能会增加出血风险的行为。
阿司匹林和华法林合用出血的原因是由于它们都有抗凝血的作用。
虽然这两种药物可以有效地治疗一些疾病，但是在使用过程中也需要注意一些事项，以免出现不良反应。
希望大家都能够健康地使用药物，远离病痛的困扰！。
华法林的临床应用和注意事项
华法林的临床应用和注意事项发布时间：2021-07-01T09:35:29.740Z 来源：《医师在线》2021年12期作者：刘青云[导读] 华法林主要用于抗凝治疗，使用方便、疗效显著，但作为常用的抗凝血药，容易受到患者依从性、药物和食物的影响，从而导致抗凝不足或者出血倾向。
刘青云云南大学附属医院 650021前言：华法林主要用于抗凝治疗，使用方便、疗效显著，但作为常用的抗凝血药，容易受到患者依从性、药物和食物的影响，从而导致抗凝不足或者出血倾向。
本文通过阐述华法林的药理作用、副作用、影响因素，通过实验室检查和患者用药教育，为患者提供规范化、个体化治疗方案，从而促使临床医生和患者合理安全用药。
华法林属于香豆素类口服抗凝药，与维生素K竞争羧化酶，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X合成过程中的谷氨酸羧基化受抑制, 这些依赖维生素K的凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段 (有抗原，无活性)，从而达到较好的抗凝效果。
1.适用于静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防、心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。
5个大型临床试验的荟萃分析结果显示：华法林抗凝治疗使卒中的发生率下降68％、死亡率下降33％、复合终点事件(卒中、体循环栓塞和死亡)发生率下降48％，而且在有血栓栓塞高危因素(如高龄、高血压、有栓塞史、糖尿病)的患者获益更明显，由此确立了华法林抗凝治疗的重要性。
调查发现，随着华法林应用的增加，缺血性卒中发生率相应减少，而出血性卒中发生率基本保持不变[1]。
华法林在长期临床应用中，挽救了大量的生命。
华法林在美国和欧洲人中的应用较高，而在中国人中的应用较低[3]。
以房颤为例，在美国和欧洲，房颤患者华法林的使用率为68％～70％，而在中国，仅为2．7％L3]。
华法林的不足(治疗窗窄、个体剂量差异大、起效和失效时间长、影响因素多)、适合中国人种的个体华法林给药方案的缺失以及对华法林抗凝作用重要性认识的不够，使国内的临床医生高估了华法林的出血风险，导致了华法林在中国的应用偏低[2]。
华法林、阿司匹林
发生相互作用的药物或食物：·阿司匹林(所属分类为：非甾体抗炎药)·华法林(所属分类为：抗凝血药)严重级药物联用可能对患者造成一定的损害，联用前应评估对患者的风险，必要时应采别：取一定的措施。
详细描述：【结果】非甾体抗炎药与抗凝血药合用，出血(尤其是胃肠道出血)的风险增加。
对于蛛网膜下腔阻滞或硬膜外麻醉的患者，合用奥沙普秦、丁苯羟酸、双水杨酯、萘普生、尼美舒利、依托度酸、异丙安替比林与低分子肝素，可增加蛛网膜下腔血肿或硬膜外血肿的危险性。
依托度酸与依替贝肽合用，还可能发生内脏出血、体表出血。
氯诺昔康与华法林合用，能显著升高华法林的血浆浓度。
羟布宗与双香豆素类抗凝药合用，也可使后者的血药浓度升高；保泰松与吲哚布芬合用，也可使吲哚布芬的游离浓度升高。
长期使用华法林治疗稳定的患者，应用依托考昔每日120mg，凝血酶原时间国际标准化比率(INR)约增高13%。
另外，有实验指出，氯诺昔康与醋硝香豆素合用时，未观察到醋硝香豆素的药动学或抗凝活性出现有临床意义的改变。
【机制】非甾体抗炎药可干扰血小板功能及引起胃肠粘膜损害。
其中水杨酸类、保泰松、羟基保泰松、羟布宗、甲芬那酸、普拉洛芬及诺洛芬钙还可与苯茚二酮、双香豆素、华法林、双香豆乙酯竞争血浆蛋白结合，使后者在血中游离型增加；同样，阿西美辛与口服抗凝药、溶栓药及肝素合用，也可竞争血浆蛋白结合，使后者的游离浓度增加。
另外，保泰松类还可抑制口服抗凝药的代谢，水杨酸盐类还可抑制华法林的代谢。
对乙酰氨基酚与醋硝香豆素、华法林合用，可降低后者的代谢，还可能干扰凝血因子的形成；此外，长期使用丙帕他莫会产生华法林样效应，也可能减少凝血因子的合成。
【处理】合用时，应加强凝血参数及症状的监测，必要时调整剂量。
【讨论】很多非甾体抗炎药能在血浆蛋白结合位点置换抗凝血药。
有些能轻微升高抗凝血药的血浆浓度。
但凝血酶原时间没有持续或可预见的延长。
一项开放、随机、交叉研究，健康受试者接受替诺昔康20mg/天，连续2周，发现华法林的药动学没有改变。
华法林药理作用及临床应用论文
华法林的药理作用及临床应用【摘要】华法林是一种新型的抗凝血药物，其主要应用于血栓、栓塞疾病中。
本文对华法林的药理作用进行了系统分析，并且对于其在血栓、栓塞疾病中的应用效果及现状进行综述整理。
【关键词】华法林；药理作用；临床应用【中图分类号】r 969.2 【文献标识码】a 【文章编号】1004- 7484（2012）05- 0254- 01华法林是由美国一所大学研制的香豆素类抗凝血药物，其较长的抗凝效果，使其自上市以来即在抗凝血药物中占据了重要地位。
华法林是最为常用的维生素k拮抗剂，但是其在临床应用中，治疗效果尚存在一定差异性[1]。
为研究华法林的临床应用效果，为临床医生用药提供借鉴，笔者进行了本次研究。
现将华法林的药理作用及临床应用分析如下。
1 华法林的药理作用分析华法林的主要作用机制是抗凝，通过对肝环氧化还原酶的抑制作用，使其无法将无活性氧化型维生素k转换为活性还原型维生素k，从而达到抑制其循环作用的目的。
华法林通过干扰维生素k凝血因子羧化，使其停留在无活性阶段，达到抗凝血目的。
华法林不仅对于维生素k凝血因子具有抗凝作用，对于抗凝蛋白c、s的羧化亦具有良好的抗凝作用[2]。
华法林通过其自身机制促使凝血因子无活化性，从而致使血栓部位无法扩展和延伸，同时也抑制新血栓的形成，防止血栓脱落，同时也预防栓塞的形成。
华法林自身并不具备溶栓效果，但是其通过抑制血栓扩展、预防栓塞形成的同时，能够为人体纤溶系统清除血栓提供有效帮助，从而达到高效的血栓清除效果。
华法林主要通过口服吸收，生物利用度较为显著，起效时间和作用均可监测，口服后90分钟血浓度指即可以达到最高峰。
华法林的抗凝作用于给药后24小时内即可以起效，但是其抗凝作用峰值可以延长至96小时左右，所以华法林用于急性抗栓治疗效果不佳，宜于联合其他起效快速药物联用。
华法林通过肝脏的新陈代谢即可以完全清除，很少进入胆汁，所以几乎不通过尿液排出，肾功能不全患者也可以按照常规华法林用量进行治疗，无需特别调整或处理。
华法林联合阿司匹林使用安全吗？
读者： 胡 女士
胡女士：
蛋 白质 的数 量 。除 了用 华 法 林 治 疗 心 房 颤 动 外 ，你 的主 诊 医
生 可 能 因为 某 些 原 因认 为你 需 要 加 用 阿 司 匹 林 。尽 管 使 用 两 种 不 同的 方 法 预 防 血 栓 会 增 加
读 者 信 箱
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★本栏 目欢迎 广大读 者或患者来 函咨询 ， 有 问必复。 ★
华 法 林 联 合 研 司 抓 使 用妥 全 吗？
编辑 部 医生 ： 我 是 一 位 患心 房 颤 动 的 女性 ，今 年 ７ ８岁 ，我 的 主诊 医生开 香豆 素 （ 华 法林 ） 给我 服 用 ，上 个 月 又在 处服 用 阿 司匹林 和华 法 林 是十分 常 见 的 ， 这 两 种药 物 以不 同 的 方式 预 防
血栓 。阿司 匹林攻 击血 小板 ，
出血 风 险 ，但 仍 被 认 为 是 利 大 于弊 ，因此 ，您不用 太担 心 。
李医 生
这是 一种 形成 血栓 的小 细胞 。 华 法 林 降 低 由肝 脏 生成 的栓 子
华法林的相互作用及其安全应用
华法林为香豆素类口服抗凝药，口服后可以预防和治疗血栓栓塞性疾病，如血栓栓塞性静脉炎、肺栓塞等，并且外科心脏人工瓣膜置换术、人工血管移植术等术后也需常规服用华法林。
但是，华法林与许多药物或食物同服时都会产生不良相互作用，不仅影响华法林的抗凝作用，同时容易引发不良反应，这已成为人们关注的一个重要问题［１，２］。
为确保临床应用华法林进行抗凝治疗的安全性和有效性，应注意患者的合并用药情况以及饮食结构，并定期监测国际标准化比值（ＩＮＲ）和凝血酶原时间（ＰＴ）。
本文就华法林与药物和食物的相互作用进行概述，以供临床医生和患者用药时参考。
１华法林产生相互作用的主要机制１．１肝脏代谢华法林在体内的代谢主要是通过肝脏细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）酶系，因此，能够抑制ＣＹＰ活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之，能诱导ＣＹＰ活性的药物，可减弱华法林的抗凝作用。
华法林含２种异构体，Ｓ型经肝脏ＣＹＰ２Ｃ９代谢，Ｒ型由ＣＹＰ３Ａ４等酶代谢。
由于ＣＹＰ２Ｃ９存在１３种基因多态性，其中常见的变异体是ＣＹＰ２Ｃ９＊２和ＣＹＰ２Ｃ９＊３，可使华法林代谢降低清除更慢，出血的风险增高［３－５］。
这２种变异体出现的概率与人种有关，白种人、非洲人和亚洲人分别为２０％、６％和２％［６］。
１．２与血浆蛋白结合华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率高达９８％～９９％，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物，可以竞争性地抑制华法林与血浆蛋白结合，从而使游离华法林增加，抗凝作用增强。
２华法林与西药的相互作用２．１增强华法林抗凝作用的药物２．１．１影响维生素Ｋ吸收的药物广谱抗生素（如头孢哌酮、头孢唑林、头孢噻吩、氯霉素、红霉素等）及患者长期服用液状石蜡或考来烯胺等，能减少胃肠道对维生素Ｋ的吸收，因而相对减少维生素Ｋ的还原物（ＫＨ２）的生成，与华法林合用可以延长凝血酶原时间，使华法林的抗凝作用增强［７］。
２．１．２与血浆蛋白结合率高的药物阿司匹林、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、丙磺舒、磺胺类药物等均属血浆蛋白结合率高的药物，与华法林同时使用会竞争结合血浆蛋白，使具有生物活性的游离华法林增加，抗凝作用增强［７］。
阿司匹林家答疑结果
家答疑结果:1、会员lyz1956问: 阿司匹林用多大剂量最合适，什么时间服用最好？答: 如是以抑制血小板聚集从而达到抗血栓的目的而应用阿司匹林，在ACS初诊患者为使阿司匹林迅速起效应给予150-300mg负荷剂量，嚼服；而长期维持则应用小剂量75-100mg，临床上多用100mg/天，一次口服。
至于服药时间,最近ACCP抗栓和溶栓治疗证指南指出，使用阿司匹林预防心肌梗死、脑卒中和血管性死亡，服用时间最好选择在早餐后，剂型以阿司匹林肠溶片为最佳。
2、会员yc6666问: 阿司匹林在老年患者：大于70岁的人，不主张用吗？答: 阿司匹林可用于心血管疾病的一级预防及二级预防。
年龄在45-79岁男性和55-79岁女性，当潜在降低心肌梗死及脑卒中的潜在益处超过增加出血的潜在危害时，鼓励服用阿司匹林。
不鼓励55以下女性及45岁以下男性人群服用阿司匹林进行心血管疾病的预防。
证据尚不足以评估阿司匹林对80岁或以上高龄的男女人群预防心血管疾病的益处或危害。
3、会员lsn_2000_0问: 对于阿司匹林的一级预防及二级预防作用现在应该说已经很明显，但是，对于临床中合并哮喘的病人能否应用？合并消化性溃疡的病人如何应用？剂量如何？老年人年龄大于多少弊大于利？答:1、阿司匹林哮喘为阿司匹林用药禁忌。
2、合并消化性溃疡患者是非甾体抗炎药物的高危人群，活动性消化性溃疡一般为阿司匹林禁忌。
如有既往出血病史或消化道出血风险高，这时需要综合评估消化道出血风险，消化道出血对冠心病患者特别是PCI患者而言是十分危险的，可考虑避免PCI，避免出现治疗矛盾；如是冠心病抗栓或抗凝治疗并发消化道出血，停用阿司匹林，如患者不能停用，加用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。
3、目前循证医学证据尚不足以评估阿司匹林对80岁或以上高龄的男女人群预防心血管疾病的益处或危害。
国内有人建议80岁或以上老年人尽量不采用两种或以上的抗血小板、抗凝联合治疗，阿司匹林可适当减量，50mg/d。
临床使用阿司匹林的分析
相互作用机制
阿司匹林与NSAIDs竞争胃肠道黏膜的COX-1受体，减少内源 性前列腺素的合成，从而增加胃肠道黏膜损伤和出血的风险 。
阿司匹林与华法林的相互作用
增强抗凝作用
阿司匹林与华法林合用，会增强抗凝作用，增加出血风险。
帕金森病预防
阿司匹林可降低帕金森病 风险，可能与抑制炎症反 应和氧化应激有关。
04
阿司匹林的副作用及风险
胃肠道反应
消化不良
阿司匹林会刺激胃肠道黏膜，导致消化不良、胃部不适、恶心等症状。
胃溃疡
长期大量使用阿司匹林可能会引起胃溃疡，严重时出现出血、穿孔、幽门梗阻等 。
出血风险
皮肤出血
阿司匹林可能导致皮肤出现瘀点、紫癜等出血表现。
。
联合用药研究
探索阿司匹林与其他药物联合 应用的可能性，提高治疗效果
并降低不良反应风险。
安全性评估
对长期使用阿司匹林的安全性 进行评估，以便及时发现并处 理潜在的不良反应和风险。
THANKS
02
阿司匹林的药理学作用
阿司匹林的抗血小板作用
抑制花生四烯酸环氧化酶
阿司匹林通过抑制血小板花生四烯酸环氧化酶，减少血栓烷素A2的生成，从而抑 制血小板聚集和释放。
抑制血小板聚集
阿司匹林通过抑制血小板聚集和释放，减少血小板在血管壁上的粘附和聚集，降 低血栓形成的风险。
阿司匹林的抗炎作用
抑制炎症介质
相互作用机制
阿司匹林与其他心血管药物之间的相互作用可能涉及多种机制，包括药效学相互作用、药物代谢和药物动力学等方面。这 些相互作用可能对患者的疗效和安全性产生影响，因此在使用时应密切关注。
防治血栓，该选华法林还是阿司匹林
对于心脑血管病患者来说，阿司匹林和华法林都是经常听闻甚或要经常用到的药物。
二者均是抗血栓药物，但作用机制不一样。
那么，同样是预防血栓，什么情况下需要服用阿司匹林，什么情况下需要服用华法林呢？阿司匹林和华法林能不能互相替换？两种药能不能一起吃呢？本期专家评药，我们聚焦这两种抗血栓药物——人体血管是生命的通道，人体血管系统是由动脉和静脉连接而成的一个封闭的循环系统。
全身血管单根排列全长约15万公里，可以绕赤道4圈。
全身血液24小时的循环总里程约为26.4万公里，比长江、黄河长度相加的总和还要长20多倍。
正常血液具有凝血及抗凝血两个相互拮抗系统，两个系统维持动态平衡，使血液始终保持流动的液体状态，循环往复，长流不息。
通过流动，它将人体所需的脂肪、蛋白质、糖和氧气等营养物质源源不断地传送到体内的各个组织器官。
但是，一旦因某种原因破坏了这种平衡（例如：某些营养物质过剩时就会在血管内发生淤积），使凝血系统作用增强，血液会凝固成“血栓”，在血管内筑上一道“河坝”，使血管“河道”“梗阻”，从而形成血栓。
人体凝血系统主要有两个，一个是存在于血浆中的凝血因子，现在发现的凝血因子有十几种。
凝血因子被启动后，就会连着发生一系列的化学反应，即通常所说的“凝血瀑布”。
其结果使得溶解状态的纤维蛋白原变成不溶解的纤维蛋白，凝血块就这样产生了。
从血栓相关疾病的角度来看，这种凝血异常造成的血栓多见于静脉系统和心脏心房。
另一个系统是与血小板有关。
正常状态下，血小板一直在血液中循环，不会聚集。
但由于某些因素导致血管损伤，比如手指被划了一个口子，使得人体组织被暴露在血液中，血小板就会被活化，于是血小板开始聚集，再加上红细胞等其他因素的参与，血栓就形成了。
血小板聚集造成的血栓，多发生于动脉系统。
防治血栓，该选华法林还是阿司匹林指导专家：北京朝阳医院心脏中心副主任医师 田 颖浙江大学附属第一医院心血管内科主任医师 来江涛徐州市第一人民医院神经内科主任医师、教授 周联生整 理：杨春霞心脑血管疾病的预防和治疗，都离不开对血栓的处理。
华法林的临床应用要点
塞的危险均最低。不建议低强度INR<2.0的抗凝治疗。除 特殊说明，华法林的强度均为INR目标范围2.0～3.0。 2．初始剂量
随华法林剂量不同大约口服2～7天后出现抗凝作用。
ACCP9建议，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量 10mg，2天后根据INR调整剂量，主要来源于VTE的治疗研 究。中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约 在3mg。
3．剂量调整
➤治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。
➤如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一
次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原。
➤华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调
整每日剂量更为精确。
➤INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5％～20％，调
邢台市第九医院
心内二区
血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要
问题。尽管房颤抗凝已经进入了新型口服抗凝药 （NOAC）治疗时代，临床中仍有很多长期抗凝的患 者需要使用华法林。在相当长的一段时间内，如何用 好华法林仍然是需要我们关注的问题。
一、华法林的抗凝强度和用药剂量
1．抗凝强度 华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血和血栓栓
➤如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治疗，给予普通肝素或
低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第1天或 第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2 天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。 效，原因较复杂，应个体化处理。
➤华法林抵抗的患者需要高出平均剂量5～20倍才能达到抗凝疗
➤长期服用华法林的患者在ACS急性期，首先应停药，
INR降到2.0以下时，再给予静脉抗凝治疗。
阿司匹林中国专家共识解读课件
阿司匹林在中国的安全性问题
阿司匹林的安全性问题是临床关 注的重点之一，长期服用阿司匹 林可能导致出血、胃肠道不适等
不良反应。
在中国，随着阿司匹林使用量的 增加，其安全性问题也日益凸显 ，需要加强用药监测和风险评估
。
此外，阿司匹林与其他药物的相 互作用也是需要注意的问题，特 别是与抗凝药物、抗炎药等合用
针对中国人群特点，制定 适合中国人群的阿司匹林 使用专家共识，以指导临
床实践。
共识的主要内容
阿司匹林适应症
明确阿司匹林在心血管疾病一级和二级预 防中的适用人群和具体用法用量。
用药安全性
强调阿司匹林的安全性，针对不同危险分 层和个体差异制定相应的用药方案。
联合用药
提出阿司匹林与其他药物的联合使用建议 ，以降低心血管事件风险。
特殊人群管理
针对特殊人群（如老年人、糖尿病患者等 ）提出个体化的用药建议和管理策略。
共识的解读重点
适应症选择
根据患者具体情况，选择合适的适应症和 用药方案，避免过度治疗或治疗不足。
用药监测
加强患者用药监测，及时发现和处理不良 反应，确保用药安全。
联合用药管理
关注与其他药物的相互作用，合理选择联 合用药方案，提高治疗效果。
阿司匹林的临床应用新进展
随着医学的进步和研究的深入，阿司匹林的 临床应用也在不断拓展。未来应关注阿司匹 林在新的临床领域的应用进展，以充分发挥 其疗效。
阿司匹林最初主要用于心血管疾病的预防和 治疗，随着研究的深入，其临床应用范围逐 渐扩大。目前，阿司匹林已被用于多种疾病 的治疗，如糖尿病、肿瘤等。未来，阿司匹 林可能还会被应用于其他疾病的治疗中，如 神经退行性疾病、风湿性疾病等。这些新的 临床应用将有助于提高阿司匹林的治疗效果
高效液相色谱法测定阿司匹林和阿华法林的方法学研究
RP-HPLC法测定人血清中阿司匹林和华法林的方法学研究陈纭1,黄晓晖1,唐海沁2,王夏芹2,金涌1,李俊1(1.安徽医科大学药学院,安徽合肥 230032;2.安徽医科大学第一附属医院心内科,安徽合肥 230022)摘要：目的建立一种简易的方法测定成人血清中阿司匹林和华法林的含量,便于临床药物浓度监测。
方法采用Hypersil ODS C18色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)，流动相为(0. 01 mol·L - 1 )磷酸二氢钾溶液-甲醇(40:60)，流速为1. 0m l·m in - 1，检测波长为279nm。
结果阿司匹林和华法林的线性关系良好，保留时间分别为3.0min，6.3min。
标准曲线的线性范为0.25～16 mg·L- 1，0.1～8 mg·L- 1，r =0.99942和r＝0.99954，阿司匹林和华法林的高、中、低日间、日内变异系数均在10%以下，回收率> 90%。
结论本法简便、快速重现性好，灵敏度高，可用于人血清中阿司匹林和华法林药物的含量检测及应用于临床治疗药物监测。
关键词：阿司匹林；华法林；反相高效液相色谱法;血清浓度Determination of aspirin and warfarin in human blood serum by RP-HPLC CHEN Yun,HUANGXiao-hui,TANGHai-qin,W ANG Xia-qin,JIN Y ong,LI Jun(College of Phamacy,Anhui Medical University,Hefei 230032)Abstract：Aim To establish an method for determination of aspirin and warfarin. Methods RP-HPLC method was used with C18 column at the standard of 150 mm×4.6 mm ，0.01 mol·L – 1 KH2PO4：methanol solution ( 40：60) as mobile phase. The flow rate was 1.0 m l·min- 1. UV detection was determined at 279nm.Results The reserve time of warfarin and aspirin was 3.0 min and 6.3 min. The linearity range of standard curve was between 0.25 and 16 mg·L -1，0.1 and 8 mg·L -1.The average recovery was 90%.RSD of three consistencies including the high，middle and low varied in less than 10%.Conclusion The method is simple，fast andaccurate for the analysis of warfarin and aspirin in human blood serum.Key words：Aspirin；Warfarin；RP-HPLC阿司匹林（乙酰水杨酸）抗血栓的机理是使血小板的环氧合酶，即前列腺素合成酶乙酰化，抑制环内过氧化物的生成，减少血栓素A2(TXA2)的生成，从而抑制血小板的聚集，减少血栓的形成。
华法林的临床应用
患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状,确认
华法林的临床应用
稳定性冠心病
➢口服华法林的患者合并稳定性心绞痛､颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉
疾病时,单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效,因此建议此类 患者仅应用华法林治疗｡
INR异常和(或)出血时的处理
➢INR 升高超过治疗范围,根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法(见
下表)｡
➢服用华法林出现轻微出血而 INR 在目标范围内时,不必立即停药或减量,应
寻找原因并加强监测｡患者若出现与华法林相关的严重出血,首先应该立即停 药,输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝,还需要静脉注射维生素K1针 5~10mg｡
出血风险高且置入裸金属支架,三联抗栓治疗 4 周;若患者出血风险较低而血栓栓 塞风险较高,三联抗栓治疗 6 个月｡
➢此后,应用华法林与氯吡格雷(75mg,1次/d)或阿司匹林(75~100mg,1 次/d)治疗
至 1 年,必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂｡1 年后若患者冠心病病情 稳定,单独使用华法林抗凝治疗｡
华法林的临床应用
通常 VTE 患者急性期后华法林抗凝至少要 3 个月,如果VTE 的原因不清楚 或者危险因素不能消除,则应该考虑长期抗凝治疗｡所有长期抗凝治疗的患者 都应该定期(每年)再评估血栓和出血危险｡
如果 VTE 的发生为外科手术或一过性因素所致,推荐抗凝 3 个月｡ 首次发生的 VTE,如果出血危险高,也建议抗凝治疗 3 个月｡ 复发的 VTE,出血危险高的患者,应该抗凝治疗 3 个月;出血危险不高,应该 长期抗凝｡ 首次发生的､没有原因的 VTE,出血危险不高,应长期抗凝｡ VTE 合并活动性肿瘤的患者,出血危险不高,应长期抗凝｡
阿司匹林和华法林合用出血的原因
阿司匹林和华法林合用出血的原因阿司匹林和华法林合用出血的原因，这个问题可真是让人头疼啊！你知道吗，这两兄弟可是出了名的“矛盾体”，一起使用的话，可不是闹着玩儿的。
今天，我就来给大家讲讲这两位“神仙”的故事，让大家明白为什么他们合用会让人出血。
我们来说说阿司匹林。
阿司匹林是一种非处方药，大家都很熟悉吧。
它的作用可大了，可以缓解疼痛、退烧、抗炎，还可以预防血栓形成。
但是，阿司匹林有个小小的缺点，就是它会让你的血液变稀薄。
这是因为阿司匹林里面的水杨酸会抑制一种叫做血小板聚集因子的物质，从而让血液不容易凝结。
所以，如果你受伤了，用阿司匹林敷一下，血就不容易止住了。
接下来，我们说说华法林。
华法林也是一种药物，但是它可比阿司匹林复杂多了。
华法林的主要作用是降低血液的凝固能力，让它不容易凝结。
这样一来，就可以预防血栓形成，降低心脏病发作的风险。
但是，华法林也有个大问题，就是它容易让人出血。
这是因为华法林会抑制另一种叫做凝血因子的物质，从而导致血液变得过于稀薄。
所以，如果你同时用了阿司匹林和华法林，就会出现出血的情况。
那么，问题来了，为什么要把阿司匹林和华法林放在一起呢？这是因为有时候，我们需要同时预防血栓形成和止血。
这时候，医生就会考虑让患者同时服用阿司匹林和华法林。
这样一来，阿司匹林可以预防血栓形成，华法林可以防止血栓脱落引发心脏病发作。
但是，这两兄弟一起使用的话，就会出现“两败俱伤”的局面。
因为阿司匹林会让血液变稀薄，而华法林会让血液变得更稀薄。
所以，当这两兄弟一起出现的时候，就会出现大量的出血情况。
那么，我们该如何避免这种情况呢？其实，只要我们在使用这两种药物的时候注意一些细节就可以了。
我们要按照医生的建议来使用药物，不要自己随便加减剂量。
我们要定期去医院检查血常规和凝血功能，看看药物对我们的身体有没有造成不良影响。
我们要注意观察自己的身体状况，一旦发现有出血或者瘀斑等情况，要及时告诉医生。
阿司匹林和华法林合用出血的原因就是因为这两兄弟一起会让血液变得更加稀薄。
华法林和阿司匹林的临床应用PPT医学课件
? 通常不需要使用负荷剂量的华法林。
? 华法林治疗开始阶段应每天监测 INR，直到INR连 续两天在目标范围内 ，然后每周监测 2～3次共1 ～2周，稳定后监测次数逐渐减少至 4周一次。
? 调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、 顺应性差等因素影响，华法林剂量 -反应有时会出 现很大波动。
抑制S-华法林异构体代谢清除（ S-华法林异构体比 R-华法林异构 体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制 S-华法林异构体的代谢尤为重 要）。
西米替丁 奥美拉唑
抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长凝血酶原时间(PT)。
阿司匹林
非甾体类抗炎 药高剂量青霉 素
能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。
பைடு நூலகம்
华法林的剂量和监测
? 华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将 INR 维持在目标范围内。 INR高于目标上限时出血危 险性急剧增加， INR低于2.0时栓塞危险性增加。
并发症——出血
服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与 患者是否为初始用药还是长期抗凝和是否监测凝血 有关。
轻微出血： 鼻出血、牙龈出血、
出
皮肤粘膜瘀斑、月经过多等
血
严重出血： 肉眼血尿、消化道出血，
最严重的可发生颅内出血。
作用机制二
?香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生 素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维 生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应 用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg）， 通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能 在一周内引起华法林抵抗。
华法林的药物动力学及药代学
? 华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物 具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除
临床药理学案例分析：老人用药之抗凝药华法林的使用、基因多态性、阿司匹林共用
案例三
案例详情：
男, 78 岁。既往有冠心病、高血压病 、糖尿病病史, 长期服用阿司匹林肠 溶片、二甲双胍、氨氯地平等药物。
2005年11月因房颤开始口服华法林 3mg/d。1个月后患者出现牙龈出血, 下腹部皮肤有两块约5cm×10cm 瘀斑 。停用华法林, 给予口服云南白药 0.5g，3 次/d，观察1周，病人无出血 征象。
不良反应：过量易引起出血；易通过胎盘屏障，可导致 胎儿骨骼形成异常，孕妇禁用。
药物简介
华法林
药物基因学：华法林治疗窗狭窄，治疗个体间具有巨大差异， 遗传因素和非遗传因素均影响华法林治疗。研究表明 VKORC1 和CYP2C9 占华法林剂量影响因素的30～50% 。
VKORC1 基因中的突变引起 VKORC1 酶活性降低并导致华法 林敏感性升高，较野生型（GG），杂合突变型（GA）和纯 合突变型（AA）需要降低华法林剂量。
由于个体的因素（性别、年龄、体重、身高、体表面积、体 重指数合并用药等），常规维持剂量对该老年患者来说太大， 华法林药效太强，故患者出现出血反应。
受患者CYP2C9或VKORC1基因型的影响，患者CYP2C9或 VKORC1酶的活性降低，应该根据其基因型应用较低剂量 的华法林。
对于该类患者，如何做到合理应用华法林？
药理机制：抑制肠壁细胞葡萄糖的吸收，促进脂肪和骨 骼肌等组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖原的异生， 增强靶组织对胰岛素的敏感性，抑制胰高血糖素的释放。
不良反应：最严重的是诱发乳酸酸中毒，其他尚有食欲 下降、恶腹部不适、腹泻、低血糖等不良反应。
阿司匹林与华法林联用在大鼠体内的药效学研究
阿司匹林与华法林联用在大鼠体内的药效学研究作者：周峰赵青来源：《中国科技纵横》2016年第22期【摘要】目的：研究阿司匹林与华法林联用在大鼠体内的疗效。
方法：取成年SD雄性大鼠60只，体重180-200g之间，随机分为三组：空白组、单用华法林组、阿司匹林与华法林联用组。
三组均灌胃7天，空白组灌服生理盐水，单用华法林组灌服华法林（0.2mg/kg），联用组灌服阿司匹林（10mg/kg）+华法林（0.2mg/kg）。
七天后腹主动脉采血法测定三个药效学指标：血小板聚集抑制率、凝血酶原时间和国际标准化比值、血小板胞内[Ca2+]i。
结果：SD大鼠灌胃7天后腹主动脉采血测定，血小板聚集功能：空白组血小板聚集抑制率0.5%，单用华法林组血小板聚集抑制率23%，阿司匹林+华法林组血小板聚集抑制率68%，三组比较差异有统计学意义，P【关键词】阿司匹林华法林联用1 资料与方法1.1 一般资料取成年SD雄性大鼠60只，体重180-200g之间，随机分为三组：空白组、单用华法林组、阿司匹林与华法林联用组。
1.2 方法三组均灌胃7天，空白组灌服生理盐水，单用华法林组灌服华法林（0.2mg/kg）），联用组灌服阿司匹林（10mg/kg）+华法林（0.2mg/kg）。
七天后腹主动脉采血法测定三个药效学指标：血小板聚集抑制率、凝血酶原时间和国际标准化比值、血小板胞内[Ca2+]i。
1.2.1 血小板聚集功能（1）富血小板血浆（PRP）和贫血小板血浆（PPP）的制备。
将灌胃后大鼠抽血于3.8%枸橼酸钠抗凝管内，800rpm离心6min得上清液即为富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP），剩余血液继续离心2000rpm×10min得贫血小板血浆（platelet-poor plasma， PPP），用PPP调PRP血小板数为3×108/ml。
（2）Born比浊法测定血小板聚集功能于比浊管内加入500μl PPP调零（100%），同样取500μlPRP，放入另一比浊管中，37℃预热2min，加入诱导剂ADP，在电磁搅拌下观察并记录5min内血小板聚集情况，记录血小板最大聚集率。
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华法林-
香豆素类抗凝药-监测INR（INR-国际标准化比值：是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算出来的采用INR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性,便于统一用药标准。
其正常值范围为0.8~1.2。
）。
达到INR 2~2.5
关于其对周围动脉硬化闭塞病患者远期预后的影响，各个试验的结果有较大的出入，加之其显著的出血副作用，使得华法林一般不用于慢性周围动脉狭窄，但是在患者出现慢性进展性的静息痛甚至坏疽时应进行充分的抗凝（INR2.0~3.0），以延缓病程的发展。
在剂量方面，较之低剂量（INR1.5）和高剂量（INR3.0~4.0）华法林，中等剂量华法林（2.4~3.0）既能达到较好的疗效而不至于出现严重的出血副作用。
药物相互作用
增强本品抗凝作用的药物：阿司匹林，吲哚美辛，甲硝唑，别嘌呤醇，红霉素，氯霉素，头孢菌素类，西咪替丁，对乙酰氨基酚。
降低本品抗凝作用的药物：苯妥英钠，巴比妥类，口服避孕药，雌激素，利福平，维生素k 类，螺内酯，皮质激素。
不能与本品合用的药物：盐酸肾上腺素，维生素B12，间羟胺，缩宫素，盐酸氯丙嗪，盐酸万古霉素。
本品与水合氯醛合用，其药效和毒性均增强，应减量慎用。
►教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。
►食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。
影响药效的因素
——饮食
►接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。
维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。
►富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。
每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。
剂量与监测（一）
华法林剂量分为起始量和维持量。
理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗4-5天后INR
≥2.0。
对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应<4-5mg/d。
根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。
如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。
通常不需要使用负荷剂量的华法林。
剂量与监测（二）
华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。
调整剂量时需重新监测。
由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。
华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。
INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。
阿司匹林-
抗血小板药-监测血小板聚集率
抗血小板治疗对于高危患者具有保护作用，能够将非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中降低1/3，将所有血管性死亡降低约1/6。
阿司匹林（80~325mg/d）是目前抗血小板治疗的一线药物，但单纯服用阿司匹林等抗血小板药物的周围动脉硬化闭塞病患者其发生心脑血管事件的比率仍较高。
药物相互作用
布洛芬-合用布洛芬会干扰阿司匹林对血小板的不可逆抑制作用，具有心血管风险的患者使用布洛芬可使阿司匹林的心血管保护作用受限。
抗凝血药，如香豆素衍生物，肝素-增加出血的风险。
高剂量的其他含水杨酸盐的非甾体抗炎药-由于协同作用，增加溃疡和胃肠道出血的风险。
地高辛-由于减少肾清除而增加地高辛的血药浓度。
抗糖尿病药，如胰岛素，磺酰脲类-高剂量阿司匹林具有降血糖作用而增强降糖效果，并能与磺酰脲类竞争结合血浆蛋白。
利尿剂与高剂量阿司匹林合用-减少前列腺素的合成而降低肾小球滤过。
糖皮质激素，除用于Addison（原发性慢性肾上腺皮质机能减退症）病替代治疗的氢化可的松外-皮质类固醇治疗过程中降少血液中水杨酸的浓度，并且由于皮质类固醇增加水杨酸的消除，在停止使用皮质类固醇治疗后会增加水杨酸过量的风险。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）与高剂量阿司匹林合用-通过抑制前列腺素而减少肾小球滤过。
此外，降低抗高血压作用。
乙醇-由于阿司匹林和乙醇的累加效应，曾加对胃十二指肠黏膜的损害，并延长出血时间。
缺血性冠脉事件一级预防
血栓预防实验评价了45-69岁5499病人口服华法林（平均剂量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危险性。
华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少34%（P=0.006）；华法林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别减少22%和23%，二者疗效相似。
联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。
华法林需INR监测，潜在出血危险性
高，因此高危病人的一级预防，低剂量的华法林并不优于阿司匹林。
在另一些实验中联合应用低剂量的华法林和阿司匹林无明显疗效。
急性心肌梗死（一）
关于急性心肌缺血的多个研究结果表明：
⑴高强度抗凝治疗（INR3.0-4.0）比阿司匹林有效，但出血增多；
⑵阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0-3）联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增加；
⑶阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0-3）联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似；
⑷尚无证据证明中等强度华法林（INR2.0-3.0）在预防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；
⑸没证据显示阿司匹林和低强度华法林（INR<2.0）联合治疗比阿司匹林单独应用更有效，尽管联合应用出血危险性增加。
急性心肌梗死（二）
因此长期治疗方案包括：
①阿司匹林单独治疗；
②阿司匹林+中等强度华法林治疗；
③高强度华法林单独治疗。
后两种方案比阿司匹林单独治疗更有效，但出血危险性增加，且使用不方便。
急性心肌缺血长期抗凝治疗的另一种方案是阿司匹林加氯吡格雷(ADP受体阻滞剂-使ADP受体品P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集,还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集)。
房颤
华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。
华法林比阿司匹林有效但出血危险性高。
非瓣膜性房颤的高危人群中大多数患者还是应以小剂量华法林(1.25–2.5mg)合并阿司匹林25mg/d进行防治,这种小剂量的联合治疗即可达到INR1.5-2.5,而此种相对温和的联合给药方法,经观察不论是在起效时间还是在患者耐受程度以及治疗结果方面均显著优于单独使用华法林。
特别是在治疗观察期间,应用较小剂量的联合治疗,并没有因为阿司匹林而增加抗血小板和抗凝作用而增加出血倾向。
同时在治疗后复查患者的肝,肾功能与治疗前相比未出现显著的改变,也无任何特殊的不适反应出现。
据观察结果显示其可以明显降低慢性非瓣膜性房颤患者卒中的发生率,使得患者可以在门诊接受治疗,从而增加患者的依从性,提高心房颤动患者的生存质量,降低发病率、死亡率及致残率,减轻患者、家庭及社会的精神及经济负担,说明小剂量的华法林合并阿司匹林是一种相对安全的门诊降低非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞风险的方法。
针对本地区对非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的风险重视程度不高,华法林抗凝治疗率相对较低、INR监测不够积极和某种程度上因各种原因而存在的过分依赖单纯使用较大剂量的阿司匹林作为主要的预防血栓栓塞风险的抗凝药物从而增加部分患者出现眩晕、耳鸣以及各种胃肠道反应等一系列的副作用使得无法耐受最终导致抗凝治疗的中断及效果一般等的状况,还是应提倡积极的应用联合抗凝方法在门诊及住院病人中的使用,提高对血栓栓塞性风险的预防和治疗。
周围动脉硬化闭塞
华法林（INR2.4~3.0）与阿司匹林（80mg/d）联用是安全的。