第八章 缩合反应
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2015/4/14
O H H O +
O
稀NaOH
40-42 oC
O
(COOH)2 -H2O OH OH
亲核加成-消除机理：
Aldol缩合、酯缩合、Perkin反应和Wittig反应等。
亲核加成：
Michael反应
亲核取代：
Mannich反应
偶联反应：
Heck反应和Suzuki反应
第一节 Aldol缩合反应
• 含有活性α-氢的醛或酮，在碱或酸的催化下发生自身缩合， 或与另一分子的醛或酮发生交叉缩合，生成β-羟基醛或β-羟 基酮的反应（醛醇缩合，羟醛缩合）。 • β-羟基醛或β-羟基酮不稳定，易脱水生成α,β-不饱和醛或酮。
二、影响反应主要的因素
O + H H H 62% O CsOH O 4 H H H O + H O NaOH or H2SO4 CH2OH CH2OH HOH2C CH2OH 79-80%
O + H O
O NaOEt O 85% +
O
KOt Bu
O
70%
O Na2CO3 H2O O O 96%
CHO NaOH 25 oC OH CHO + CHO NaOH 80 oC CHO
2) 烯醇硅醚法：b) 使用强碱/TMSCl体系制备，即用非亲核性的强碱与 酮作用生成相应烯醇负离子，被TMSCl俘获，从而制得烯醇硅醚。
3) 亚胺盐法 ：羰基化合物与伯胺或仲胺反应可制备亚胺。对含有α-氢的 亚胺来说，当用LDA处理时，其α-氢因被氮负离子夺去而形成碳负离子， 与另一分子的羰基化合物亲核加成，再经后处理即可生成缩合产物。
第八章 缩合反应
Condensation Reaction
• 在药物合成中占很重要的地位，没有很确切的定义。 • 从广义上讲，分子间或分子内不相连的两个原子连接起来 的反应统称为缩合反应。反应中，伴有小分子无机或有机 物（如水、ROH、HX、N2、NH3等）的脱去，也有加成缩 合，不脱去任何分子的。 • 缩合反应可以通过取代、加成、消除等途径完成。涉及碳 -碳键、碳-杂键或杂-杂键的形成。涉及的机理有：亲核加 成-消除机理、亲核加成、亲核取代和偶联反应等。 • 反应通常在缩合剂的作用下进行，常用的缩合剂包括： 酸、碱等，也可在金属催化下进行。
酮转化为相应的烯醇盐、烯醇硅醚、或亚胺盐再与另一分子的醛或酮反 应，实现区域或立体选择性的Aldol缩合(定向醛醇缩合)。 1) 烯醇盐法：先用LDA在低温下处理酮，使其全部转化为烯醇负离子 后再与醛发生亲核加成缩合，随后用水处理，即得单一产物β-羟基酮。
2) 烯醇硅醚法：a) 在Et3N/DMF体系中，醛或酮与三甲基氯硅烷反应即 可生成三甲基硅醚。不对称酮与TMSCl反应生成两种烯醇硅醚的混合 物，且以热力学控制产物即较稳定的多取代烯为主。
d) 含有活性α-氢的酮的自身缩合比醛慢很多，反应平衡强烈地偏向左边。 为使平衡向生成产物的方向移动，通常需用强碱或弱酸性阳离子交换树 脂催化，或在Soxhlet提取器中进行。 e) 对称酮的自身缩合产物较单纯，若为不对称酮时，反应产物依赖与催 化剂，但大多数情况下得到的是混合物。
2. 含活泼α-H的醛、酮之间的反应，既可发生交叉Aldol缩 合，又可自身Aldol缩合。为克服这一缺点，可先将其中一种醛或
3. 芳醛与含有活性α-氢的醛或酮之间的缩合(Claisen-Schmidt反应) 1) 交叉缩合反应的典型代表，即芳醛与含有活性α-氢的脂肪醛、酮在碱 或酸催化下缩合形成α,β-不饱和醛、酮的反应。 2) 通常Claisen-Schmidt反应不易停留在中间体β-羟基醛或酮阶段，大多 数情况下一步得到与芳环共轭的α,β-不饱和醛或酮。
2. 酸催化机理
含有活性α-氢的醛或酮的羰基在酸性条件下质子化后，极易转化为烯醇 式，烯醇作为亲核试剂进攻另一个被质子化的羰基碳原子发生亲核加成， 随后脱去羰基氧上的质子获得β-羟基醛或酮。在酸性条件下，β-羟基被 质子化后脱去一分子水，最后生成α,β-不饱醛或酮。
二、影响反应主要的因素
1. 酸碱催化剂的影响 a) Aldol缩合反应可在酸性和碱性条件下进行，并且以碱性条件下进行的居多。 b) 常用的碱包括乙酸钠、碳酸钠（钾）、醇钠、叔丁醇铝、氢化钠和氨 基钠等。常用的酸包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸以及BF3等路易斯酸。 2. 醛或酮结构的影响 进行Aldol缩合时，通常醛的活性高于酮，空间位阻小的醛或酮活性高 于空间位阻大的醛或酮。催化剂的选择通常依赖与反应物的活性、立体 位阻等因素。 3. 反应温度的影响 反应温度对缩合反应的速率及产物类型均有一定影响。一般，反应温度 高有利于消除脱水。
O Ar H + R O R
1
OH O OH Ar R R
1
O -H2O Ar R R1
反式产物为主
实例见P177
3) 产物的几何构型取决于消除脱水时过渡态β-羟基醛或酮的构象。
4. 甲醛与含有活性α-氢的的醛或酮之间的缩合 (Tollens缩合) 1) 甲醛是高度活泼的亲电体，空间位阻很小。 2) 甲醛与含有活性α-氢的醛或酮在碱催化下反应时，能在醛或酮的α-位 引入羟甲基，即Tollens缩合反应，也称羟甲基化反应。产物进一步脱水 可生成α,β-不饱和醛或酮。
O R R
1
O + R
2
OH or H R
3
R2 3 R
wk.baidu.com
OH O R R
1
R2 -H2O R3 R
O R1
一、反应机理
在碱或酸条件下的亲核加成-消除反应，亲核加成是一个可逆过程，脱 水过程不可逆。其中亲核加成过程随酸、碱条件的不同而不同。
1. 碱催化机理
醛或酮羰基π键与α-C-H σ键之间存在的σ-π超共轭作用，使其易于烯醇 化而导致α-氢具有弱酸性。
三、Aldol缩合的反应类型
包括醛或酮的自身缩合和交叉缩合，根据反应物的结构特征分为5类：
1. 含有活性α-氢的醛或酮的自身缩合
a) 含有活性α-氢的醛在碱或酸的催化下容易发生自身缩合。 b) 只有一个活性α-氢的醛自身缩合得到单一的产物β-羟基醛。 c) 含有两个或两个以上活性α-氢的的醛自身缩合生成的产物视反应条件 不同可为β-羟基醛（稀碱、低温）或 α,β-不饱和醛（温度较高或酸催化 下）。
O H H O +
O
稀NaOH
40-42 oC
O
(COOH)2 -H2O OH OH
亲核加成-消除机理：
Aldol缩合、酯缩合、Perkin反应和Wittig反应等。
亲核加成：
Michael反应
亲核取代：
Mannich反应
偶联反应：
Heck反应和Suzuki反应
第一节 Aldol缩合反应
• 含有活性α-氢的醛或酮，在碱或酸的催化下发生自身缩合， 或与另一分子的醛或酮发生交叉缩合，生成β-羟基醛或β-羟 基酮的反应（醛醇缩合，羟醛缩合）。 • β-羟基醛或β-羟基酮不稳定，易脱水生成α,β-不饱和醛或酮。
二、影响反应主要的因素
O + H H H 62% O CsOH O 4 H H H O + H O NaOH or H2SO4 CH2OH CH2OH HOH2C CH2OH 79-80%
O + H O
O NaOEt O 85% +
O
KOt Bu
O
70%
O Na2CO3 H2O O O 96%
CHO NaOH 25 oC OH CHO + CHO NaOH 80 oC CHO
2) 烯醇硅醚法：b) 使用强碱/TMSCl体系制备，即用非亲核性的强碱与 酮作用生成相应烯醇负离子，被TMSCl俘获，从而制得烯醇硅醚。
3) 亚胺盐法 ：羰基化合物与伯胺或仲胺反应可制备亚胺。对含有α-氢的 亚胺来说，当用LDA处理时，其α-氢因被氮负离子夺去而形成碳负离子， 与另一分子的羰基化合物亲核加成，再经后处理即可生成缩合产物。
第八章 缩合反应
Condensation Reaction
• 在药物合成中占很重要的地位，没有很确切的定义。 • 从广义上讲，分子间或分子内不相连的两个原子连接起来 的反应统称为缩合反应。反应中，伴有小分子无机或有机 物（如水、ROH、HX、N2、NH3等）的脱去，也有加成缩 合，不脱去任何分子的。 • 缩合反应可以通过取代、加成、消除等途径完成。涉及碳 -碳键、碳-杂键或杂-杂键的形成。涉及的机理有：亲核加 成-消除机理、亲核加成、亲核取代和偶联反应等。 • 反应通常在缩合剂的作用下进行，常用的缩合剂包括： 酸、碱等，也可在金属催化下进行。
酮转化为相应的烯醇盐、烯醇硅醚、或亚胺盐再与另一分子的醛或酮反 应，实现区域或立体选择性的Aldol缩合(定向醛醇缩合)。 1) 烯醇盐法：先用LDA在低温下处理酮，使其全部转化为烯醇负离子 后再与醛发生亲核加成缩合，随后用水处理，即得单一产物β-羟基酮。
2) 烯醇硅醚法：a) 在Et3N/DMF体系中，醛或酮与三甲基氯硅烷反应即 可生成三甲基硅醚。不对称酮与TMSCl反应生成两种烯醇硅醚的混合 物，且以热力学控制产物即较稳定的多取代烯为主。
d) 含有活性α-氢的酮的自身缩合比醛慢很多，反应平衡强烈地偏向左边。 为使平衡向生成产物的方向移动，通常需用强碱或弱酸性阳离子交换树 脂催化，或在Soxhlet提取器中进行。 e) 对称酮的自身缩合产物较单纯，若为不对称酮时，反应产物依赖与催 化剂，但大多数情况下得到的是混合物。
2. 含活泼α-H的醛、酮之间的反应，既可发生交叉Aldol缩 合，又可自身Aldol缩合。为克服这一缺点，可先将其中一种醛或
3. 芳醛与含有活性α-氢的醛或酮之间的缩合(Claisen-Schmidt反应) 1) 交叉缩合反应的典型代表，即芳醛与含有活性α-氢的脂肪醛、酮在碱 或酸催化下缩合形成α,β-不饱和醛、酮的反应。 2) 通常Claisen-Schmidt反应不易停留在中间体β-羟基醛或酮阶段，大多 数情况下一步得到与芳环共轭的α,β-不饱和醛或酮。
2. 酸催化机理
含有活性α-氢的醛或酮的羰基在酸性条件下质子化后，极易转化为烯醇 式，烯醇作为亲核试剂进攻另一个被质子化的羰基碳原子发生亲核加成， 随后脱去羰基氧上的质子获得β-羟基醛或酮。在酸性条件下，β-羟基被 质子化后脱去一分子水，最后生成α,β-不饱醛或酮。
二、影响反应主要的因素
1. 酸碱催化剂的影响 a) Aldol缩合反应可在酸性和碱性条件下进行，并且以碱性条件下进行的居多。 b) 常用的碱包括乙酸钠、碳酸钠（钾）、醇钠、叔丁醇铝、氢化钠和氨 基钠等。常用的酸包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸以及BF3等路易斯酸。 2. 醛或酮结构的影响 进行Aldol缩合时，通常醛的活性高于酮，空间位阻小的醛或酮活性高 于空间位阻大的醛或酮。催化剂的选择通常依赖与反应物的活性、立体 位阻等因素。 3. 反应温度的影响 反应温度对缩合反应的速率及产物类型均有一定影响。一般，反应温度 高有利于消除脱水。
O Ar H + R O R
1
OH O OH Ar R R
1
O -H2O Ar R R1
反式产物为主
实例见P177
3) 产物的几何构型取决于消除脱水时过渡态β-羟基醛或酮的构象。
4. 甲醛与含有活性α-氢的的醛或酮之间的缩合 (Tollens缩合) 1) 甲醛是高度活泼的亲电体，空间位阻很小。 2) 甲醛与含有活性α-氢的醛或酮在碱催化下反应时，能在醛或酮的α-位 引入羟甲基，即Tollens缩合反应，也称羟甲基化反应。产物进一步脱水 可生成α,β-不饱和醛或酮。
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1
O + R
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OH O R R
1
R2 -H2O R3 R
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一、反应机理
在碱或酸条件下的亲核加成-消除反应，亲核加成是一个可逆过程，脱 水过程不可逆。其中亲核加成过程随酸、碱条件的不同而不同。
1. 碱催化机理
醛或酮羰基π键与α-C-H σ键之间存在的σ-π超共轭作用，使其易于烯醇 化而导致α-氢具有弱酸性。
三、Aldol缩合的反应类型
包括醛或酮的自身缩合和交叉缩合，根据反应物的结构特征分为5类：
1. 含有活性α-氢的醛或酮的自身缩合
a) 含有活性α-氢的醛在碱或酸的催化下容易发生自身缩合。 b) 只有一个活性α-氢的醛自身缩合得到单一的产物β-羟基醛。 c) 含有两个或两个以上活性α-氢的的醛自身缩合生成的产物视反应条件 不同可为β-羟基醛（稀碱、低温）或 α,β-不饱和醛（温度较高或酸催化 下）。