光动力学疗法

光动力学疗法

光动力学疗法是一微创性治疗手段。虽然它仅在近几年才应用于临床，但早在4 000年前的古埃及时代，人们就发现植物中的补骨脂灵口服后会积聚在皮肤中。患皮肤白斑病的人口服补骨脂灵后，再用日光照射，白斑消失。1903年有人将从病人身上取下的癌肿，涂上一种叫伊红的色素，再用光线照射，结果癌细胞死亡。1976年临床上应用一种血卟啉衍生物治疗膀胱癌获得成功，由此开创了光动力学疗法治疗癌症的历史。1996年美国食品药品署批准该疗法用于治疗食管癌；1997年法国和荷兰批准治疗中晚期肺癌和食管癌；德国批准治疗早期肺癌；日本批准治疗早期食管癌以及肺、胃和宫颈癌；1998年美国批准治疗早期支气管内癌，1998年又批准治疗梗阻型支气管内癌(肺癌) 。

近年来由于光敏物质、光激活装置和导光系统的发展和进步，该疗法已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一。

光动力学疗法为什么能治癌呢？主要由于癌细胞能特异性摄取一种叫光敏剂的物质。光敏剂被癌细胞摄取后，能较长时间停留在癌细胞内。光敏剂本身无毒性，但经一种特殊波长的光（常用630nm的激光）照射后，可与氧起反应，产生一种具有毒性作用的活性态氧离子，从而破坏癌细胞。

光动力学治疗，作为一种具有深厚科学基础的疗法，对某些癌症的治疗效果不亚于手术、化疗或放疗；对某些早期癌症，可达到治愈目的。它具有以下优点：（1）主要破坏癌细胞，不损伤正常细胞；（2）光敏剂无毒性，安全，不会抑制人的免疫功能，也不会抑制骨髓而引起白细胞、红细胞和血小板减少；（3）与手术、放疗和化疗有相辅相成作用，可同时应用；（4）可作多疗程，不会产生耐药性；（5）治疗时间短，一般48-72小时后即可出现疗效。

迄今全世界已有数万例患者接受该疗法治疗，治疗的癌症多达数十种，包括食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部癌症、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、直肠癌、皮肤癌等。

对早期食管癌，光动力学疗法几乎能100%治愈；对中晚期食管癌，80%的病例在治疗后1-2天即有癌肿脱落，吞咽困难明显好转；肺癌引起支气管阻塞者，治疗后2-3天就气道通畅，肺功能改善，有效率达79%；膀胱癌在治疗后1周内血尿消失，癌肿消失70%以上；对早期喉癌的治愈率为33%-96%，且能维持喉的功能；对早期口腔癌的治愈率为77%-100%；对脑肿瘤的有效率为72%。

本疗法十分安全，唯一缺点是可引起皮肤光敏毒性反应，这是因为正常组织内有少许光敏剂存在，在日光或强光照射后可发生日光性皮炎，所以在注射光敏剂后1个月内，病人应避日光。室内用黑布遮光，但可开小灯，夜间可去室外活动，白天如需短暂外出，应穿黑色或深色衣服，黑布包头，戴有色眼镜，避免直接暴露于日光下；如果发生皮肤日光晒伤，可对症处理，均能自愈。少数可发生便秘，无需特殊治疗。

1 光动力学疗法研究历史

光动力学疗法属于光医学范畴。1903年Niels Finsen因发明紫外线辐射治疗皮肤结核病而获得诺贝尔医学奖。光动力学疗法应用于肿瘤治疗始于1903年，Jesion ek和Tappeiner用伊红致敏肿瘤，引起肿瘤细胞破坏。1976年Kelly和Snell应用一种血卟啉衍生物（hematoporphyrin derivaˉtives，HpD）治疗膀胱癌成功，由此开创了光动力学疗法。近年来由于光敏物质、光激活装置以及导光系统的发展和进步，光动力学疗法已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一［4］。总之，可归纳为3个阶段［5］:（1）经验性应用阶段（萌芽阶段）:时间约从3000余年前直到19世纪。此阶段以应用天然的物质结合阳光来治疗皮肤疾病为主。（2）实验室研究阶段（光动力学治疗形成阶段）:时间从19世纪至20世纪70年代。此阶段开始提取各种光敏剂，提出光动力学效应的概念，并开展以实验室为主的各种研究。（3）临床应用研究阶段（光动力学治疗形成阶段）:时间从20世纪70年代至90年代。此阶段开展用光动力学疗法对多种肿瘤进行治疗的临床研究，同时激光也开始应用于临床，代替原来的传统光源，有利于腔内肿瘤开展光动力学治疗。

2 光动力学原理

光动力学疗法是一种冷光化学反应，其基本要素是氧、光敏剂和可见光（常用激光）。首先肿瘤组织选择性摄取光敏剂，并储于其内，随后在适当波长光局部照射下，光敏剂被激活，从而产生光敏效应。

2.1 光动力效应光动力疗法的作用基础是光动力效应，是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是:特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒作用而导致细胞受损乃至死亡。

2.2 光动力效应所需的基本条件氧、光敏剂和可见光是光动力效应发生的基本条件。由于光动力治疗是在活体上进行的，活体组织又是含氧的，所以光敏剂和与之相匹配的特定波长光便成为光动力效应的两个关键因素。光敏剂的光动力活性、光吸收特性和靶向特性，决定了其临床可用性和适用范围。照射光的波长必须与光敏剂相匹配才能产生强烈的光动力效应。另外照射光输出稳定性和投照可靠性也是决定治疗效果的重要可控因素。

2.3 光动力效应能够用于治病的前提条件光动力效应能够用于疾病治疗有两个前提:其一是特定病变组织能较多地摄取和存留光敏剂;其二是靶部位较易受到光照射。通常，实体恶性肿瘤、某些癌前病变及一些良性病变可较多地摄取和存留光敏剂，只要这些病灶处于激光光纤的照射范围，光动力效应就能发生。

2.4 光动力学疗法的治疗步骤光动力学疗法治疗肿瘤可2步来完成:首先是给注射光敏剂，然后是对病灶区进行激光照射。

3 光敏剂与光敏药物

3.1 光敏剂与光敏药物光敏剂是指能吸收特定波长光的能量并传递给周围的分子，从而产生活性氧等毒性物质的一类化学物质。由光敏剂引发的光化学反应称为光敏反应。一般把有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应。把可引发光动力反应破坏细胞结构的药物称为光动力药物，即光敏药物。

3.2 光敏药物与一般化疗药物的区别

3.2.1 作用原理不同光敏药物经注射进入人体以后，很快会在不同的组织中形成不同的浓度分布，然后又以不同的速率下降，并在数天后大部分排出体外。摄取了药物的人体组织，如果没有受到光的照射就不会引发光动力反应，产生细胞毒。即使受到了光的照射，只要光的波长、辐照量或组织中的药浓度未达到一定要求，细胞也不会受到大的损伤。所以是一种可控制的局部光毒性作用;而一般的化疗药物进入人体后无需外加条件便具有细胞毒性，在对癌细胞有杀伤作用的同时，也会对正常器官和细胞引起程度不等的损伤。所以是一种全身性的毒性作用。

3.2.2 设备要求不同光敏药物的使用必须有专用仪器设备的配合，因为光敏药物必须和专用的光动力激光治疗机联合使用才能达到对患者的治疗;而一般化疗药物的使用无须专用设备。

3.3 理想的治疗肿瘤光敏剂最好具备的条件（1）组分为单纯的化合物，而非混合物;（2）靶组织选择性高，且能使靶组织内的浓度迅速达到最高;（3）最长的激发可达到红外区、近红外区，激发后的活性氧产量高;（4）在体内的清除时间短，黑暗情况下无毒副作用，即光毒性短和无暗毒性。就临床上来说，光动力学疗法使用的光敏剂的选择原则为:①对机体无副作用，安全;②肿瘤选择性摄入高，正常组织能够快速排泄;③光敏化力强，所产生的单态氧产量多。还没有完全满足这些条件的光敏剂。

3.4 目前获得正式注册批准的光敏药物［6］目前已有3种光敏药物获得美国食品与药品监督管理局（FDA）的批准，即PHOTOFRIN R ○ （通用名porfimer s odium）、Visudyne（通用名verteporfin，或化学结构简称BPD-MA）和5-氨基酮戊酸（5-aminolaevulinic acid，ALA）。

迄今为止，PHOTOFRIN R ○ 是已获得美国FDA批准可应用于多种实体恶性肿瘤治疗的唯一的光敏药物。这是一种从牛血中提取并进行化学改性的卟啉低聚体混合物。PHOTOFRIN R ○ 是其商品名，该药现已在美国、加拿大、法国、荷兰、德国、英国、日本、韩国等十多个国家获得政府药监部门批准，可分别用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌与皮肤癌中的某些类型肿瘤病人的常规治疗。另2种光敏药物即Vis udyne和5-aminolaevulinic acid主要用于非肿瘤性疾病（老年性眼底黄斑病变、光化学性角化病）的治疗［7～10］。

3.5 光敏剂的研究现状目前光敏剂的研究已获得很大的进展，在第一代光敏剂的基础上，相继开发了第二、三代光敏剂，且有的已进入临床研究阶段［5，11，1 2］。

第一代光敏剂有:血卟啉衍生物（hematoporphyrin derivaˉtive，HPD）、二血卟啉醚dihaematoporphyrin ether，DHE）和Porˉfimer sodium（PhotofrinⅡ，也即P HOTOFRIN R ○ ）。已获多国政府的药监部门批准应用于临床。多为混合制剂，在体内的滞留时间长，避光时间需4周以上，其最长激发波长在630nm，此波长穿透的组织深度有限（0.5cm以下），限制了光动力学疗法在较大肿瘤上的应用［13～1 5］。