单克隆抗体药物

浅谈单克隆抗体药物

摘要：单克隆抗体药物是生物医药领域中最耀眼的明珠。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，在肿瘤、自身免疫性疾病的治疗手段不断升级过程中，单抗药物扮演着不可替代的角色，已经成为全球靶向治疗药物的主流。在刚刚兴起的细胞免疫治疗中，单抗药物同样是位列第一的品类，单抗产业是目前乃至未来医药行业中极具投资价值的细分行业。本文从单克隆抗体简介，常见的单克隆抗体药物、国内外单克隆抗体药物的研发现状，及对单抗药物的展望几个方面做一简介。

关键词：单克隆抗体单抗药物研发现状

1单克隆抗体

抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗,易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。

2常见的单克隆抗体药物

2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗

第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。

2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗

为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本身具有抗肿瘤作用，还可提高肿瘤细胞对化疗的敏感性从而提高化疗的疗效。主要用于HER-2高表达的晚期乳腺癌,单一有效率15%~20%,可联合TXT一线治疗MBC，有效率61%[4]。2009年ASCO年会上公布ToGA 研究结果，3807例晚期胃癌患者中，Her-2阳性表达率为22.1%，曲妥珠单抗联合化疗比单纯化疗提高MST近3个月，PFS延长1.2个月，有效率提高约13%，而且无明显细胞毒性差异。

2.3西妥昔单抗-爱必妥（ERBITUX、C225）-EGFR单抗

重组人鼠嵌合单克隆抗体，可与人的正常细胞及肿瘤细胞的表皮生长因子受体（EGFR）的胞外激酶特异性结合，竞争性抑制EGFR和其他配体结合，可抑制EGFR过度表达的肿瘤细胞生长，可逆转化疗药物耐药。C225联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗不能耐受化疗者，生存质量明显提高。与伊立替康和氟尿嘧啶有协同作用，可以使耐药患者敏感。C225联合FOLFOX4一线治疗EGFR阳性的转移性大肠癌II期总有效率为FOLFOX的两倍，约21%患者治疗后转移灶得以切除。C225联合卡培他滨与奥沙利铂治疗晚期结直肠癌疗效显著。C225还可单药二线治疗铂类化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌。

2.4贝伐单抗(bevacizuma)-阿瓦斯汀AVASTIN-VEGF单抗

针对VEGF-A亚型的重组的人源化IgG1单克隆抗体，与血管内皮生长因子VEGF结合,阻断VEGF与内皮细胞上的受体结合。主要用于治疗大肠癌、NSCLC、乳腺癌。联合FOLFOX或IFL 一线治疗初治转移性大肠癌或复治的晚期大肠癌。联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌可以显著提高有效率（RR），延长PFS。2007年欧盟批准贝与紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌，另对胰腺癌有治疗作用。

3国内单克隆抗体类生物治疗药物研发现状

我国抗体药物的研发从上世纪80年代开始起步，基础相对薄弱。与发达国家相比，我国抗体药物的研发和产业化主要表现为核心技术、人才队伍、产学研、工艺水平和投资规模等方面的差距。但近年来在包括国家“重大新药创制计划”、“国家863”等科技计划的持续支持下，我国抗体药物领域取得了长足的发展，出现了一些具有较高创新水平的单克隆药物品种课题。2012年国务院发布的“十二五”国家战略性新兴产业发展规划提出:加快构建具有国际先进水平的现代生物产业体系，产业规模年增速20%以上。国家计划“十二五”期间向生物医药产业的重大新药研发和创制领域专项资金在400亿元左右，比十一五期间翻了一番多，这将对创新抗体药物等生物技术药物的产业化进程起重要推动作用。目前我国在抗体药物的原始创新工作中，拥有了包括噬菌体抗体文库、人免疫球蛋白转基因小鼠等全人源化抗体技术突破，为全新的具有自主知识产权的治疗性单抗类产品研发提供了技术保证。在抗体药物产业化方面，我国已经建立了涵盖中国仓鼠卵巢细胞(CHO)等多种工程细胞的大规模培养工艺，突破了高表达载体的构建与优化，高通量细胞培养筛选系统，无血清培养基等关键技术。在大规模细胞培养条件下，抗体表达水平有了突破性进展，表达水平从每升0.5g以下上升到了2～3g，甚至更高。在反应器规模上，从单反应器体积500L以下上升到了1000～3000L，最高达到5000L，突破了生产规模的瓶颈，目前已初步实现了抗体药物从基础研究到产业化生产的跨越。

我国当前正处在抗体药物快速发展的起步阶段，截至2013年底，共批准21个抗体类药物上市，其中进口抗体类药物12种，国内自主研发抗体药物9种。

近年来，中国单克隆抗体领域的发展受到世界越来越多的关注和重视，抗体药物在中国市场保持了50%的平均增长率，单抗药物研发已经被列入国家重点公关项目。据不完全统计，国内涉足抗体类生物治疗药物领域的研发机构、科研院所和生产单位超过近百家，其中不乏原来专注于小分子化学药物研发的生产企业。目前批准用于临床的抗体药物有超过20个产品，这些产品主要集中在血管内皮生长因子(VEGF)、CD20(clusterofdiflerentiation，CD)、表皮生长因子受体(EGFＲ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和人表皮生长因子受体2(HEＲ2)这5个靶点，例如针对TNFα靶点的生产厂家已超过了15家。预计到2015年，我国抗体药物市场规模将达到325～650亿元。

4国外抗体类生物治疗药物研发现状

在国际制药领域，一方面，老牌的大型制药公司通过兼并其他研发团队的产品，建立其抗体药物的产品链;另一方面，大型制药企业通过组建自身抗体药物研发平台，以保持其在抗体类药物开发上的技术优势。从研发产出水平来看，2013年国外抗体药物处于平稳增长的一年，截至2013年12月，一年内有三个新型的抗体药物上市，它们分别是:罗氏的Kadcyla用于治疗晚期(转移)HEＲ2-阳性乳腺癌［2］;罗氏的Gazyva用于治疗慢性淋巴细胞白血病［3］;印度百康的Alzumab是全球首个抗CD6单克隆抗体，用于治疗慢性斑块型银屑病［4］。罗氏的Kadcyla是继Adcetris之后第二个被FDA批准上市的新一代抗体偶联药物(antibodydrugconjugate，ADC)，基因泰克公司已在试验将这款药物作为一线治疗药物用于转移性疾病及与帕妥珠单抗合并用药，以扩展该药的适用范围，从而应对未来重磅炸弹级产品曲妥珠单抗专利的到期及生物类似药的激烈竞争。此外，基因泰克通过一项头对头的临床试验获得了Gazyva的批准，这是美国首个以“突破性新药”资格获得FDA批准的药物及首个