青蒿素的研究进展

青蒿素研究进展

摘要青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究进展进行了比较详尽的综述。内容包括：青蒿素的发现及历史，青蒿素的来源，青蒿素的全合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物以及植物组织培养生产青蒿素。

关键词青蒿素青蒿素衍生物合成

Abstract The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons againstmalarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects：the history of artemisinin development, sources of artemisinin, total synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin production from plant tissue cultures.

Key words artemisinin; artemisinin derivatives; synthesis

青蒿素(Artemisinin)是继氯喹、乙氨嘧啶、伯喹和磺胺后最热的抗疟特效药,尤其对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速

效和低毒的特点,已成为世界卫生组织推荐的药品［1］。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同,它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能［2，3］,而非干扰叶酸代谢,从而导致虫体结构全部瓦解。目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾（Artemisia annua L.）中分离获得的。由于青蒿的采购、收获,直至工厂加工提取,环节较多,费时费力,且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别,同时,大量采集自然资源,必然会破坏环境和生态平衡,导致资源枯竭。因此,为增加青蒿素的资源,世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究,长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。

由于青蒿素是抗恶性疟疾的特效药,目前的售价为225美元/g。近年的统计资料表明世界每年有近300万人死于疟疾,尤其是非洲的发病率极高,对青蒿素的需求量较大,世界

每年的需求量为150吨,而产量仅有15吨左右,形成明显的供不应求局面,我国在“九五”期间开展青蒿素的开发研究将具有可观的经济效益和社会效益。本文将对目前国际上青蒿素研究的现状从以下几个方面进行论述。

1.青蒿素的发现及历史

青蒿入药,最早见之于马王堆三号汉墓出土（公元前168年左右）的帛书《五十二病方》,其后在《神农本草经》,《大观本草》及《本草纲目》等均有收录。从历代本草及方书医

籍的记载,青蒿入药治疗疟疾是经过长期的临床实践经验所肯定的。1971年以来,中医研究院青蒿素研究小组通过整理有关防治疾病的古代文献和民间单验方,结合实践经验,发现中药青蒿乙醚提取的中性部分具有显著的抗疟作用。在此基础上,于1972年从青蒿中分离出活性物质——青蒿素,并于1976年通过化学反应、光谱数据和X射线单晶衍射方法证明其为一种含有过氧基的新型倍半萜内酯,分子式C15H22O5，其分子结构如图1所示［4］,其绝对构型由刘静明等通过旋光色散和氧原子的反常散射测定［5］。

图1 青蒿素结构式

青蒿素发现以来,人们进行了大量的药理学研究,结果表明青蒿素对疟原虫红内期有直接的杀伤作用,而对组织期无效。青蒿素的毒性实验显示其毒性很低,在机体内分布

快,分布广,排泄快。青蒿素对疟原虫的超微结构观察,在给药8h后,滋养体开始出现食物胞膜及线粒体的改变,12—14h发展到限制膜、核膜和内质网的改变,20—24h虫体内自噬

泡增多,增大及至虫体结构全部瓦解。可见,青蒿素主要作于膜系结构,其抗疟机理认为是干扰了疟原虫的表膜-线粒体功能,阻断了以宿主红细胞浆为营养的供给［6］。

在青蒿素药理实验的基础上,人们又进行了大量的药理和临床疗效研究。1973年9月,青蒿素首次用于临床,在海南岛昌江地区对8例外来人口恶性疟疾及间日疟进行临床

观察,特别对间日疟显示了较好的疗效。1975年在海南岛南岛农场及湖北武汉等地对青蒿素、青蒿素复方、青蒿素简易制剂等进行临床观察,肯定了其抗疟疗效。1976、1977

年在湖北、河南、海南岛对油剂注射剂等4种青蒿素制剂重点观察降低近期复发率的效果,但没有获得满意的结果。几年来的临床观察肯定了青蒿素治疗恶性疟疾、间日疟具有高效、低毒的特点,并对治疗抗氯喹株有特效,不少地方将青蒿素作为抢救凶险型疟疾病人的首选药物。但在使用中存在的主要问题是近期复发率高,为解决此问题,从合理用药、改变剂型、复方配伍和结构改造等方面进行了探索［7］。到目前为止,已有十几种衍生物的抗疟效果比青蒿素活性高出多倍。自我国开展有关青蒿素的研究后,世界各国相继开展此方面的重复性研究,获得的结果显示了抗疟的特效性。

2.青蒿素的来源

青蒿素在抗疟中日益显示其重要性,寻找其新的来源显得非常重要。目前,商用的青蒿素主要来自植物提取物。从青

蒿中提取的青蒿素已成为世界卫生组织推荐的抗疟药

物。在天然植物中青蒿素的含量受地理环境、采集时期、采集部位、气温和施肥等因素的影响。青蒿广泛分布在中国的各省市,不同产地青蒿素含量差异显著,最高可达干重

的1%—2%。为获得最大的青蒿素产量,钟风林等［8］对不同生长期的青蒿素含量变化进行考察,认为青蒿的采集期在生长盛期至花蕾期之前,此时的青蒿素含量最高,营养体重

量大,而且采集的时间以晴天中午12时及下午16时为宜,一天中在这期间采收青蒿素含量最高,这与光强有利于青蒿素的产生和大量积累理论相一致。在青蒿植株和枝条上的叶

片中,青蒿素含量均呈下部、中部、上部依次递增的规律。因此,青蒿植物的上部和枝条上部的叶片应首选入药,其次为中部,最后才是下部。不同的干燥方法对青蒿素的产量也

有一定的影响,比较晒干、阴干和60℃烘干三种方法,以自然晒干的效果最好,比阴干的样品含量高23.76%。在人工栽培中稍加肥料,青蒿植株高大,青蒿素的含量较野生的略高,

且嫩叶比老叶的含量高。陈福泰［9］在人工控制的环境中栽培青蒿,在青蒿生长的基本条件得到满足的情况下,生长环境中的营养物质的含量与生长基质对青蒿素含量没有影响,而高温和短距离光照可促使青蒿素含量成倍增加。Elhag 等［10］筛选高产的青蒿植株时,发现青蒿的含量高的植株具有长的节间,茁壮的茎杆,伸展开的枝条和茂密的叶。Liersch