硝酸酯类药物的比较与选择

现临床对此三药物选择中问题
口服用药物选择 静脉用药物选择 不同品种制剂选择
口服品种与制剂选择原则
应有高生物利用度 低首过效应 制剂的稳定性与高质量 起效快 血药浓度经时变化应与心血管事件发生频
度、时间相同步
口服品种与制剂选择原则
起效快 高度组织分布的选择性 制剂质量
渗透压 纯度 处方组成 低不良反应发生率
NO合成
在细胞内竟NO合成酶，由L-精氨酸氧化生成
O2Байду номын сангаасL-精氨酸————
L瓜氨酸
NADPH NADP
NO合成酶
结构酶
血小板 存在部位 内皮细胞
神经细胞
诱导酶
巨噬细胞 平滑肌细胞 内皮细胞
控制
细胞内钙 不被糖皮质激素控制
与钙无关 细胞因子（白介素，细胞内毒素） 被糖皮质激素控制
NO平衡
NO取代物（硝酸酯） N（不足）
正铁（高铁）血红 光敏性头痛
蛋白血症
反流性食管炎
血小板减少症
接触性皮炎
心动过速
耐受性
硝酸甘油静脉应用注意点
静脉滴注最大浓度不得超过400μg/ml 必须使用玻璃盛器或非PVC容器，以及不得
使用配有滤器静脉输注装置（PVC可吸附 40-80%硝酸甘油）以防吸附 吸附与滴速具有相关性，故必需保证一定 输注速率以减少吸附
Nicoraudil
Nitraoglyceriu Pentaerythritol Tetranitrate
亚硝酸异戊酯 丁四硝酯 硝酸异山梨醇酯 单硝酸异山梨醇酯 尼可地尔，具钾通道活性和 硝酸酯类活性菸酰胺乙酯 硝酸甘油
戊四硝酯
现临床应用有机硝酸酯类
硝酸甘油 硝酸异山梨醇酯 单硝异山梨醇酯
硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯 —动力学
ISDN
ISMN
吸收 速释55%；缓释22%；舌下 速释93-100%；缓释80-100% 59%
分布
分布半衰期4.7分钟（IV）、 蛋白结合率<4%，分布半衰期
8.7分钟（舌下）；蛋白结
为8.6分钟，唾液浓度与血液 相似；Vd为34-50L（0.6-
合率低；Vd为48-473L
ISDN与ISMN的结构
O - NO2 O
O O2N - O
Isosorbide dinitrate
O - NO2
O
O
O-H
O H-O
Isosorbide-5-mononitrate
O O2N -O
Isosorbide-2-mononitrate
单硝异山梨醇酯代谢
O-NO2 O
O OH
ISMN
OH O
硝酸酯类心血管效应
由于周围动静脉和冠状动静脉扩张降低前 后负荷，增加冠脉血流，增加心肌氧供， 减少心肌氧耗
由于阻断血小板高活性，改善心衰时充血 症状和改善心肌灌注梯度
增加血管横断面20%，使痉挛血管前后端 可扩张30%和40%
常用的有机硝酸酯类
Amyl Nitrate Erythrithl Tetranitrate Isosorbide Dinitrate Isosorbide Mono Nitrate
有机硝酸酯类药物
比较与选择
内容
概述 硝酸甘油 二硝酸异山梨酯/单硝酸异山梨酯 静脉硝酸酯的合理选择 口服硝酸酯的合理选择
NO
世界上最小分子量的药物
NO发展简史
1987年 Furchgott 等阐明硝酸酯药物的作用 机制，证明血管内皮释放EDTA是内源性硝 酸酯起作用物质 NO可产生于内皮细胞，也可产生于神经细胞 NO作为旁分泌激素，半衰期仅数秒
N（过量） NO合成抑制剂
硝酸酯类药理作用机制
细胞效应 心血管效应
硝酸酯类细胞效应
硝酸酯与位于血管壁平滑肌细胞硝酸盐受 体还原型巯基反应生成NO
NO活化鸟苷环化酶，增加细胞内C-GMP浓 度，引起静脉和动脉扩张，以及由于增加 血小板内C-GMP浓度，阻断血小板活性， 且此在损伤血管内皮层更易发生
硝酸甘油药效学--血药浓度与效应
由于硝酸甘油耐受性，血药浓度与效应关系不大 平均血药浓度0.81ng/ml，毛细血管楔压无变化 平均血药浓度7.35ng/ml，毛细血管楔压有变化 但由于个体药效学差异大，及耐受性等因素，血
浓度无临床意义与价值
由于上述硝酸甘油特殊性，故现临床上大 多采用硝酸异山梨醇酯及5单硝异山梨醇酯
硝酸甘油静脉应用注意点
如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以 5μg/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以 5μg/分增加滴速，如20μg/分尚未见效，可以 大剂量10-20μg/分增速
但规定最大滴速应使最大血压下降<20%，心 率最大增加应<10%基线值，或最大输注速率 应<40μg/分
影响不大，清除与剂量相 （120hr内）；总体清除率
关，剂量增大，清除下降， 115-140ml/分，；血透可清
O OH
异山梨醇
硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯 —剂量
ISDN
ISMN
心绞痛
普通片20mg晨起服用，7小时后
咀嚼片5-10mg/次预防，使用第二剂量，当>40mg时可产
5mg起始逐步加量至症 生量效应；缓释片30-60mg/次，
状改善或耐受
1次/日，数天内剂量可滴定至
120-240mg/日，有12hr保护作用
硝酸甘油
短效 血药浓度与效应相关性 药代个体差异大 制剂质量与制剂技术相关性大：普通（口服）制剂一般
稳定性仅3个月 静脉给药对给药容器及输注用具要求高只能用玻璃制品
或其它非吸附特殊材料 给药要求高，需严格控制滴速，且滴速又与吸附具有相
关性 不良反应发生率高 需避光
硝酸甘油不良反应
静脉6.5mg/hr，无最大血动力学
充血性心 衰和急性
心梗
静脉2-8mg/hr，最大 剂量200μg/分，可产 生最大肺动脉压效应 而对全身血压无影响
改善，8mg/hr×24hr，可达最佳 动力学改变，起始剂量1mg/hr， 每30分钟增加2mg/hr，直至血动 学达到目标，然后以1mg/hr降低
增量
0.7L/Kg）
代谢
肝形成5MN及2MN，5MN量为 2MN3倍
肝98%，异山梨醇37%（非活 性），5MN葡萄糖醛酸，山梨 醇7%（非活性），二个未鉴定 代谢物
硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯 —动力学
ISDN
ISMN
清除
总清除率2.3-3.4L/分，肾清 肾排泄78%（其中原型药
除80-90%，肾功能对清除 <1%）（24hr内），96%