替加环素药代药效及原研与仿制差异

The high affinity of tigecycline ( ) for the ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dissociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ( )
8 33
尿
胆汁/粪便
59
1、产品说明书。
替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少
药物
地高辛
潜在的相互作用
• 地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环 素与地高辛合用时两者均无需调整剂量 • 替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比(INR)的 影响 华法令 • 华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响 • 替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他 合适的抗凝试验 • 预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢 酶代谢的药物的代谢过程 细胞色素P450 • 预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会影响替加 环素的清除率 口服避孕药 • 抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低
Conc (ug/mL)
0.1
0.1
0.01 0 12 24 36
0.01 0 12 24 36 48
Time (hours)
Time (hours)
Healthy Pre-Dialysis Impaired Post-Dialysis
18-50 M F 18-50
65-75 M F 65-75
M 75> F 75>
• 分子式：C29H39N5O8
(minocycline)
米诺环素的派生物, 甘氨酰基取代米诺 环素的D环第9位形成替加环素 替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌) 避免了四环素类的耐药机制
Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480. 4
1、产品说明书。
特殊人群代谢：肝功能障碍
• Child Pugh A 患者代谢无变化
– 无需调整给药剂量
• Child Pugh B患者:
– 系统清除率减少 25% – 半衰期延长 23% – 平均AUC增加 50% – 无需调整给药剂量
• Child Pugh C患者:
– 系统清除率减少 55% – 半衰期延长 43% – 平均的AUC增加 105% – 负荷剂量不变，维持剂量减半至25mg
作用很少。
替加环素的线性药代动力学特性
Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.
替加环素剂量越大，血药浓度越 高
• 替加环素100mg与75mg相比，血药浓度升高
替加环素血药浓度(ng/ml)
时间(h) 2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与 亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂 150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012
T > MIC
噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑
氨基糖苷类、
Cmax/ MIC
氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素
替加环素每日给药两次，使用方便
替加环素具有较长的半衰期，每日给药两次，使用方便
17.3
— — — 9.2 1.7
—
1.6 134 2.28 — —
骨a
a. 患者术前替加环素100mg静滴 b. 健康受试者首剂100mg静滴注随后 每12小时50mg替加环素静脉滴注
0.35倍
1. 2. 3. 4.
2.1
—
产品说明书 J Antimicrob Chemother 2006; 58: 1221–9. Antimicrobial agents and chemotherapy 2005,49(4):1629–1632 International Journal of Antimicrobial Agents 25 (2005) 523 –529
Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.
抵御耐药机制: 外排泵
替加环素( )的长 链可能帮助阻止其与 外排蛋白（ ）相结 合，这种外排蛋白是 用来在细胞外运输抗 生素的比如四环素 （ ）
Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.
1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.
替加环素：时间依赖性,长PAE
抗菌药物类别 时间依赖性 ( 短PAE) 不典型的时间 依赖性 ( 长PAE) 浓度依赖性 AUC/ MIC 或 AUC/ MIC PK/ PD 参数 药物 β-内酰胺类、 红霉素、克林霉素 替加环素、万古霉素、阿奇霉素
替加环素：组织分布广泛
组织/组织液 穿透率1 组织浓度/血清浓度 组织AUC242 (μg· h/mL) AUC0-12组织3,4 (μg· h/mL)
胆囊a
38倍
120.0
—
结肠a
皮肤水疱液b 肺泡细胞b 上皮细胞衬液b 肺组织a 滑液b
2.3倍பைடு நூலகம்
0.74倍* 78倍 1.32倍* 3.7倍 0.58倍
1、产品说明书. 2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.
外排泵机制
• 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 • 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合
6 01
环素类抗生素大5倍)
Overcoming Mechanisms of Resistance: 核糖体蛋白
抗生素上市以来的耐药： 在全球范围内， △1920’- 60’ G + 葡萄球菌耐药 耐药已成为导致患者发病及 △1960’- 70’ G 铜绿假单胞菌耐药 死亡的重要原因 △1970’末-今天 G+ GMRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 多重耐药G- 杆菌 AMPC -杆菌 金属酶 耐碳青酶烯类部分G其他 MDR-TB
6. J Antimicrobial Chemotherapy. 2008,62(s1):i11-i16 1. 替加环素说明书
药物作用&安全性
• 肾功能不全及血液透析、轻中度肝功能损害（ChildPugh分级为A或B）、老年患者无需调整剂量。 • 最常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐。
• 替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互
Tigecycline Prescribing Information (January 2011).
16
特殊人群代谢：肾功能障碍
• 药物代谢在肾功能障碍患者体内无变化1 • 肾功能障碍或者血液透析患者无需调整剂量1
Tigecycline 100 mg
1
Tigecycline 100 mg
1
Conc (ug/mL)
信号和警示 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ 2011年WHO世界卫生日主题： 抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用
我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染
的“第二个新时代”
替加环素如何帮助应对当前耐药挑战， 成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？
泰阁的化学结构
替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔
• 替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其 PK/PD的评价参数为AUC/MIC， T>MIC 药物T>MIC大于给药间隔时间的 50%，临床疗效较好。
对大肠埃希菌的PAE可持续 4.9h
对肺炎链球菌PAE为8.9h
11
泰阁(替加环素) 药代动力学特性—分布
替加环素广泛的分布于身体各组织 • 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7 至9 L/kg)，其分布超过血浆容积 • 根据临床研究观察(0.1至1.0 μg/mL)，替加环 素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%
a. 手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 b. 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 1、产品说明书。 5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
替加环素药代动力学特性
9
Cmax 随剂量呈线性增加
Tigecycline Cmax
4
Cmax (ug/mL)
3 2 1 0 0 50 100 150 200 250 300 350 Dose (mg) Fasted Fed
Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220229.
替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便
• 代谢 – 替加环素在体内并不经过广泛的代谢， 只有微量的药物形成代谢物 – 替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性 • 排泄 – 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪 便排泄消除，33%经尿液排泄 – 替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾 脏排泄为其次要途径
其他
量增加而线性增加
• 血浆蛋白结合率为71%~89%，广泛的分布于身体
的各个组织
• 血清浓度较低
• 以原形药物代谢，无活性，不通过细胞色素P450酶系统药物-药物相互 作用很少 • 半衰期较长，通常在40h以上
排泄
• 59%以原型通过胆道排泄 • 22%经尿液排泄[2]
2、董薇, 谢筱琪, 康焰. 替加环素合理用药指南解读[J]. 中国循证医学杂志, 2016, 16(1): 30-32.
1. Tigecycline Prescribing Information (January 2011). 17
替加环素的消除
• 替加环素产生极少量代谢产物，不具有活性6 • 糖醛酸反应→异构体M2, M3 • 酰胺水解反应→代谢产物M1, M5 →M4，M6 • 替加环素双通道排泄1 • 胆汁粪便排泄，59% • 尿液排泄，33%
替加环素剂量提高，PTA也随之 升高
• 治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L， 50mg，q12h给药和100mg，q12h给药 的PTA值分别为0%和67.98% •
治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg， q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值 分别为12.93%和96.6%
10
AUC随剂量呈线性增加
Tigecycline AUC
20
AUC (ug.h/mL)
15 10 5 0 0 50 100 150 200 250 300 350 Dose (mg) Fasted Fed
Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220229.
泰阁(替加环素) 抗菌作用
• 替加环素通过与 核糖体30S 亚单 位结合、阻止氨 酰化tRNA分子进 入核糖体A 位而 抑制细菌蛋白质 合成
1、产品说明书。
5
突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药
替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制
外排泵
核糖体保护机制
• 结合位点独特 • 具有很高的结合力(可能与核糖体的亲和力比四
cSSSI患者
cIAI患者
PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染
一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性
Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-
药理学特性
吸收 分布 代谢
• 口服生物利用度非常低，目前采用静脉给药 • 药代动力学呈剂量-效应关系，体内药物暴力随剂