演示文稿沙利度胺的临床应用57773课件

沙利度胺分子结构
沙利度胺：里程碑式的手性药物
• 是一种非巴比妥类镇静药物 和免疫调节剂1
• 分子式是C13H10N2O4 • 在生理PH条件下有两种旋光异构体
− S异构体具有致畸作用 − R异构体有有镇静作用 • 两种异构体能互相转换
3D image of thalidomide
1.《中国药典》（2010版）
BBB：blood-brain barrier
1. Gisele Colleoni et al. Eur J Haematol 2003 : 70 : 198–199 2. Yutaka Hattori et al. Eur J Haematol 2006 : 76 : 358–359 3. Stacey Berg et al. Cancer Chemother Pharmacol 2012 April ; 69(4): 943–947.
No No No
《欧美日拉》 《专家共识》
2015版
2016版
类风湿关节炎
Rheumatoid arthritis(RA)
No No
No No No 《中国药典》 2010版
硬皮病
Scleroderma
No No
No No No 《中国药典》 2010版
成人斯蒂尔病
Adult onset still’s disease
CSF penetration
2012，Basic【3】： T:42% vs L:11%
2006，LMM【2】： 30%~60%
2003，LMM【1】： Clinical effect first
药理作用
沙利度胺：镇静-抗炎-免疫调节
7.免疫调节 6.抗纤维化 5.抗肿瘤
thalidomide 1,2 4.抗血管新生 3.抗炎 2.镇静 1.止吐
在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少，因此药物相互作用 的危险性并不大;
− 其药物分布及代谢的个体差异甚微[2]。
1. Chen, T.L., et al. Drug Metab Dispos, 1989. 17(4): p. 402-5. 2.《中国药典》（2010版）
药代动力学：BBB
沙利度胺可穿过血脑屏障
7.…… 6.降解IKZF1/3 5.抑制bFGF 4.抑制VEGF 3.抑制TNF-α IL-1β inhibit IL-6 2.中枢抑制 1.抗5-HT3
1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257. 2. FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide [J]. Lancet,2004,363（9423）：1802-1811
临床应用
• 各类炎性疾病 • 肿瘤科的应用
适应症 & 指南
适应症
Indication
适应症批准情况
超适应症依据
FDA1 MHRA2 TGA1 EMA1 CFDA 药典3 诊疗指南 专家共识
皮肤科
麻风结节性红斑
Байду номын сангаас
Erythema Nodosum leprosum Yes Yes
(ENL)
(1998)
（优选）沙利度胺的临床应用 57773课件
发展历程
沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1
近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及150多种疾病
2006年
美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
1998年
美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害
1994年
发现沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用——抗肿瘤作用
2004 JCO：沙利度胺的作用机制
沙利度胺
1、抗炎作用
3
2
1
1
2
2、抗血管新生
3
基质细胞
释放细胞
诱导肿瘤 毒介质
细胞凋亡
5
4
NK细胞
3
IL-2↑ Γ-IFN↑
2
激活
单核细胞 CD8细胞
1
血管
沙利度胺
3、抗肿瘤作用
Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.
坏疽性脓皮症
Pyoderma Gangrenosum (PG)
No off- No No No 《中国药典》
label
2010版
风湿科
强直性脊柱炎
Ankylosing Spondylitis (AS)
No No
No No No 《中国药典》 《诊疗指南》
2010版
2010版
系统性红斑狼疮
Systemic Lupus Erythematosus No (SLE)
off- No label
No No 《中国药典》 《诊疗指南》
2010版
2011版
白塞病
Behçet’s Disease (BD)
No off- No No No 《中国药典》 《诊疗指南》
label
2010版
2011版
特发性肺间质纤维化 Idiopathic pulmonary fibrosis No No (IPF)
药代动力学
沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低
研究表明：
8名健康成年男性，给予单次剂量200 mg沙利度胺，其[1] − 吸收半衰期为1.7±1.05 h，消除半衰期为8.7±4.11 h； − 血浆浓度达峰时间为4.39±1.27 h，峰值为1.15±0.2 mg/L，
血药浓度-时间曲线符合一级动力学的一室模型； − 几乎不溶于水和油脂，具有极低的急形毒性； − 口服后无明显的肝脏代谢，主要的消除途径是非酶水解作用，
Yes No (2009)
Yes 《中国药典》 《诊疗指南》
2010版
2004版
光敏性皮肤病
Light Sensitive
多形性日光疹,日光性痒疹 Dermatoses
No No
No No No 《中国药典》 2010版
结节性痒疹
Prurigo Nodularis(PN)
No No
No No No 《中国药典》 2010版
1991年
发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用
1965年
发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑
1961年
发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件
1957年
沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐
1953年 沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成
1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014