微球给药系统研究进展

微球给药系统研究进展

李元振 成光 李洁

作者单位:050011 河北医科大学第四医院药品科

微球(microsphere)是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体,常见粒径在1~40 m 之间,属于基质型骨架微粒。微球用于药物载体的研究始于20世纪70年代中期,发展十分迅速。药物制成微球后,因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性,已经成为近年来缓控释剂型研究的热点。微球根据材料可分为生物降解型、非生物降解型;根据临床用途可分为非靶向制剂和靶向制剂[1]。

微球的释药速率由微球所载药物在释放介质中的溶解度、药物在微球中所处的物理状态、药物与微球的亲和力决定。微球释药的方式有:(1)表面药物脱吸附释放;(2)溶剂经微孔渗透进入微球中,使药物溶解、扩散释放;(3)载体材料降解和溶蚀使药物释放。关于第一种释药方式报道较多,本文不再赘述。一般认为通过第二种方式释药的微球首先局部出现 脱皮 现象,然后药物溶渗而在微球表面形成微孔,随着 脱皮 范围的不断扩大,微球表面形成的微孔也越来越多,药物不断通过微孔从微球骨架溶出,达到良好的控释效果。通常认为,第三种释药方式的脂肪聚酯微球的降解机制是水解过程,也有人猜想降解过程中有酶催化降解发生,但却未能证实。微球体外降解的形态评价证明了小粒径聚乳酸 乙醇酸共聚物(PLGA)微球的降解为均匀降解。1 微球制备工艺及影响

1.1 乳化 化学交联固化法 该法是利用带有氨基的高分子材料易和其他化合物相应的活性基团发生反应的特点,交联制得微球。这些高分子材料包括明胶、壳聚糖和蛋白类等,交联剂用戊二醛、甲醛等,由于交联剂中的醛基可以和高分子材料的氨基发生缩合作用使微球固化,药物则溶解或者分散在材料溶液中。

报道较多的是用本法制备的明胶微球。将液状石蜡与一定量的乳化剂置于干燥烧杯中,50!水浴搅拌缓缓加入明胶液,冰浴搅拌下加甲醛固化,后用乙醚洗涤干燥制得。研究发现,制备过程中的明胶浓度、制备时搅拌速度以及油∀水相比例对成品微球内的含药量、包封率均有影响。对明胶微球的稳定性考察表明,制备工艺对药物结构没有影响。成品分别在4!、室温和37!条件下放置3个月,考察其外形、粒径及其分布、药物含量,未见明显变化

[2]

。

1.2 溶剂蒸发法 此法又称为液中干燥法,常用于聚乳酸

(PLA)、PLGA 等 羟基酸类微球的制备。即将材料单体溶于可挥发且在水中可适当溶解的有机溶剂中。药物溶解或者分散在材料溶液中,如连续相及乳化剂溶液制成乳浊液,挥发除去溶剂,分离得微球。有研究发现,聚乳酸微球以二氯乙烷为油相,聚乙烯醇为乳化剂,进行乳化和溶剂挥发有利于微球的制备;进一步研究表明,聚乳酸的浓度和相对分子质量是决定微球粒径和产率的主要因素

[3]

。

1.3 类乳剂 溶剂扩散法 本法将类乳剂与材料分别溶于水中,混合后以一定速度搅拌分散即得一定大小的微球。研究发现,将大单体水溶液分散在多糖或无机盐水溶液中形成稳定的

W W 分散体系,用氧化 还原引发剂引发分散相中大单体聚合,制备了粒径<100 m 的交联水凝胶微球,双水相的组成能影响微球的粒径和平衡溶胀率。温度也是影响水凝胶溶胀的重要

因素。由于制备中避免使用有机溶剂和另外加入乳化剂,微球可望用作稳定性差的药物释放的载体[4]。

1.4 喷雾干燥法 本法以白蛋白为材料,将药物分散在材料的溶液中,再用喷雾法将此混合物喷入热气流中使液滴干燥固化得到微球。

本法影响因素包括混合液的粘度、均匀性、药物与材料的浓度,喷雾速率、喷雾方法、热气流温度等。李凤前等[5]采用水溶液系统,运用喷雾干燥微囊化工艺一步制得粉末微球,分析粉末微球吸入的剂量控制,并考察热变性微球的体外释药情况。微球的体外释药符合Higuchi 方程,热变性程度越深,药物释放愈缓慢。证明粉末热变性对喷雾干燥白蛋白微球体外释药具有可调节性。2 微球的作用特点

2.1 控制药物的释放速度以达到长效缓释目的 药物包封在微球内后,具有明显的控制释放及延长药物疗效的作用。王胜浩等[6]对生物降解型左炔诺孕酮微球的体内释药特性进行了研究和评价。采用放射免疫法测定生物降解型左炔诺孕酮微球在大鼠体内的药代动力学,进行了体内外释药试验。左炔诺孕酮微球在大鼠体平均滞留时间(MRT)约为对照组左炔诺孕酮微晶的6.6倍,证明该微球有比较好的控释作用。

2.2 增加药物的靶向性 微球的被动靶向作用体现在粒径上。肺靶向卡铂明胶微球对肺肿瘤小鼠抑瘤结果表明,微球对肿瘤有明显的抑制作用,且用药量较常规粉针剂减少一半时,仍有较理想的抑制肺肿瘤效果[7]。进一步的研究发现,连接有配基、抗体、酶的微球可主动地到达受体、抗原、酶底物等所在的靶部位,形成主动靶向微球。方华丰等[8]将5 氟脲嘧啶先用牛血清白蛋白制成微球再用壳聚糖固化后进行生物素化(与亲和素构成一种新型生物反应放大系统),以此微球进行体外抗癌活性研究。结果表明,生物素 亲和素化受体介导的生物素化壳聚糖微球能与体外培养的肝癌细胞特异结合并有显著的抗肿瘤作用和较低的毒副作用。氟脲嘧啶半乳化糖白蛋白微球、联糖米托恩酮白蛋白微球均属于此类。

2.3 减少药物刺激,降低毒副作用,提高疗效 由于在制备中可以通过控制微球的粒径而使药物具有靶向性,并使药物在靶区周围很快达到所需的药物浓度,从而降低用药剂量,减少药物对人体正常组织的毒副作用。莪术油明胶微球[2]的动物肝动脉栓塞研究结果表明,荷瘤大鼠平均肿瘤生长抑制率为94.5%,平均生命延长率为117.9%,与对照组相比,能显著性抑制肿瘤生长(P <0.01)和延长大鼠生存时间(P <0.01)。与地西泮普通片相比,地西泮缓释微球具有明显的长效作用,生物利用度明显提高,可在小于镇静剂量时即可产生明显的抗焦虑效应而不影响日常活动。

2.4 提高药物的稳定性 一些疫苗、蛋白类药物在微球制剂的

制备过程、贮存和释放过程中,某些不利条件常导致蛋白质失活。因此提高蛋白质的稳定性十分重要。何应等[9]研究了破伤风类毒素聚乳酸微球中,破伤风类毒素在制备过程、体内酸性环境以及微球附加剂中稳定性。实验采用分子排阻色谱法,聚丙烯酰胺凝胶电泳法,双向免疫扩散法。结果表明在制备过程和体内酸性环境中破伤风类毒素活性有轻微下降;附加剂增加微球包封率,改善药物释放,稳定蛋白质活性,尤其是具有多羟基结构的附加剂。所以可以认为破伤风类毒素聚乳酸微球中的蛋白质在制备过程和体内酸性环境中基本稳定,聚乳酸微球可望发展成为疫苗控释系统。

2.5 提高疫苗免疫效果 聚乳酸是FDA唯一批准的生物降解材料,有优良的生物降解性和组织相容性。破伤风类毒素聚乳酸微球能有效地控制疫苗释放,是目前研究的主要方向。何应等[3]研究了破伤风类毒素聚乳酸微球在动物体内的免疫效果,试验证明动物用单剂破伤风类毒素聚乳酸微球免疫后,一次注射就完成了全程免疫。

综上所述,微球是一类极具开发潜力的新型药物载体。目前国内有关制备工艺、体内过程、临床应用等方面的研究正日益深入。微球作为药物载体用于多种给药途径,如注射、鼻腔、口服、局部给药等,有望在不远的将来更广泛应用于临床,成为人类征服疾病的又一有力武器。

参考文献

1 毕殿洲.药剂学 第4版.北京:人民卫生出版社,1999.461.

2 邓嵘,陈济民,高声传,等.莪术油明胶微球用于肝动脉栓塞.药学学

报,2000,35:539 539.

3 何应,陈志华,魏树礼.脉冲式破伤风类毒素聚乳酸微球动物免疫效

果研究.药学学报,2001,36:695 698.

4 徐晖,魏刚,胡雪霞,等.双水相中制备交联泊洛沙姆亲水凝胶微球.

沈阳药科大学学报,2001,18:166 169.

5 李凤前,胡晋红,朱全刚.干粉末吸入环丙沙星缓释微球的制备及其

体外释药调控.中国药学杂志,2002,37:110 113.

6 王胜浩,章利春,林芳.生物降解型左炔诺孕酮微球的体内释药特性

研究.中国药学杂志,2001,36:110 113.

7 陆彬,张景.肺靶向卡铂明胶微球的药物动力学和体内分布研究.中

国医药工业杂志,2001,32:251 253.

8 方丰华,周宣开.生化素壳聚糖微球的体外抗癌活性.药学学报,

2000,35:385 385.

9 何应,柳林,魏树礼,等.破伤风类毒素聚乳酸微球中蛋白质稳定性的

研究.中国药学杂志,2001,36:319 319.

#短篇报道#

手术取栓联合置泵术治疗肠系膜血管血栓形成2例裴永彬 戴拥军 董集生

例1 男,77岁。主因腹痛伴恶心呕吐4d入院。缘于4d 前突然出现腹痛,为持续性胀痛,剧烈,伴有腹泻,水样便,便后无缓解,同时伴恶心呕吐,进食后加重,于急诊科诊断为 急性肠胃炎给予抗炎、解痉等治疗,症状无缓解收入普外科。既往有房颤病史20年。查体:T37.6!,P100次 min,BP125 70m m Hg。急性痛苦面容,不能平卧,腹部高度膨隆,全腹压痛,肌紧张,反跳痛不明显,叩鼓音,移动性浊音(+),肠鸣音消失。血常规:WBC5.3∃109 L,W LCR0.875。腹部B超示:肠道广泛扩张;考虑:急性肠梗阻。急行肠系膜上动脉造影:肠系膜动脉主干远端5cm处可见完全闭塞,立即行开腹探察术。探查见:腹腔内血性腹水1000ml,恶臭,小肠肿胀,青紫,无弹性,肠系膜上动脉无搏动,于肠系膜中部纵行切开肠系膜上动脉0.5cm可见动脉内血栓形成。取出近端血栓直至有鲜血喷出。近端给肝素3000U,尿激酶10万U,再将远端各分支内血栓取出,关闭动脉切口,将无生机的肠管切除。于肠系膜上动脉内置一5F 永久性动脉化疗泵,将泵埋于皮下,通过化疗泵给予尿激酶20万U。术后经化疗泵给予肝素300U h,尿激酶20万U d,连续应用7d,10d后正常饮食,未再诉腹痛。

例2 男,71岁。主因持续性腹痛5h入院。患者5h前无明显诱因出现腹痛,位于右上腹,呈持续性、剧烈,同时伴有恶心、呕吐。既往9个月前因门脉高压症行脾切除术,贲门血管离断术。查体:全腹压痛、反跳痛、肌紧张,肠鸣音消失。急诊手术探查见:腹腔内血性腹水500ml,回肠呈紫黑色,高度肿胀,无蠕动,肠系膜上动脉搏动正常,肠系膜上静脉血栓形成。将肠系膜上静脉根部解剖出后切开把血栓取出,直至近端有血液涌

作者单位:050031 河北医科大学第一医院血管外科出,并在病变血管内置一5F永久性静脉化疗泵,经泵给予尿激酶25万U,肝素3000U。温盐水浸泡肠管20min,病变肠管部分恢复,将无生机肠管切除。术后经化疗泵给予肝素、尿激酶, 12d后痊愈出院。

讨论 急性肠系膜血管闭塞是外科急腹症中比较少见的疾病,本组1例为肠系膜上动脉血栓形成(MAT),1例为肠系膜上静脉血栓形成(MVT)。此类血管源性急腹症,病因隐蔽,病情复杂,发展快,容易误诊、漏诊,病死率高。仔细询问病史,正确选择检查项目,快速做出正确诊断是治疗成功的关键[1]。如果已经有肠坏死的征象,早期手术是必要的[2]。本文2例手术均联合应用病变血管血栓取出后置泵术和病变肠管切除术,手术应果断,取栓应彻底。术后必须进行病变血管的抗凝溶栓治疗。这样可有效的防止血栓再次形成引起进一步的肠缺血坏死。血管中安置化疗泵可以避免全身用药的弊端,使药物的作用更加明显准确。处理动静脉方法也不同,动脉应当从远端向近端取栓,尽量把每一根主要分支的血栓取出;静脉应先从根部取栓,并且挤压远端的血管除栓。取栓后一定要充分的抗凝溶栓治疗,仔细辨认后再切除病变肠管,这样可避免因切除肠管过多而造成短肠综合征。手术后病变血管经化疗泵局部用药可直接作用在病变部位,预防血栓的再形成,也减轻全身应用抗凝药物的副作用。手术取栓联合局部置泵术可有效治疗肠系膜血管血栓形成,临床疗效好。

参考文献

1 栾景源,董国祥.急性肠系膜血管闭塞的诊治经过.腹部外科,2001,

14:77.

2 罗成华,肖西平,李荣.急性肠系膜闭塞24例诊治分析.中华实用外

科杂志,2003,23:415.