临床药理学：抗菌药物的合理应用
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时间依赖性抗菌药物
β-内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 糖肽类、
无PAE
T>MIC90 >40-50%
浓度依赖性抗菌药物
氨基糖苷类 氟喹诺酮
PAE
Cmax/MIC90 >8-10 AUC/MIC90( AUIC ) >125
抗菌药物的作用机制
——抑制细菌细胞壁的合成 ——
N-乙酰胞壁酸前体
定义：细菌对抗生素不敏感的表现 分类： 天然（固有）：青霉素对G－肠道杆菌无效 获得：金葡菌对青霉素耐药 突变耐药性→垂直传播 质粒介导，改变代谢途径的耐药性
机 制：
1．产生灭活酶
（1）水解酶：-内酰胺酶水解青霉素或头孢菌
素的-内酰胺环
（2）钝化酶：催化某些基团结合到抗生素的
OH、NH2 上，使之失去抗菌活性，如G－杆菌对 氨基苷类耐药
药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间等因素有关
抗菌活性：药物抑制或杀灭微生物的能力
测定方法： 体外：MIC－能抑制培养基内细菌的最低浓度
MBC－能杀灭培养基内细菌的最低浓度 体内：化学实验性治疗
安全度
化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95
常用药代/药效动力学参数及其单位
参数
中文名
T＞MIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间
Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比
AUC:MIC
（AUIC）
药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比
动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数
参数 T＞MIC
Cmax:MIC AUIC
药物种类
青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 红霉素、克拉霉素、万古霉素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素、
氨基苷类
氨基苷类
大环内酯类
氨基苷类
四环素类
氯霉素类 林可霉素类
氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程 四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合
氯霉素类 林可霉素类 大环内酯类
通过与 50S 核糖体亚基结合 抑制移位
—— 影响叶酸代谢 ——
谷氨酸
食物
+ 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
二氢蝶啶
二氢叶酸
Antibacterial drugs 抗菌药
术语
能抑制或杀灭细菌的药物，包括抗生素、人工合成药物
Antibiotics 抗生素
由微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生的能杀灭或抑制 其他微生物或病原体物质，包括天然抗生素、人工半合成 和人工全合成抗生素
抗菌作用（Antibacterial action）
产生水解酶：-内酰胺酶使结构中的-内酰胺环水解裂开， 失去抗菌活性（表39－1）
与药物结合：-内酰胺酶与药物结合，不能到达靶位 （PBPs）发挥抗菌作用，非水解作用。“牵制机制”
药物治疗效果↑
CI↑
对机体的毒性↓
临床价值↑
抗菌后效应（post-antibiotic effect,PAE)
定义 将细菌暴露于浓度高于 MIC 的某种抗菌药后,再
去除培养基中的抗菌药,去除抗菌药后的一定时间范围 内(常以小时计)细菌繁殖不能恢复正常,这种现象称为 抗菌后效应或抗生素后效应
浓度依赖性抗菌药物
抗菌药物的合理应用
第一节 概述 一、 基本概念
Chemotherapy 化学治疗
对所有病原体（包括细菌和其他微生物、寄生虫）及肿瘤 细胞所致疾病的药物治疗
Antimicrobial drug 抗微生物药
用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物，抑制或杀灭 病原体而对人体细胞几乎没有损害，包括抗菌药、抗真菌 药、抗病毒药
磷霉素→
N-乙酰胞壁酸
-内酰胺类
环丝N-氨乙酸酰↗↘胞壁酸消合旋成酶酶万↓ 古霉直素链十肽杆↓菌肽
↓
粘肽合成酶
粘肽
五肽复合物 脂载体 二糖复合物
胞浆内 胞浆膜 细胞壁
——影响胞浆膜通透性——
氨基苷类抗菌药 → 通过离子吸附作用
多粘菌素
→ 与G-菌胞浆膜磷脂结合
多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合
抗菌 谱（Antibacterical spectrum） 抗菌 范围
窄谱(narrow spectrum)：谱窄，如异烟肼 广谱(broad spectrum)：谱广，如四环素、氯霉素
抑菌药（bacteriostatics）
四环素、红霉素等
杀菌药 (bactericidals)
青霉素类、头孢菌素类、 氨基苷类、氟喹诺酮类等
咪唑类抗真菌药 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
——抑制蛋白质合成——
人与细菌的核蛋白体不同： 细菌： 70S 50S （原核细胞）
30S 人： 80S 60S （真核细胞）
40S
氨基糖苷类： 抑核蛋白体70S始动复合物的生成 与核蛋白体30S的 P10蛋白结合→翻译错误 阻止释放因子与核糖体结合抑制蛋白质的释放
（2）细菌与抗生素接触之后产生一种新靶蛋白： 耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2a（MRSA）
（3）靶蛋白数量的增加：即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白
可以维持细菌的正常形态和功能，导致细菌继续生长、繁殖，对抗菌 药物产生耐药性
多重耐药性：肠球菌对-内酰胺类
4．主动流出系统活性 ↑
5．改变代谢途径
第二节 常用的抗菌药物及药理学特点 一、β-内酰胺类
四氢叶酸
+
↑
对氨苯甲酸 磺胺
(PABA)
砜类
对氨水杨酸
↑ 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
一碳单位 核酸合成
—— 抑制核酸合成 ——
喹诺酮类
抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓
利福平
抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓
三.耐药性(resistance)
耐药性 （Resistance）
青霉素类—五类（窄谱、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞、抗革兰氏阴性） 头孢菌素类—四代 非典型-内酰胺类（碳青霉烯、头霉素、氧头孢烯、单环-内酰胺） -内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦） -内酰胺类的复方制剂
抗菌机制
(1)抑制细胞壁合成：与PBPS结合，抑制 转肽酶，抑制粘肽交叉连结。
(2)激活自溶酶活性
细菌耐药机制
灭活酶
2．改变细菌外膜通透性：
细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道 的通透性↓→耐药。 （1）细菌孔道蛋白质数目、组成、功能改变：
如G －杆菌对氨基苷类耐药 （2）产生新的蛋白质堵塞孔道：
如细菌对四环素耐药
3．抗菌药物作用靶位改变：
（1）由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白-药物与靶位亲和力↓：肺炎球菌
时间依赖性抗菌药物
β-内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 糖肽类、
无PAE
T>MIC90 >40-50%
浓度依赖性抗菌药物
氨基糖苷类 氟喹诺酮
PAE
Cmax/MIC90 >8-10 AUC/MIC90( AUIC ) >125
抗菌药物的作用机制
——抑制细菌细胞壁的合成 ——
N-乙酰胞壁酸前体
定义：细菌对抗生素不敏感的表现 分类： 天然（固有）：青霉素对G－肠道杆菌无效 获得：金葡菌对青霉素耐药 突变耐药性→垂直传播 质粒介导，改变代谢途径的耐药性
机 制：
1．产生灭活酶
（1）水解酶：-内酰胺酶水解青霉素或头孢菌
素的-内酰胺环
（2）钝化酶：催化某些基团结合到抗生素的
OH、NH2 上，使之失去抗菌活性，如G－杆菌对 氨基苷类耐药
药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间等因素有关
抗菌活性：药物抑制或杀灭微生物的能力
测定方法： 体外：MIC－能抑制培养基内细菌的最低浓度
MBC－能杀灭培养基内细菌的最低浓度 体内：化学实验性治疗
安全度
化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95
常用药代/药效动力学参数及其单位
参数
中文名
T＞MIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间
Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比
AUC:MIC
（AUIC）
药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比
动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数
参数 T＞MIC
Cmax:MIC AUIC
药物种类
青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 红霉素、克拉霉素、万古霉素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素、
氨基苷类
氨基苷类
大环内酯类
氨基苷类
四环素类
氯霉素类 林可霉素类
氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程 四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合
氯霉素类 林可霉素类 大环内酯类
通过与 50S 核糖体亚基结合 抑制移位
—— 影响叶酸代谢 ——
谷氨酸
食物
+ 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
二氢蝶啶
二氢叶酸
Antibacterial drugs 抗菌药
术语
能抑制或杀灭细菌的药物，包括抗生素、人工合成药物
Antibiotics 抗生素
由微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生的能杀灭或抑制 其他微生物或病原体物质，包括天然抗生素、人工半合成 和人工全合成抗生素
抗菌作用（Antibacterial action）
产生水解酶：-内酰胺酶使结构中的-内酰胺环水解裂开， 失去抗菌活性（表39－1）
与药物结合：-内酰胺酶与药物结合，不能到达靶位 （PBPs）发挥抗菌作用，非水解作用。“牵制机制”
药物治疗效果↑
CI↑
对机体的毒性↓
临床价值↑
抗菌后效应（post-antibiotic effect,PAE)
定义 将细菌暴露于浓度高于 MIC 的某种抗菌药后,再
去除培养基中的抗菌药,去除抗菌药后的一定时间范围 内(常以小时计)细菌繁殖不能恢复正常,这种现象称为 抗菌后效应或抗生素后效应
浓度依赖性抗菌药物
抗菌药物的合理应用
第一节 概述 一、 基本概念
Chemotherapy 化学治疗
对所有病原体（包括细菌和其他微生物、寄生虫）及肿瘤 细胞所致疾病的药物治疗
Antimicrobial drug 抗微生物药
用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物，抑制或杀灭 病原体而对人体细胞几乎没有损害，包括抗菌药、抗真菌 药、抗病毒药
磷霉素→
N-乙酰胞壁酸
-内酰胺类
环丝N-氨乙酸酰↗↘胞壁酸消合旋成酶酶万↓ 古霉直素链十肽杆↓菌肽
↓
粘肽合成酶
粘肽
五肽复合物 脂载体 二糖复合物
胞浆内 胞浆膜 细胞壁
——影响胞浆膜通透性——
氨基苷类抗菌药 → 通过离子吸附作用
多粘菌素
→ 与G-菌胞浆膜磷脂结合
多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合
抗菌 谱（Antibacterical spectrum） 抗菌 范围
窄谱(narrow spectrum)：谱窄，如异烟肼 广谱(broad spectrum)：谱广，如四环素、氯霉素
抑菌药（bacteriostatics）
四环素、红霉素等
杀菌药 (bactericidals)
青霉素类、头孢菌素类、 氨基苷类、氟喹诺酮类等
咪唑类抗真菌药 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
——抑制蛋白质合成——
人与细菌的核蛋白体不同： 细菌： 70S 50S （原核细胞）
30S 人： 80S 60S （真核细胞）
40S
氨基糖苷类： 抑核蛋白体70S始动复合物的生成 与核蛋白体30S的 P10蛋白结合→翻译错误 阻止释放因子与核糖体结合抑制蛋白质的释放
（2）细菌与抗生素接触之后产生一种新靶蛋白： 耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2a（MRSA）
（3）靶蛋白数量的增加：即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白
可以维持细菌的正常形态和功能，导致细菌继续生长、繁殖，对抗菌 药物产生耐药性
多重耐药性：肠球菌对-内酰胺类
4．主动流出系统活性 ↑
5．改变代谢途径
第二节 常用的抗菌药物及药理学特点 一、β-内酰胺类
四氢叶酸
+
↑
对氨苯甲酸 磺胺
(PABA)
砜类
对氨水杨酸
↑ 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
一碳单位 核酸合成
—— 抑制核酸合成 ——
喹诺酮类
抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓
利福平
抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓
三.耐药性(resistance)
耐药性 （Resistance）
青霉素类—五类（窄谱、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞、抗革兰氏阴性） 头孢菌素类—四代 非典型-内酰胺类（碳青霉烯、头霉素、氧头孢烯、单环-内酰胺） -内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦） -内酰胺类的复方制剂
抗菌机制
(1)抑制细胞壁合成：与PBPS结合，抑制 转肽酶，抑制粘肽交叉连结。
(2)激活自溶酶活性
细菌耐药机制
灭活酶
2．改变细菌外膜通透性：
细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道 的通透性↓→耐药。 （1）细菌孔道蛋白质数目、组成、功能改变：
如G －杆菌对氨基苷类耐药 （2）产生新的蛋白质堵塞孔道：
如细菌对四环素耐药
3．抗菌药物作用靶位改变：
（1）由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白-药物与靶位亲和力↓：肺炎球菌