浅谈华法林与阿司匹林的联合应用

华法林-

香豆素类抗凝药-监测INR（INR-国际标准化比值：是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算出来的采用INR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性,便于统一用药标准。其正常值范围为0.8~1.2。）。达到INR 2~2.5

关于其对周围动脉硬化闭塞病患者远期预后的影响，各个试验的结果有较大的出入，加之其显著的出血副作用，使得华法林一般不用于慢性周围动脉狭窄，但是在患者出现慢性进展性的静息痛甚至坏疽时应进行充分的抗凝（INR2.0~3.0），以延缓病程的发展。在剂量方面，较之低剂量（INR1.5）和高剂量（INR3.0~4.0）华法林，中等剂量华法林（2.4~3.0）既能达到较好的疗效而不至于出现严重的出血副作用。

药物相互作用

增强本品抗凝作用的药物：阿司匹林，吲哚美辛，甲硝唑，别嘌呤醇，红霉素，氯霉素，头孢菌素类，西咪替丁，对乙酰氨基酚。

降低本品抗凝作用的药物：苯妥英钠，巴比妥类，口服避孕药，雌激素，利福平，维生素k 类，螺内酯，皮质激素。

不能与本品合用的药物：盐酸肾上腺素，维生素B12，间羟胺，缩宫素，盐酸氯丙嗪，盐酸万古霉素。

本品与水合氯醛合用，其药效和毒性均增强，应减量慎用。

►教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。

►食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。

影响药效的因素

——饮食

►接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。

►富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。

剂量与监测（一）

华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗4-5天后INR

≥2.0。

对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应<4-5mg/d。

根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。

如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。

通常不需要使用负荷剂量的华法林。

剂量与监测（二）

华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。

调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。

华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。

阿司匹林-

抗血小板药-监测血小板聚集率

抗血小板治疗对于高危患者具有保护作用，能够将非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中降低1/3，将所有血管性死亡降低约1/6。阿司匹林（80~325mg/d）是目前抗血小板治疗的一线药物，但单纯服用阿司匹林等抗血小板药物的周围动脉硬化闭塞病患者其发生心脑血管事件的比率仍较高。

药物相互作用

布洛芬-合用布洛芬会干扰阿司匹林对血小板的不可逆抑制作用，具有心血管风险的患者使用布洛芬可使阿司匹林的心血管保护作用受限。

抗凝血药，如香豆素衍生物，肝素-增加出血的风险。

高剂量的其他含水杨酸盐的非甾体抗炎药-由于协同作用，增加溃疡和胃肠道出血的风险。地高辛-由于减少肾清除而增加地高辛的血药浓度。

抗糖尿病药，如胰岛素，磺酰脲类-高剂量阿司匹林具有降血糖作用而增强降糖效果，并能与磺酰脲类竞争结合血浆蛋白。

利尿剂与高剂量阿司匹林合用-减少前列腺素的合成而降低肾小球滤过。

糖皮质激素，除用于Addison（原发性慢性肾上腺皮质机能减退症）病替代治疗的氢化可的松外-皮质类固醇治疗过程中降少血液中水杨酸的浓度，并且由于皮质类固醇增加水杨酸的消除，在停止使用皮质类固醇治疗后会增加水杨酸过量的风险。

血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）与高剂量阿司匹林合用-通过抑制前列腺素而减少肾小球滤过。此外，降低抗高血压作用。

乙醇-由于阿司匹林和乙醇的累加效应，曾加对胃十二指肠黏膜的损害，并延长出血时间。缺血性冠脉事件一级预防

血栓预防实验评价了45-69岁5499病人口服华法林（平均剂量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危险性。

华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少34%（P=0.006）；华法林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别减少22%和23%，二者疗效相似。

联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需INR监测，潜在出血危险性

高，因此高危病人的一级预防，低剂量的华法林并不优于阿司匹林。

在另一些实验中联合应用低剂量的华法林和阿司匹林无明显疗效。

急性心肌梗死（一）

关于急性心肌缺血的多个研究结果表明：

⑴高强度抗凝治疗（INR3.0-4.0）比阿司匹林有效，但出血增多；

⑵阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0-3）联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增加；

⑶阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0-3）联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似；

⑷尚无证据证明中等强度华法林（INR2.0-3.0）在预防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；

⑸没证据显示阿司匹林和低强度华法林（INR<2.0）联合治疗比阿司匹林单独应用更有效，尽管联合应用出血危险性增加。

急性心肌梗死（二）

因此长期治疗方案包括：

①阿司匹林单独治疗；

②阿司匹林+中等强度华法林治疗；

③高强度华法林单独治疗。

后两种方案比阿司匹林单独治疗更有效，但出血危险性增加，且使用不方便。

急性心肌缺血长期抗凝治疗的另一种方案是阿司匹林加氯吡格雷(ADP受体阻滞剂-使ADP受体品P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集,还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集)。

房颤

华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。

华法林比阿司匹林有效但出血危险性高。

非瓣膜性房颤的高危人群中大多数患者还是应以小剂量华法林(1.25–2.5mg)合并阿司匹林25mg/d进行防治,这种小剂量的联合治疗即可达到INR1.5-2.5,而此种相对温和的联合给药方法,经观察不论是在起效时间还是在患者耐受程度以及治疗结果方面均显著优于单独使用华法林。特别是在治疗观察期间,应用较小剂量的联合治疗,并没有因为阿司匹林而增加抗血小板和抗凝作用而增加出血倾向。同时在治疗后复查患者的肝,肾功能与治疗前相比未出现显著的改变,也无任何特殊的不适反应出现。据观察结果显示其可以明显降低慢性非瓣膜性房颤患者卒中的发生率,使得患者可以在门诊接受治疗,从而增加患者的依从性,提高心房颤动患者的生存质量,降低发病率、死亡率及致残率,减轻患者、家庭及社会的精神及经济负担,说明小剂量的华法林合并阿司匹林是一种相对安全的门诊降低非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞风险的方法。针对本地区对非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的风险重视程度不高,华法林抗凝治疗率相对较低、INR监测不够积极和某种程度上因各种原因而存在的过分依赖单纯使用较大剂量的阿司匹林作为主要的预防血栓栓塞风险的抗凝药物从而增加部分患者出现眩晕、耳鸣以及各种胃肠道反应等一系列的副作用使得无法耐受最终导致抗凝治疗的中断及效果一般等的状况,还是应提倡积极的应用联合抗凝方法在门诊及住院病人中的使用,提高对血栓栓塞性风险的预防和治疗。

周围动脉硬化闭塞