群体药动学理论及其应用 PPT课件
合集下载
第八章 群体药动学
第八章群体药动学第一节概述二、基本概念三、群体药动学研究基本方法四、群体药动学参数及其意义五、群体药动学研究特点第二节NONMEM研究方法一、数学模型二、实验设计三、数据收集第三节群体药动学的临床应用一、群体药动学与临床合理用药二、群体药动学参数与初始给药三、群体药动学参数的临床应用四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用第八章群体药动学第一节概述应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。
经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。
群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。
一、群体药动学定义(一) 群体药动学的基本原理药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。
I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。
个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。
群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。
通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。
研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。
群体药物代谢动力学ppt课件
7
当资料被积累需要归纳整理时，图示法是一个非常值得提倡的 方法。通常采用的方法有散点图法和直方图法，例如浓度对时 间散点图，血清肌酐浓度、体重、年龄等的频度直方图。
二、资料分析
群体药动学资料的分析有许多方法，通常有三种： 1. 单纯聚集法 将所有个体的同一时间点的浓度数据先平均，然后将平均血药浓度－时 间资料拟合到适当的动力学模型，从而求得参数。 2. 二步法 先对单个个体的原始浓度－时间数据拟合适当的动力学模型，求出个体 的药动学参数，然后再求出所有个体的药动学参数的平均值及标准差。 3. NONMEM程序法 根据药动学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重和肾功能 等化验数据，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的 血药浓度；然后根据实测血药浓度，对比修正个体药动学参数，如此继 续反馈修正，直至达到需要的血药浓度。 单纯聚集方法无视数据的差异，仅能得出参数的平均值，不能获得参数 的标准差，故精确度差，应用价值不大；二步法目前应用较多，但每例 受试者采样次数较多，通常为10-15次，不易为患者接受，且研究费用很 大。而NONMEM法只要求每名受试者测定血药浓度1-2次，如同常规检
近20年来，随着药代动力学、电子计算机的快速发展，群体药 代动力学已迅速应用于临床，并成为治疗药物监测、优化个体 给药以及新药临床药理评价的一个十分重要的方法和手段。
3
在治疗药物监测以及新开发的II、III期临床试验中，采集与利 用稀疏数据（sparse data），研究受试人群的药代动力学特 征，优化给药方案，从而提高药物治疗水平，提高新药临床试 验的安全性，亦即“效益/风险”比值达最大。所谓稀疏数据是 指在一个给药间隔内，血样采集1~2次，总共2~4次。这类稀 疏数据很难用经典方法进行药代动力学分析。但NONMEM程 序法是利用稀疏数据进行药代动力学研究的主要方法。该程序 的问世促进了群体药代动力学的迅速发展。
药动学课件PPT课件
药物代谢的研究方法
体外研究
通过在肝脏细胞、酶或组织中进行药物代谢研究，可以了解药物的代谢过程和机制。这种 方法的优点是可以在实验条件下控制各种参数，但无法完全模拟体内环境。
在体研究
通过给动物或人服用药物，并测量其代谢产物和排泄情况，可以了解药物的体内代谢过程 。这种方法的优点是更接近体内环境，但实验条件和操作相对复杂。
药动学参数的意义与作用
意义
药动学参数能够反映药物在体内的代谢和排泄速率，帮助理解药物的作用机制和体内过程，为药物的 合理使用提供科学依据。
作用
指导临床用药方案的制定，预测不同个体内的药物暴露水平，评估药物之间的相互作用风险，以及为 新药研发提供重要参考。
药动学参数的应用实例
实例1
通过计算药物的半衰期，医生可以确定给药 的间隔时间，确保药物在体内维持有效的血 药浓度。
疾病状态
某些疾病如肾衰竭、肝硬化等可 能影响药物的排泄，需根据个体 情况调整给药方案。
药物排泄的研究方法
尿液检测
通过收集尿液检测药物及其代谢 产物的浓度，了解药物排泄的情
况。
血药浓度监测
通过监测血药浓度了解药物在体内 的动态变化，推断药物的排泄情况。
药代动力学研究
通过药代动力学研究，可以了解药 物在体内的吸收、分布、代谢和排 泄等过程，为临床合理用药提供依 据。
药动学课件ppt
目录
CONTENTS
• 药动学简介 • 药物吸收 • 药物分布 • 药物代谢 • 药物排泄 • 药动学参数计算
01 药动学简介
CHAPTER
药动学的定义
药动学是研究药物在体内的吸收、分 布、代谢和排泄（ADME）过程的学 科，主要关注药物在体内的动态变化 和作用规律。
群体药动学理论及其应用
• 设想两种极端情况：一种是考察的病人 完全均匀；另一种是病人完全不均匀；
• 实际情况介于这二者之间； • 假设待测参数(F、Vd和CL)都属(对数)正
态分布：当病例数足够大时，即使每例 只测2-3个血药浓度，也可以根据数理统 计原理通过适当的药动学方程确定每个 药动学参数的均值和偏差。
NONMEM法的模型和参数（1）
• 考察固定效应对药效学参数的影响，同 时可用于用药定量化研究和生理模型分 析；
• PPK/群体药效学分析要较个体药动学/群 体药效学分析方法更为有效。
结语
• PPK的理论和方法不仅逐渐进入到临 床个体化给药方案的设计中去，同 时也逐渐被一些国家的药政管理部 门推荐作为新药开发研究中离散数 据的分析方法，以获得诸如生物利 用度、给药剂量调整等方面的信息；
• PPK的研究方法已经逐渐成为药物动 力学研究中的重要手段，并将发挥 越来越重要的作用。
固定效应与随机效应
• PPK可概括为: • 药物在典型病人身上的处置过程
（常以参数的群体值(均值)表示） 和生理病理及其它因素(如合并 用药、食物等)对药动学参数的影响
• 以及药动学参数的个体间及个体内 (也称残差)变异等。
混合效应
传统药动学与PPK的区别
• 传统药动学的研究对象通常是均质群体，仅 对他们的平均情况感兴趣,个体间的差异采 用复杂的实验设计或经严格入选标准加以消 除；
各种方法的评价（4）
• NPM法求解药动学参数没有假设未知参数 的概率分布符合（对数）正态分布的限 制，可适用于多种概率分布；
• 目前基于这种原理的算法有非参数最小 拟然法(NPML)、非参数最大期望值法 (NPEM)、拟非参数法(SNP)；
• 但NPM法的运用目前尚停留在理论研究阶 段，实际运用例子不多。
• 实际情况介于这二者之间； • 假设待测参数(F、Vd和CL)都属(对数)正
态分布：当病例数足够大时，即使每例 只测2-3个血药浓度，也可以根据数理统 计原理通过适当的药动学方程确定每个 药动学参数的均值和偏差。
NONMEM法的模型和参数（1）
• 考察固定效应对药效学参数的影响，同 时可用于用药定量化研究和生理模型分 析；
• PPK/群体药效学分析要较个体药动学/群 体药效学分析方法更为有效。
结语
• PPK的理论和方法不仅逐渐进入到临 床个体化给药方案的设计中去，同 时也逐渐被一些国家的药政管理部 门推荐作为新药开发研究中离散数 据的分析方法，以获得诸如生物利 用度、给药剂量调整等方面的信息；
• PPK的研究方法已经逐渐成为药物动 力学研究中的重要手段，并将发挥 越来越重要的作用。
固定效应与随机效应
• PPK可概括为: • 药物在典型病人身上的处置过程
（常以参数的群体值(均值)表示） 和生理病理及其它因素(如合并 用药、食物等)对药动学参数的影响
• 以及药动学参数的个体间及个体内 (也称残差)变异等。
混合效应
传统药动学与PPK的区别
• 传统药动学的研究对象通常是均质群体，仅 对他们的平均情况感兴趣,个体间的差异采 用复杂的实验设计或经严格入选标准加以消 除；
各种方法的评价（4）
• NPM法求解药动学参数没有假设未知参数 的概率分布符合（对数）正态分布的限 制，可适用于多种概率分布；
• 目前基于这种原理的算法有非参数最小 拟然法(NPML)、非参数最大期望值法 (NPEM)、拟非参数法(SNP)；
• 但NPM法的运用目前尚停留在理论研究阶 段，实际运用例子不多。
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学（Population Pharmacokinetics）是指根据不同个体之间的生理、病理和遗传学等特征差异，对药物在体内的代谢过程进行数学建模和分析的一门科学。
群体药物代谢动力学的研究目的是理解和预测不同个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的差异，并为个体化药物治疗提供科学依据。
群体药物代谢动力学涉及多个学科领域，包括药理学、生理学、病理学、遗传学、统计学和计算机科学等。
该领域的研究通过对不同个体在给定剂量下的血药浓度或其他生物样本中的药物浓度进行监测，并利用数学模型来描述这些数据，以预测个体对药物的反应。
群体药物代谢动力学在临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域有广泛应用。
通过群体药物代谢动力学研究，可以了解不同个体对药物的差异反应，预测患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而为医生制定个体化的给药方案提供依据。
此外，群体药物代谢动力学还可以用于研究基因变异对药物代谢的影响，为药物基因组学的研究提供支持。
总结：群体药物代谢动力学是一门跨学科的领域，旨在理解和预测不同个体对药物的代谢过程的差异。
通过数学建模和数据分析，群体药物代谢动力学可以用于临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域，为个体化药物治疗提供科学依据。
十三药动学在临床药学中的应用演示精品PPT课件
地高辛1.5天
6
根据半衰期制定临床给药方案简单、方便
1．按半衰期给药（间隔时间=t1/2）：
X
* 0
2X0
2．半衰期很短的药物（超速和快速）
（1）若给药的治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量， 给药间隔适当延长。
（2）若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。
K0=Css·k·V
7
3．半衰期较长的药物则可能引起血药浓度较大 波动，临床采用适当缩短给药间隔、多次分 量给药方案，以减少血药浓度的波动性。 如地高辛、苯妥英钠（成年人20~40小时）
途径、优良的药物制剂、最适给药剂量 和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有 效、经济，尤其是使治疗既产生最佳疗 效又不引起不良反应、能够满足治疗目 的要求的给药方案。
2
设计临床给药方按的基本要求：
保证有效浓度达到治疗浓度水平以上且 不引起毒性反应。 最低有效血药浓度（MEC）：能获得治 疗作用的最低血药浓度。 最低中毒血药浓度（MTC）：能产生毒 副反应的最低血药浓度。 有效治疗浓度范围（治疗窗）：在MEC 与MTC之间的血药浓度范围。
C ( X 0 ekt ) ekt' k0 (1 ekt' )
V
Vk
16
第二节 治疗药物监测与给药方案个体化
一、血药浓度与药理效应
通常药物的药理作用与血药浓度密切相关 如：本妥英钠 有效血药浓度范围：10~20µg/ml 20~30µg/ml 眼球震颤 30~40µg/ml 运动失调 大于40µg/ml 精神失常
13
SUCCESS
THANK YOU
2020/12/21
（二）静脉滴注给药方案设计
1．稳态血药浓度与给药方案设计
C k0 (1 e kt ) Vk
6
根据半衰期制定临床给药方案简单、方便
1．按半衰期给药（间隔时间=t1/2）：
X
* 0
2X0
2．半衰期很短的药物（超速和快速）
（1）若给药的治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量， 给药间隔适当延长。
（2）若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。
K0=Css·k·V
7
3．半衰期较长的药物则可能引起血药浓度较大 波动，临床采用适当缩短给药间隔、多次分 量给药方案，以减少血药浓度的波动性。 如地高辛、苯妥英钠（成年人20~40小时）
途径、优良的药物制剂、最适给药剂量 和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有 效、经济，尤其是使治疗既产生最佳疗 效又不引起不良反应、能够满足治疗目 的要求的给药方案。
2
设计临床给药方按的基本要求：
保证有效浓度达到治疗浓度水平以上且 不引起毒性反应。 最低有效血药浓度（MEC）：能获得治 疗作用的最低血药浓度。 最低中毒血药浓度（MTC）：能产生毒 副反应的最低血药浓度。 有效治疗浓度范围（治疗窗）：在MEC 与MTC之间的血药浓度范围。
C ( X 0 ekt ) ekt' k0 (1 ekt' )
V
Vk
16
第二节 治疗药物监测与给药方案个体化
一、血药浓度与药理效应
通常药物的药理作用与血药浓度密切相关 如：本妥英钠 有效血药浓度范围：10~20µg/ml 20~30µg/ml 眼球震颤 30~40µg/ml 运动失调 大于40µg/ml 精神失常
13
SUCCESS
THANK YOU
2020/12/21
（二）静脉滴注给药方案设计
1．稳态血药浓度与给药方案设计
C k0 (1 e kt ) Vk
第十五章--药物动力学研究进展-第一节--群体药物动力学
CL CL int • f • Q Q (CL int • f )
(机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
二、生理药物动力学模型的建立
（二）组织和器官生理药物动力学模型
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时， 可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在 清除率：
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
一、概 述 定义：
一种在药物的体内过程、机体的解剖学 特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关 系的模型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。
第十五章 药物动力学研究进展
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药物动力学
一、概述
（一）群体药物动力学的定义和研究目的 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定 的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、 环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数 具有很大的个体间变异及个体自身变异。
第十五章 药物动力学研究进展
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药物动力学
二、群体药物动力学的研究方法
（二）群体药物动力学参数的方法 3.非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2 次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体 药代动力学研究。
为药物离开组织的速度
dX ( dt )CL
为药物在组织内被清除的速度
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
(机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
二、生理药物动力学模型的建立
（二）组织和器官生理药物动力学模型
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时， 可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在 清除率：
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
一、概 述 定义：
一种在药物的体内过程、机体的解剖学 特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关 系的模型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。
第十五章 药物动力学研究进展
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药物动力学
一、概述
（一）群体药物动力学的定义和研究目的 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定 的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、 环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数 具有很大的个体间变异及个体自身变异。
第十五章 药物动力学研究进展
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药物动力学
二、群体药物动力学的研究方法
（二）群体药物动力学参数的方法 3.非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2 次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体 药代动力学研究。
为药物离开组织的速度
dX ( dt )CL
为药物在组织内被清除的速度
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
群体药代动力学(精)课件
概念
它关注不同个体之间的药代动力 学差异，以及这些差异对药物疗 效和安全性的影响。
研究目的与意义
目的
了解不同个体对药物的反应差异，为临床个体化用药提供依 据。
意义
有助于提高药物治疗效果，减少不良反应，优化给药方案。
研究方法与模型
方法
观察法、实验法、数学模型法等。
模型
建立药代动力学模型，模拟药物在体内的动态变化，预测不同个体对药物的反 应。
。
药物基因组学与群体药代动力学研究
药物基因组学研究关注基因变异与药物疗效之间的关联，而群体药代动 力学研究则通过分析不同个体的药代动力学参数，探讨这些参数与基因 变异之间的关系。
药物基因组学研究发现许多基因变异可以影响药物的疗效，这些变异与 药物的代谢和作用机制有关。
群体药代动力学研究通过分析不同个体的药代动力学参数，可以更准确 地预测个体对药物的反应，有助于实现个体化用药和优化治疗方案。
群体药代动力学(精)课件
contents
目录
• 群体药代动力学概述 • 群体药代动力学参数 • 群体药代动力学在临床用药中的应用 • 群体药代动力学与其他药代动力学研究
的比较 • 群体药代动力学研究的未来发展
01 群体药代动力学概述
定义与概念
定义
群体药代动力学是研究药物在特 定群体中的吸收、分布、代谢和 排泄过程的学科。
深入研究药物之间的相互作用， 以预测新药或新疗法与其他药物
联合使用的疗效和安全性。
药物耐受性
评估患者对药物的耐受性，以预 测患者在使用特定药物时的反应
和副作用。
药物经济学
研究药物的经济效益，以评估不 同治疗方案的成本效益，为医疗
决策提供依据。
它关注不同个体之间的药代动力 学差异，以及这些差异对药物疗 效和安全性的影响。
研究目的与意义
目的
了解不同个体对药物的反应差异，为临床个体化用药提供依 据。
意义
有助于提高药物治疗效果，减少不良反应，优化给药方案。
研究方法与模型
方法
观察法、实验法、数学模型法等。
模型
建立药代动力学模型，模拟药物在体内的动态变化，预测不同个体对药物的反 应。
。
药物基因组学与群体药代动力学研究
药物基因组学研究关注基因变异与药物疗效之间的关联，而群体药代动 力学研究则通过分析不同个体的药代动力学参数，探讨这些参数与基因 变异之间的关系。
药物基因组学研究发现许多基因变异可以影响药物的疗效，这些变异与 药物的代谢和作用机制有关。
群体药代动力学研究通过分析不同个体的药代动力学参数，可以更准确 地预测个体对药物的反应，有助于实现个体化用药和优化治疗方案。
群体药代动力学(精)课件
contents
目录
• 群体药代动力学概述 • 群体药代动力学参数 • 群体药代动力学在临床用药中的应用 • 群体药代动力学与其他药代动力学研究
的比较 • 群体药代动力学研究的未来发展
01 群体药代动力学概述
定义与概念
定义
群体药代动力学是研究药物在特 定群体中的吸收、分布、代谢和 排泄过程的学科。
深入研究药物之间的相互作用， 以预测新药或新疗法与其他药物
联合使用的疗效和安全性。
药物耐受性
评估患者对药物的耐受性，以预 测患者在使用特定药物时的反应
和副作用。
药物经济学
研究药物的经济效益，以评估不 同治疗方案的成本效益，为医疗
决策提供依据。
儿科药学-PPK(10)
群体药动学理论及其应用
贾运涛
重庆医科大学儿童医院， 重庆医科大学儿童医院，重庆市 400014； 400014；
药物体内过程及影响因素
内因
生理、病 理、遗传
外因
环境因素、 药物 或化学物质 （药理 受体 作用 强度） 强度）
药物剂型 生物利用度） （生物利用度）
吸收、分布、 吸收、分布、代谢 （药代动力学） 药代动力学） 排泄
PPK参数的求算(1) PPK参数的求算(1) 参数的求算
单纯集合法 (Naive pooled data， 单纯集合法(Naive data， NPD) 标 准 二 步 法 (Standard twotwostage, STS) 迭 代 二 步 法 (Iterative two stage method, ITS)
NONMEM法的基本原理 NONMEM法的基本原理
设想两种极端情况 ： 一种是考察的病人 设想两种极端情况： 完全均匀；另一种是病人完全不均匀； 完全均匀；另一种是病人完全不均匀； 实际情况介于这二者之间； 实际情况介于这二者之间； 假设待测参数(F、Vd和CL)都属(对数)正 假设待测参数(F (F、 CL)都属 对数) 都属( 态分布： 当病例数足够大时， 态分布 ： 当病例数足够大时 ， 即使每例 只测2 个血药浓度， 只测2-3个血药浓度，也可以根据数理统 计原理通过适当的药动学方程确定每个 药动学参数的均值和偏差。 药动学参数的均值和偏差。
一、理论的简要介绍
群体药动学 Pharmacokinetics， （Population Pharmacokinetics，PPK) 起因： 起因：
1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未 1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未 进行药动学(PK)研究的人群的关切； (PK)研究的人群的关切 进行药动学(PK)研究的人群的关切； 2.利用稀疏数据研究群体的特征、 2.利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种 利用稀疏数据研究群体的特征 因素对药动学影响的理论与方法。 因素对药动学影响的理论与方法。
贾运涛
重庆医科大学儿童医院， 重庆医科大学儿童医院，重庆市 400014； 400014；
药物体内过程及影响因素
内因
生理、病 理、遗传
外因
环境因素、 药物 或化学物质 （药理 受体 作用 强度） 强度）
药物剂型 生物利用度） （生物利用度）
吸收、分布、 吸收、分布、代谢 （药代动力学） 药代动力学） 排泄
PPK参数的求算(1) PPK参数的求算(1) 参数的求算
单纯集合法 (Naive pooled data， 单纯集合法(Naive data， NPD) 标 准 二 步 法 (Standard twotwostage, STS) 迭 代 二 步 法 (Iterative two stage method, ITS)
NONMEM法的基本原理 NONMEM法的基本原理
设想两种极端情况 ： 一种是考察的病人 设想两种极端情况： 完全均匀；另一种是病人完全不均匀； 完全均匀；另一种是病人完全不均匀； 实际情况介于这二者之间； 实际情况介于这二者之间； 假设待测参数(F、Vd和CL)都属(对数)正 假设待测参数(F (F、 CL)都属 对数) 都属( 态分布： 当病例数足够大时， 态分布 ： 当病例数足够大时 ， 即使每例 只测2 个血药浓度， 只测2-3个血药浓度，也可以根据数理统 计原理通过适当的药动学方程确定每个 药动学参数的均值和偏差。 药动学参数的均值和偏差。
一、理论的简要介绍
群体药动学 Pharmacokinetics， （Population Pharmacokinetics，PPK) 起因： 起因：
1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未 1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未 进行药动学(PK)研究的人群的关切； (PK)研究的人群的关切 进行药动学(PK)研究的人群的关切； 2.利用稀疏数据研究群体的特征、 2.利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种 利用稀疏数据研究群体的特征 因素对药动学影响的理论与方法。 因素对药动学影响的理论与方法。
群体药物动力学 基本知识讲解共66页
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、机会是不守纪律的。——雨果
ห้องสมุดไป่ตู้ 66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
群体药物动力学 基本知识讲 解
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
15、机会是不守纪律的。——雨果
ห้องสมุดไป่ตู้ 66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
群体药物动力学 基本知识讲 解
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
【临床药学 上海交大】临床药学3 群体药动学
体重、疾病状态、联合用药情况等之间的关系。 ➢ 群体药物动力学是建立病人的个体特征和药物动力学参数之
间相互关系的一门学科。 ➢ 将药物动力学模型与群体统计模型结合起来,，研究药物在人
体内的典型处置过程，为患者用药的个体化提供依据。
几个基本概念 群体特征值: 描述药物在典型病人身上的处置过程，以群体平
ELS),软件操作. ➢ 取样点数,时间及人数对PPK参数求算的影响: 增加可改进
参数估计的估定值.
群体药物动力学-——PPK的优点及应用
➢群体动力学优点: ➢固定效应:容易模型化. ➢个体间变异: 有利于给药方案设计和优化. ➢个体自身变异: ➢新药开发中离散数据: 提炼传统方法不能得到的信息. ➢群体动力学的应用 ➢个体化给药: ➢生物利用度研究 ➢新药开发 ➢将药动学模型用药效学模型代替
• 标准二步法(standard two-stage,STS):先将个体的 药时数据各自作曲线拟合,求得药动学个体参数;第二 步再作统计处理,求得各参数均值,个体间差异和个体 内差异,为传统研究方法,所需例数高。
• 迭代二步法(iterative two stage method, ITS): 建立近似群体预模型，群体动力学参数通过文献，标 准二步法或单纯集合法经合理选择来获得，以这些近 似参数作为病人个体参数Bayesian估计值初值,计算 群体参数作为新的群体参数，重复Bayesian估算步骤， 直至新老近似值的差值为零。此法适用于稀疏数据、 充足数据或混合数据。
群体药物动力学—— NONMEM法求算PPK参数
基本原理 待测参数(F,Vd和CL)都属对数正态分布,当病例足够大时如100例 以上,即使每例只测2-3个血药浓度,根据数理统计原理,也可以通过 适当的PK方程确定每个PK参数的均数和标准差。
间相互关系的一门学科。 ➢ 将药物动力学模型与群体统计模型结合起来,，研究药物在人
体内的典型处置过程，为患者用药的个体化提供依据。
几个基本概念 群体特征值: 描述药物在典型病人身上的处置过程，以群体平
ELS),软件操作. ➢ 取样点数,时间及人数对PPK参数求算的影响: 增加可改进
参数估计的估定值.
群体药物动力学-——PPK的优点及应用
➢群体动力学优点: ➢固定效应:容易模型化. ➢个体间变异: 有利于给药方案设计和优化. ➢个体自身变异: ➢新药开发中离散数据: 提炼传统方法不能得到的信息. ➢群体动力学的应用 ➢个体化给药: ➢生物利用度研究 ➢新药开发 ➢将药动学模型用药效学模型代替
• 标准二步法(standard two-stage,STS):先将个体的 药时数据各自作曲线拟合,求得药动学个体参数;第二 步再作统计处理,求得各参数均值,个体间差异和个体 内差异,为传统研究方法,所需例数高。
• 迭代二步法(iterative two stage method, ITS): 建立近似群体预模型，群体动力学参数通过文献，标 准二步法或单纯集合法经合理选择来获得，以这些近 似参数作为病人个体参数Bayesian估计值初值,计算 群体参数作为新的群体参数，重复Bayesian估算步骤， 直至新老近似值的差值为零。此法适用于稀疏数据、 充足数据或混合数据。
群体药物动力学—— NONMEM法求算PPK参数
基本原理 待测参数(F,Vd和CL)都属对数正态分布,当病例足够大时如100例 以上,即使每例只测2-3个血药浓度,根据数理统计原理,也可以通过 适当的PK方程确定每个PK参数的均数和标准差。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• PPK的研究方法已经逐渐成为药物动 力学研究中的重要手段，并将发挥 越来越重要的作用。
• NONMEM法的模型包括基础药动学模型, 全量回归（固定效应）模型和统计学模 型；
• 基础药动学模型与传统药动学模型一致；
• 全量回归模型指充分考虑个体生理病理 等因素对药动学参数的影响，通过回归 模型建立起这些因素（表现为临床常规 测定数据）与药动学参数的函数关系， 包括线性与组合式模型，可通过查阅文 献而初步确定。
• 2、药物在患者体内与在正常人 体内的动态变化过程存在显著的 “群体”差异；
传统药动学的一些限制（2）
• 3、传统药动学计算都是先以个体为 单位，计算出个体的参数值，然后 再将个体数据进行统计计算，得到 群体的均值与标准差。
因此会产生一个问题：个体数据 对结果影响过大，往往一个个体的 数据偏差可能使整体结果产生非常 大的偏差。
固定效应与随机效应
• PPK可概括为: • 药物在典型病人身上的处置过程
（常以参数的群体值(均值)表示） 和生理病理及其它因素(如合并 用药、食物等)对药动学参数的影响
• 以及药动学参数的个体间及个体内 (也称残差)变异等。
混合效应
传统药动学与PPK的区别
• 传统药动学的研究对象通常是均质群体，仅 对他们的平均情况感兴趣,个体间的差异采 用复杂的实验设计或经严格入选标准加以消 除；
• 特殊群体如老人、新生儿、儿童、妇女 等通常可用NONMEN法开展这类群体的PPK 特征研究；
PPK与新药开发 （2）
• PPK的重要任务是及时发现何种可测 量的病理、生理因素，能改变新药 的PPK特征的规律及其定量关系；
• PPK也可用于新药上市后的监测。
PPK与群体药效学模型
• 将药代动力学模型用药效学模型代替， 用NONMEM法就可进行群体药效学研究；
• 研究开始时的病理、生理状况如年 龄、性别、体重、身高、吸烟、饮 酒、疾病性质及严重程度、合并用 药、生化指标（如肝肾功能指标）、 血液学指标；
• 在任何剂量间隔中所获有助于估算 在治疗过程中所发生变化的数据。
NONMEM法求算PPK参数
• 主要使扩展最小二乘法的目标函数O （θ,y ,σ2 ）最小而求得各类参数;
PPK与生物利用度F的研究（1）
• 在PPK模型中引入F参数，利用临 床监测中收集的数据用NONMEM估 算药物在病人中的生物利用度；
• 不仅能提供群体均值，而且还能 比较单次与多次给药实验中的个 体内差异，并能描述个体间的吸 收变异；
PPK与生物利用度F的研究（2）
• 用NONMEM法无需假定速释制剂的Ke值作 为“真”值，其估算值较准确，可比较 速释与控释制剂的个体间变异，直接进 行统计分析中的假设检验；
• 考察固定效应对药效学参数的影响，同 时可用于用药定量化研究和生理模型分 析；
• PPK/群体药效学分析要较个体药动学/群 体药效学分析方法更为有效。
结语
• PPK的理论和方法不仅逐渐进入到临 床个体化给药方案的设计中去，同 时也逐渐被一些国家的药政管理部 门推荐作为新药开发研究中离散数 据的分析方法，以获得诸如生物利 用度、给药剂量调整等方面的信息；
• 设想两种极端情况：一种是考察的病人 完全均匀；另一种是病人完全不均匀；
• 实际情况介于这二者之间； • 假设待测参数(F、Vd和CL)都属(对数)正
态分布：当病例数足够大时，即使每例 只测2-3个血药浓度，也可以根据数理统 计原理通过适当的药动学方程确定每个 药动学参数的均值和偏差。
NONMEM法的模型和参数（1）
• 与传统的生物利用度研究方法相比较， NONMEM法能处理临床研究中的零散数据， 充分利用传统药动学方法几乎对此无能 为力的信息。
PPK与新药开发 （1）
• 在新药的三、四期临床试验中，采集与 利用稀疏数据，研究受试人群的PPK特征 及早发现危险人群，及时调整给药方案， 进一步提高临床试验的安全性；
• 原则上下列动力学和人口学资源数据是 必须的：
• 特定的剂量与给药方案即剂量、给药途 径、剂量间隔、既往用药史；
• 浓度—时间数据例如稳态低谷浓度、平 均稳态浓度及由其算得的浓度与清除率 (非线性动力学为米氏常数)的关系、静 脉及口服给药后任何时间的血药浓度；
NONMEM法所需的特殊数据 （2）
• 同时利用提供的目标函数的极小值，通过固定 回归模型中一个或多个参数θ（一般置为0） 比较两个不同回归模型所造成的目标函数之差， 从而作假设检验以推知模型之间的优劣，得到 最终回归模型;
• 两模型目标函数之差就是-2LogLmax之差，它 服从F分布，近似服从χ2 分布，比较目标函 数之差与χαn+1，可判断回归模型中各因素对 药动学参数是否存在显著性影响。
• 人工神经网络能很好地模拟多变量系统 包括非线性系统；
• 它不需事先假定一个特定的模型，而只 需从提供给它们的数据中学习建立输入 与输出的关系，极大地简化了传统药动 学数据分析的建模过程。
各种方法的评价（7）
• PPK数据多为稀疏数据，难以按传统药动 学数据的分析方法建立模型，同时有大 量的生理、病理等多变量因素的数据被 收集，因此人工神经网络用于PPK数据的 处理有其重要作用；
NN)
各种方法的评价(1)
• NPD法完全忽略了个体，只能估 算单项参数的均值，不能估算出 相应于个体差异的各自药动学参 数，也不能确定由于个体内差异 及测量误差所造成的残余误差， 参数估算精确度最差，临床使用 价值不大。
各种方法的评价(2)
• STS法是传统的药动学研究方法，估算出的药 动学参数值通常只显示很有限的变异范围;
一、理论的简要介绍
• 群体药动学 （Population Pharmacokinetics，PPK)
• 起因：
1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未 进行药动学(PK)研究的人群的关切； 2.利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种 因素对药动学影响的理论与方法。
PPK的定义
• 研究给予标准剂量方案时个体间血 浆药物浓度的变异性，不仅在群体内测 量变异性，而且还以患者的变数如年龄、 性别、体重或疾病状态对变异性加以解 释。
NONMEM法的评价
• 能处理临床收集的零散数据，每个个体 取样点少，顺应性较好；
• 随机设计实验，一步法估算各类参数； • 定量考察生理、病理因素对药动学参数
的影响，各类参数有较好的点和区间估 算； • 模型比较复杂，目前已有NONMEM软件可 供应用，国内也有类似软件，但尚未得 到认证。
NONMEM法的基本原理
各种方法的评价（4）
• NPM法求解药动学参数没有假设未知参数 的概率分布符合（对数）正态分布的限 制，可适用于多种概率分布；
• 目前基于这种原理的算法有非参数最小 拟然法(NPML)、非参数最大期望值法 (NPEM)、拟非参数法(SNP)；
• 但NPM法的运用目前尚停留在理论研究阶 段，实际运用例子不多。
NONMEM法的模型和参数（2）
• 统计学模型一般与药动学模型结合 起来，按照药动学参数分布特点， 建立个体药动学参数（常转换为对 数值）与群体均值之间偏差以及血 药浓度测定和模型定义误差等带来 的血药浓度观察值与模型预测值之 间偏差的加/乘法模型作为NONMEM法 的统计学模型。
NONMEM法所需的特殊数据 （1）
群体药动学的优点（1）
• PPK研究可以将固定效应对基础药代动力 学参数的影响模型化，发现新的定量关 系；
• 可估算出个体间变异，对于TDM的给药方 案的设计与优化有较大的参考意义；
• 可估算包括剂量增加的低限，产品的变 异(包括产品之间的生物利用度的差异)， 测定方法的变异等；
群体药动学的优点（2）
NONMEM法求算PPK参数（2）
• NONMEM法把经典的药动学模型与各固定 效应因素影响的结构模型，个体间，个 体内变异的统计模型结合起来；
• 对每一具体个体取样次数不多，而对较 多的个体来说却可以得到很多数据并包 含着并包含着随机变异；
• NONMEM法用固定效应模型描述遗传，环 境，生理或病理等因素对药物处置的影 响,用假设检验来鉴别各因素是否存在显 著性影响。
各种方法的评价（5）
• GS不需要计算出确切的或近似的参数估 定值；
• 而是通过一种称为Gibbs sampling的计 算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟 值，这些值可用来重新组成每一参数的 概率，或进行适当简化以提供确切值或 某个范围的数值。
各种方法的评价（6）
• 人工神经网络法（ANN）：模拟生物的神 经网络结构和功能处理信息，具有非线 性、学习性、适应性和自组织性；
• 再根据个体药动学参数制定给药方案， 从而达到较为准确的个体化给药方案设 计。
PPK与个体化给药（2）
• PPK参数来源于以往监测收集的数据及查 阅文献得到；
• 病人也只需1-2个取血点； • 新病人的有关 数据还可收入PPK数据库
中； • 通常采用Bayesian反馈法最为理想，能
制订出较为可信的给药方案。
• 研究费用甚大，易高估生物参数的变异程度; • 无法评估病理生理因素对药动学参数的影响，
在病人身上取多点血样也不易接受； • 该法适用于临床前药动学及生物等效性评价等
的研究，但对于临床个体化给药方案的设计尚 不具有实际意义。
各种方法的评价（3）
• ITS法适合于稀疏数据、充足数 据、或混合数据，可同时求出个 体参数与群体参数，可用支持 Bayesian估定及最小二乘法的软 件来求算。
• ANN法准确度高，灵敏，不要求变量的独 立性，无需建模；
• 目前已有少量关于ANN法用于PPK的研究 报告。
NONMEM法求算PPK参数（1）
• NONMEM法由Sheiner1977年提出并用于临 床监测稀疏数据的群体分析，是迄今为 止最被认可与采用的PPK参数测定法；
• NONMEM法的模型包括基础药动学模型, 全量回归（固定效应）模型和统计学模 型；
• 基础药动学模型与传统药动学模型一致；
• 全量回归模型指充分考虑个体生理病理 等因素对药动学参数的影响，通过回归 模型建立起这些因素（表现为临床常规 测定数据）与药动学参数的函数关系， 包括线性与组合式模型，可通过查阅文 献而初步确定。
• 2、药物在患者体内与在正常人 体内的动态变化过程存在显著的 “群体”差异；
传统药动学的一些限制（2）
• 3、传统药动学计算都是先以个体为 单位，计算出个体的参数值，然后 再将个体数据进行统计计算，得到 群体的均值与标准差。
因此会产生一个问题：个体数据 对结果影响过大，往往一个个体的 数据偏差可能使整体结果产生非常 大的偏差。
固定效应与随机效应
• PPK可概括为: • 药物在典型病人身上的处置过程
（常以参数的群体值(均值)表示） 和生理病理及其它因素(如合并 用药、食物等)对药动学参数的影响
• 以及药动学参数的个体间及个体内 (也称残差)变异等。
混合效应
传统药动学与PPK的区别
• 传统药动学的研究对象通常是均质群体，仅 对他们的平均情况感兴趣,个体间的差异采 用复杂的实验设计或经严格入选标准加以消 除；
• 特殊群体如老人、新生儿、儿童、妇女 等通常可用NONMEN法开展这类群体的PPK 特征研究；
PPK与新药开发 （2）
• PPK的重要任务是及时发现何种可测 量的病理、生理因素，能改变新药 的PPK特征的规律及其定量关系；
• PPK也可用于新药上市后的监测。
PPK与群体药效学模型
• 将药代动力学模型用药效学模型代替， 用NONMEM法就可进行群体药效学研究；
• 研究开始时的病理、生理状况如年 龄、性别、体重、身高、吸烟、饮 酒、疾病性质及严重程度、合并用 药、生化指标（如肝肾功能指标）、 血液学指标；
• 在任何剂量间隔中所获有助于估算 在治疗过程中所发生变化的数据。
NONMEM法求算PPK参数
• 主要使扩展最小二乘法的目标函数O （θ,y ,σ2 ）最小而求得各类参数;
PPK与生物利用度F的研究（1）
• 在PPK模型中引入F参数，利用临 床监测中收集的数据用NONMEM估 算药物在病人中的生物利用度；
• 不仅能提供群体均值，而且还能 比较单次与多次给药实验中的个 体内差异，并能描述个体间的吸 收变异；
PPK与生物利用度F的研究（2）
• 用NONMEM法无需假定速释制剂的Ke值作 为“真”值，其估算值较准确，可比较 速释与控释制剂的个体间变异，直接进 行统计分析中的假设检验；
• 考察固定效应对药效学参数的影响，同 时可用于用药定量化研究和生理模型分 析；
• PPK/群体药效学分析要较个体药动学/群 体药效学分析方法更为有效。
结语
• PPK的理论和方法不仅逐渐进入到临 床个体化给药方案的设计中去，同 时也逐渐被一些国家的药政管理部 门推荐作为新药开发研究中离散数 据的分析方法，以获得诸如生物利 用度、给药剂量调整等方面的信息；
• 设想两种极端情况：一种是考察的病人 完全均匀；另一种是病人完全不均匀；
• 实际情况介于这二者之间； • 假设待测参数(F、Vd和CL)都属(对数)正
态分布：当病例数足够大时，即使每例 只测2-3个血药浓度，也可以根据数理统 计原理通过适当的药动学方程确定每个 药动学参数的均值和偏差。
NONMEM法的模型和参数（1）
• 与传统的生物利用度研究方法相比较， NONMEM法能处理临床研究中的零散数据， 充分利用传统药动学方法几乎对此无能 为力的信息。
PPK与新药开发 （1）
• 在新药的三、四期临床试验中，采集与 利用稀疏数据，研究受试人群的PPK特征 及早发现危险人群，及时调整给药方案， 进一步提高临床试验的安全性；
• 原则上下列动力学和人口学资源数据是 必须的：
• 特定的剂量与给药方案即剂量、给药途 径、剂量间隔、既往用药史；
• 浓度—时间数据例如稳态低谷浓度、平 均稳态浓度及由其算得的浓度与清除率 (非线性动力学为米氏常数)的关系、静 脉及口服给药后任何时间的血药浓度；
NONMEM法所需的特殊数据 （2）
• 同时利用提供的目标函数的极小值，通过固定 回归模型中一个或多个参数θ（一般置为0） 比较两个不同回归模型所造成的目标函数之差， 从而作假设检验以推知模型之间的优劣，得到 最终回归模型;
• 两模型目标函数之差就是-2LogLmax之差，它 服从F分布，近似服从χ2 分布，比较目标函 数之差与χαn+1，可判断回归模型中各因素对 药动学参数是否存在显著性影响。
• 人工神经网络能很好地模拟多变量系统 包括非线性系统；
• 它不需事先假定一个特定的模型，而只 需从提供给它们的数据中学习建立输入 与输出的关系，极大地简化了传统药动 学数据分析的建模过程。
各种方法的评价（7）
• PPK数据多为稀疏数据，难以按传统药动 学数据的分析方法建立模型，同时有大 量的生理、病理等多变量因素的数据被 收集，因此人工神经网络用于PPK数据的 处理有其重要作用；
NN)
各种方法的评价(1)
• NPD法完全忽略了个体，只能估 算单项参数的均值，不能估算出 相应于个体差异的各自药动学参 数，也不能确定由于个体内差异 及测量误差所造成的残余误差， 参数估算精确度最差，临床使用 价值不大。
各种方法的评价(2)
• STS法是传统的药动学研究方法，估算出的药 动学参数值通常只显示很有限的变异范围;
一、理论的简要介绍
• 群体药动学 （Population Pharmacokinetics，PPK)
• 起因：
1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未 进行药动学(PK)研究的人群的关切； 2.利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种 因素对药动学影响的理论与方法。
PPK的定义
• 研究给予标准剂量方案时个体间血 浆药物浓度的变异性，不仅在群体内测 量变异性，而且还以患者的变数如年龄、 性别、体重或疾病状态对变异性加以解 释。
NONMEM法的评价
• 能处理临床收集的零散数据，每个个体 取样点少，顺应性较好；
• 随机设计实验，一步法估算各类参数； • 定量考察生理、病理因素对药动学参数
的影响，各类参数有较好的点和区间估 算； • 模型比较复杂，目前已有NONMEM软件可 供应用，国内也有类似软件，但尚未得 到认证。
NONMEM法的基本原理
各种方法的评价（4）
• NPM法求解药动学参数没有假设未知参数 的概率分布符合（对数）正态分布的限 制，可适用于多种概率分布；
• 目前基于这种原理的算法有非参数最小 拟然法(NPML)、非参数最大期望值法 (NPEM)、拟非参数法(SNP)；
• 但NPM法的运用目前尚停留在理论研究阶 段，实际运用例子不多。
NONMEM法的模型和参数（2）
• 统计学模型一般与药动学模型结合 起来，按照药动学参数分布特点， 建立个体药动学参数（常转换为对 数值）与群体均值之间偏差以及血 药浓度测定和模型定义误差等带来 的血药浓度观察值与模型预测值之 间偏差的加/乘法模型作为NONMEM法 的统计学模型。
NONMEM法所需的特殊数据 （1）
群体药动学的优点（1）
• PPK研究可以将固定效应对基础药代动力 学参数的影响模型化，发现新的定量关 系；
• 可估算出个体间变异，对于TDM的给药方 案的设计与优化有较大的参考意义；
• 可估算包括剂量增加的低限，产品的变 异(包括产品之间的生物利用度的差异)， 测定方法的变异等；
群体药动学的优点（2）
NONMEM法求算PPK参数（2）
• NONMEM法把经典的药动学模型与各固定 效应因素影响的结构模型，个体间，个 体内变异的统计模型结合起来；
• 对每一具体个体取样次数不多，而对较 多的个体来说却可以得到很多数据并包 含着并包含着随机变异；
• NONMEM法用固定效应模型描述遗传，环 境，生理或病理等因素对药物处置的影 响,用假设检验来鉴别各因素是否存在显 著性影响。
各种方法的评价（5）
• GS不需要计算出确切的或近似的参数估 定值；
• 而是通过一种称为Gibbs sampling的计 算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟 值，这些值可用来重新组成每一参数的 概率，或进行适当简化以提供确切值或 某个范围的数值。
各种方法的评价（6）
• 人工神经网络法（ANN）：模拟生物的神 经网络结构和功能处理信息，具有非线 性、学习性、适应性和自组织性；
• 再根据个体药动学参数制定给药方案， 从而达到较为准确的个体化给药方案设 计。
PPK与个体化给药（2）
• PPK参数来源于以往监测收集的数据及查 阅文献得到；
• 病人也只需1-2个取血点； • 新病人的有关 数据还可收入PPK数据库
中； • 通常采用Bayesian反馈法最为理想，能
制订出较为可信的给药方案。
• 研究费用甚大，易高估生物参数的变异程度; • 无法评估病理生理因素对药动学参数的影响，
在病人身上取多点血样也不易接受； • 该法适用于临床前药动学及生物等效性评价等
的研究，但对于临床个体化给药方案的设计尚 不具有实际意义。
各种方法的评价（3）
• ITS法适合于稀疏数据、充足数 据、或混合数据，可同时求出个 体参数与群体参数，可用支持 Bayesian估定及最小二乘法的软 件来求算。
• ANN法准确度高，灵敏，不要求变量的独 立性，无需建模；
• 目前已有少量关于ANN法用于PPK的研究 报告。
NONMEM法求算PPK参数（1）
• NONMEM法由Sheiner1977年提出并用于临 床监测稀疏数据的群体分析，是迄今为 止最被认可与采用的PPK参数测定法；