低密度脂蛋白受体基因表达研究进展
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〔 〕 D ， 其中含有多拷贝的 , 在. % E F 1 H 家族的重复序列。 / . * 的任何部位出现异常都可致病， 现已发现! 多种 基 % " . / . *
% " # " $ 基因与高胆固醇血症 患者有编译 . 家族性高胆固醇血症 （@ A） / . * 的基因异 常。这种疾病的患者有一个正常的 . / . * 基因和一个异常 的缺陷基因， 他们血浆 . / . 的水平是正常人的二倍。而且 在( " 岁 以 前 易 患 心 脏 病。较 少 的 个 体 有 遗 传 性 的 & 个 他们血浆中 . . / . * 基因变异， / .$0 水平是正常人的 ( ! ! "倍。他们在& "岁以前易患 心脏病。 尽管所有的 @ 但并不是所 A 患者都有 . / . * 基因异常， 有的变异都是相同的。在美国， @ A 家族中有 . / . * 不同部 〔 〕 位的变异， 这些变异损伤了 . 的功能。 / . * 高胆 固 醇 血 症 兔 和 家 兔 的 . / . * 基因变异已被证
〔 〕 ! 环境因素综合引起的。 且
. / . * 活性有随着年龄而下降 〔 〕 & 的趋势。 因此 . 功能缺陷受到越来越多的关注， 其诊 / . * 断和治疗的研究已成为当今医学领域研究的一个热点。随 着分子生物学的发展， 一些检测 . / . * B * C , 的方法相继出 基因表达水平与调控水平在 现， 对. / . * , ?及冠心病中作 用的认识不断深化， 一些旨在增强 . / . * 基因表达以降低 血胆固醇水平的药物相继问世， 高胆固醇血症的治疗已从过 去的单 纯 对 症 治 疗 发 展 到 增 强 受 体 活 性 及 基 因 替 代 疗
〔 〕 ) 法。
! " # " $ 基因结构及其突变 在基因组中的长度大于 . / . *基 因 为 一 管 家 基 因， 含有! 被! D % E F + -个外显子， ’ 个内含子分隔开。分离并经 逆转录得到的 = 为 。. 非翻译区为 & / C , % + ) E F / . * 的) G +
〔 〕 # 实。
因异常， 但大多数 （ 的改变都不很大， 只不过是一 # " I 以上）
〔 〕 % 个或几个碱基发生异常而已。
. / . * 基因家族由一类结构上与 . / . 受体相似的细胞 膜表面的细胞受体组成， 其特点为所有的成员均有D种共同 的结构： （ ） （ ） ! . / . 受体配体结合重复序列； & J K @ 重复序列 和J 前体同源域； （ ） 单一的跨膜片段； （ ） 至少 @ K ) D ! 拷贝的 “C 内移信号， 迄今为止共发现(个 . L M N” / . 受体基因家族 蛋白成 员。即 . 受 体、 受 体、 卵 黄 蛋 白 原 受 体、 / . O . / . 、 类. （A 。 . * L * L分子、 ) ) " 5 B H 6 6肾炎抗原） P ; : 有些功 . / . 受体基因家族的部分成员具有多功能性， 能还相互重叠， 但组织分布都各有不同， 说明不同受体的具
〔 〕 ( 体功能与其表达场所有关。
早期一些实验室研究表明 . / . 是以较大的脂蛋白形式 （O 从肝细胞中分泌， 其核 心富含 $极低密度脂蛋白 . / .）
・% !・
万方数据
低密度脂蛋白受体基因表达研究进展 ， 而大多数 ! 被脂蛋白酶分解、 移 ! "和 ! # " 在毛细管中， 走， 颗粒缩 小， 重新进入血浆， 成为了中间密度脂蛋 $ % & % 白 （ ） ， ， 因而与 % 由 ’ & % ’ & % 富含 ( * + & % , 有较强的亲和力， ) 于这种亲和， 颗粒很快进入肝脏而从血浆中清除， 因此， ’ & % 不难理解， 当! 失去 ( 一些’ " 被移走、 * + 时， & % 颗粒逃脱 ) ， 由于 肝脏的吸收而停留在血浆中， 成为新的物资 -% & % ， 它与 % ， 所 % & %仅含 ( * . / 0 0 & % , 的亲和力明显低于 ’ & % ) 以它从血浆中被清除的较缓慢。由于这种原因， % & % 是血 浆中最丰富的脂蛋白， 因为它富含 ! ， 携带了血浆中大多数 # 。 的! # 当% 它以正常速率 & % , 被损伤时， $ % & % 仍正常分泌， 转化为’ ， 然而， 不再很快地从血浆中被清除， 一些 & % ’ & % 〔 、 〕 / 0 / / ， 因此， ’ & % 逃脱了肝脏的吸收而转化成 % & % % & % ,缺 陷导致了从血循环中清除 % 继 & % 前体 ’ & % 的能力低下， 而% & % 在 血 浆 中 堆 积。1 2 患者的 % & % , 数量平均下降 3 0 4， % & % 水平升高5 ! 6倍。 产生二倍 1 2 杂合子可以通过刺激他们单个正常基因， 以上的 % 作为基因变异的补偿治疗。 & % , 数量， 最近的研究表明， 服用 27"-# 肝 * ( 还原酶抑制剂， 合成被抑制， 数量增加。 通过增加 的清 ! # % & % , % & % ’ & % 除而降低了血浆中 % 也提高了 % 降 & % 的形成， & % 的代谢， 低合成与增加分解导致了血浆中 % & % 水平的急剧下降。所 有的这些抑制剂均有相同的作用机制， 相同的副作用。 即使人体有正常的 % 个体间血浆 % & % , 基因， & % -# 水 平变异亦较大， 间接证据表明， 多因素导致的高胆固醇血症
〔 〕 / 3 进行原位杂交， 表明有转基因表达细胞的植入。
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低密度脂蛋白受体基因表达研究进展
刘 萍! 张静生&
（ 上海中医药大学附属龙华医院， ， 上海； 辽宁中医学院附属医院， 教授， 博士研究生导师， ， 辽宁沈阳 ! + & " " " ) & & + ! ! " " ) & ／ ／ 第一作者女， 年生， 副教授） ! # ( ( 摘 要： 从五个方面， 即： . / . * 基因结构及其突变、 . / . * 基因与高胆固醇血症、 . / . * 基因与动脉粥样硬化 及冠心病的关系、 基因治疗与高脂血症及动脉粥样硬化及 . 基因表达的调控因素。指出， 中药可提高 . / . * / . * 键 词： 低密度脂蛋白受体； 基因表达； 研究进展 . / . * 基因 突 变 按 . / . * 的结构标准区分至少有! " 种， 可分为D类： 第一类突变 没有受体合成。最普通的等位基因突变， 占基因突变量的一半， 此基因不产生 . / . * 或只产生微量的 受体， 突变的 . 基因在从外显子 到内含子 / . * Q , 1 R重复序 列元件之间缺失了一个很大的片段。 第二类突变 受体虽能合成， 但从内质网到高尔基体的 运转很慢。它仅次于第一类突变。这些突变的受体不能出 现在细胞表面， 它们可能是被阻留在内质网中直至被降解。 第三类突变 受体可被加工并能达细胞表面， 但不能正 常地结合 . ， 可能是由于在富含 0 / . N ?的 . / . * 配体结合 结构域或表皮生长因子前体同源区结构域的氨基酸发生了 替代、 缺失或重复。 第四类突变 受体可达到细胞表面并结合 . ， 但不 / . 能集中到被膜窦区。这些突变发生在受体的胞浆尾结构区， 分三种情况。最严重的是距跨膜区两个氨基酸的一个 S < ; 密码子发生无义突变， 成为一个终止密码， 使受体胞浆尾只 有两个氨基碱基。另一种突变是在紧接编码胞浆尾的前 ( 个氨基酸的核苷酸序列之后的 D 个核苷酸的重复。改变了 读码框， 导致在随机的 - 个氨基酸序列后产生一个终止密 码。第三种突变较丰富， 为单碱基突变。在胞浆尾结构域中 部， 即在受体的第" ’个氨基酸位置上一个 0 7取代了原来 :
〔 〕 / 5 患者即使有正常的 % 也产生很少的 % 这 & % , 基因， & % ,。 5 秦树存等人也发现了同样的结果 6 。 ? ( 的表达不足。 基因治疗与高脂血症及动脉粥样硬化 % 〔 〕 〔 〕
基因治疗的基本原理和作法是， 将编码具有某种生物活 性的物资 （一般是蛋白质和肽） 的基因用某种载体 （消除了感 染性的腺病毒或其它病毒、 脂质体或人类细胞） 人为地转移 到人体或组织细胞内， 使其在局部表达该活性物质， 从而达 到相应的治疗或预防目的。有人以离体基因治疗法治疗成 功一例家族性高胆固醇血症患者， 患者的自体肝细胞经用携 带% 再将 & % 受体基因重组逆转录病毒进行了基因治疗后， 患者的 % 肝细胞回输给患者， 治疗 8 个月后， & %与 2 & %比 值从治疗前的/ ， 并对其肝组织 0 ! / 6下降到治疗后的 3 ! B
〔 ， 〕 / 0 / 6 因转录。 在仓鼠和大鼠， 高! # 饮食或饱和脂肪酸饮食 〔 〕 / 8 抑制了 % 插入或碱基对变 & % , 表达。 % & % , 基因的缺失、
〔 〕 ’ 的S 。 T :
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
基因表达， 解除 . 促进 . 是血中 . 调控了血脂水平。 / . * 的抑制状态， / . * 表达， / . $0 减少， 关
低密度脂蛋白受体 （ 1 2 34 5 6 7 8 9 : ， 功能缺陷是 . / . *） 1 8 2 < 2 9 5 8 6 < 5 = 5 9 2 < ; ; ; 引起 高 胆 固 醇 血 症 及 动 脉 粥 样 硬 化 （, ， ） 的主要原因之一。 9 > 5 < 2 7 = 1 5 < 2 7 8 7 , ? 近几年来的研究发现， 不仅家族性高胆 固醇血症 （@ 是由于 . A） / . * 功能缺陷 造成的， 而且许多非家族性高胆固醇血 症也可发生 . 程度不 / . * 数量不足、 同的功能损伤， 导致血浆中 . 形成动脉粥 / .$0 水平升高， 样硬化， 这种 . / . * 的功能改变是由于轻微的遗传缺陷与
〔 〕 / O 制尤为重要。
种% 一是基因； 二是环境。基因因 & % , 的缺陷有二个因素， 素是指参与 % 活性调节的基因， 它们可能是那些控制 & % , 转化成胆汁酸、 或是 ! # 吸收、 % & % , 转录的反馈调节基因， 这些基因的非常微妙的改变可能影响 ! #生物合成的基因， 控制 % 继而降低了 % & % , 基因治疗的调控系统， & % , 表达。 这些导致多因素高胆固醇血症的基因并非单独起作用。 它们与环境协同作用， 即高 ! # 和饱和脂肪酸。一系列大量 广泛的动物实验， 包括灵长目动物实验显示， 消化高 ! #和 这抑制了 % 饱和脂肪酸饮食导致肝脏中 ! # 的积聚， & % ,基
中医药学刊 ! " " #年$月第! $卷第$期
国家中医药管理局资助基金项目 （ ） ! " # $ $ %
文章编号： （ ） ! " " # $ % & ’ ( & " " ) " ! $ " " % ! $ " ) 中图分类号： * & % ( + ( 文献标识码： , 收稿日期： & " " & $ ! & $ " -
〔 〕 / N 血症及动脉粥样硬化尚处于研究阶段。
& " # " $ 基因表达的调控因素 迄今为止在对不同组织和不同动物细胞的研究中， 发现 % & % , 基因转录与反馈机制密切相关。当细胞中 ! # 聚集 时， 治疗水平受到抑制。相反， 在快速生长时期， 细胞对胆固 醇的需要量增加时治疗过程被加速。在肝脏中， 这种反馈机
% " # " $ 基因与高胆固醇血症 患者有编译 . 家族性高胆固醇血症 （@ A） / . * 的基因异 常。这种疾病的患者有一个正常的 . / . * 基因和一个异常 的缺陷基因， 他们血浆 . / . 的水平是正常人的二倍。而且 在( " 岁 以 前 易 患 心 脏 病。较 少 的 个 体 有 遗 传 性 的 & 个 他们血浆中 . . / . * 基因变异， / .$0 水平是正常人的 ( ! ! "倍。他们在& "岁以前易患 心脏病。 尽管所有的 @ 但并不是所 A 患者都有 . / . * 基因异常， 有的变异都是相同的。在美国， @ A 家族中有 . / . * 不同部 〔 〕 位的变异， 这些变异损伤了 . 的功能。 / . * 高胆 固 醇 血 症 兔 和 家 兔 的 . / . * 基因变异已被证
〔 〕 ! 环境因素综合引起的。 且
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〔 〕 ) 法。
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早期一些实验室研究表明 . / . 是以较大的脂蛋白形式 （O 从肝细胞中分泌， 其核 心富含 $极低密度脂蛋白 . / .）
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万方数据
低密度脂蛋白受体基因表达研究进展 ， 而大多数 ! 被脂蛋白酶分解、 移 ! "和 ! # " 在毛细管中， 走， 颗粒缩 小， 重新进入血浆， 成为了中间密度脂蛋 $ % & % 白 （ ） ， ， 因而与 % 由 ’ & % ’ & % 富含 ( * + & % , 有较强的亲和力， ) 于这种亲和， 颗粒很快进入肝脏而从血浆中清除， 因此， ’ & % 不难理解， 当! 失去 ( 一些’ " 被移走、 * + 时， & % 颗粒逃脱 ) ， 由于 肝脏的吸收而停留在血浆中， 成为新的物资 -% & % ， 它与 % ， 所 % & %仅含 ( * . / 0 0 & % , 的亲和力明显低于 ’ & % ) 以它从血浆中被清除的较缓慢。由于这种原因， % & % 是血 浆中最丰富的脂蛋白， 因为它富含 ! ， 携带了血浆中大多数 # 。 的! # 当% 它以正常速率 & % , 被损伤时， $ % & % 仍正常分泌， 转化为’ ， 然而， 不再很快地从血浆中被清除， 一些 & % ’ & % 〔 、 〕 / 0 / / ， 因此， ’ & % 逃脱了肝脏的吸收而转化成 % & % % & % ,缺 陷导致了从血循环中清除 % 继 & % 前体 ’ & % 的能力低下， 而% & % 在 血 浆 中 堆 积。1 2 患者的 % & % , 数量平均下降 3 0 4， % & % 水平升高5 ! 6倍。 产生二倍 1 2 杂合子可以通过刺激他们单个正常基因， 以上的 % 作为基因变异的补偿治疗。 & % , 数量， 最近的研究表明， 服用 27"-# 肝 * ( 还原酶抑制剂， 合成被抑制， 数量增加。 通过增加 的清 ! # % & % , % & % ’ & % 除而降低了血浆中 % 也提高了 % 降 & % 的形成， & % 的代谢， 低合成与增加分解导致了血浆中 % & % 水平的急剧下降。所 有的这些抑制剂均有相同的作用机制， 相同的副作用。 即使人体有正常的 % 个体间血浆 % & % , 基因， & % -# 水 平变异亦较大， 间接证据表明， 多因素导致的高胆固醇血症
〔 〕 / 3 进行原位杂交， 表明有转基因表达细胞的植入。
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〔 〕 / 5 患者即使有正常的 % 也产生很少的 % 这 & % , 基因， & % ,。 5 秦树存等人也发现了同样的结果 6 。 ? ( 的表达不足。 基因治疗与高脂血症及动脉粥样硬化 % 〔 〕 〔 〕
基因治疗的基本原理和作法是， 将编码具有某种生物活 性的物资 （一般是蛋白质和肽） 的基因用某种载体 （消除了感 染性的腺病毒或其它病毒、 脂质体或人类细胞） 人为地转移 到人体或组织细胞内， 使其在局部表达该活性物质， 从而达 到相应的治疗或预防目的。有人以离体基因治疗法治疗成 功一例家族性高胆固醇血症患者， 患者的自体肝细胞经用携 带% 再将 & % 受体基因重组逆转录病毒进行了基因治疗后， 患者的 % 肝细胞回输给患者， 治疗 8 个月后， & %与 2 & %比 值从治疗前的/ ， 并对其肝组织 0 ! / 6下降到治疗后的 3 ! B
〔 ， 〕 / 0 / 6 因转录。 在仓鼠和大鼠， 高! # 饮食或饱和脂肪酸饮食 〔 〕 / 8 抑制了 % 插入或碱基对变 & % , 表达。 % & % , 基因的缺失、
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基因表达， 解除 . 促进 . 是血中 . 调控了血脂水平。 / . * 的抑制状态， / . * 表达， / . $0 减少， 关
低密度脂蛋白受体 （ 1 2 34 5 6 7 8 9 : ， 功能缺陷是 . / . *） 1 8 2 < 2 9 5 8 6 < 5 = 5 9 2 < ; ; ; 引起 高 胆 固 醇 血 症 及 动 脉 粥 样 硬 化 （, ， ） 的主要原因之一。 9 > 5 < 2 7 = 1 5 < 2 7 8 7 , ? 近几年来的研究发现， 不仅家族性高胆 固醇血症 （@ 是由于 . A） / . * 功能缺陷 造成的， 而且许多非家族性高胆固醇血 症也可发生 . 程度不 / . * 数量不足、 同的功能损伤， 导致血浆中 . 形成动脉粥 / .$0 水平升高， 样硬化， 这种 . / . * 的功能改变是由于轻微的遗传缺陷与
〔 〕 / O 制尤为重要。
种% 一是基因； 二是环境。基因因 & % , 的缺陷有二个因素， 素是指参与 % 活性调节的基因， 它们可能是那些控制 & % , 转化成胆汁酸、 或是 ! # 吸收、 % & % , 转录的反馈调节基因， 这些基因的非常微妙的改变可能影响 ! #生物合成的基因， 控制 % 继而降低了 % & % , 基因治疗的调控系统， & % , 表达。 这些导致多因素高胆固醇血症的基因并非单独起作用。 它们与环境协同作用， 即高 ! # 和饱和脂肪酸。一系列大量 广泛的动物实验， 包括灵长目动物实验显示， 消化高 ! #和 这抑制了 % 饱和脂肪酸饮食导致肝脏中 ! # 的积聚， & % ,基
中医药学刊 ! " " #年$月第! $卷第$期
国家中医药管理局资助基金项目 （ ） ! " # $ $ %
文章编号： （ ） ! " " # $ % & ’ ( & " " ) " ! $ " " % ! $ " ) 中图分类号： * & % ( + ( 文献标识码： , 收稿日期： & " " & $ ! & $ " -
〔 〕 / N 血症及动脉粥样硬化尚处于研究阶段。
& " # " $ 基因表达的调控因素 迄今为止在对不同组织和不同动物细胞的研究中， 发现 % & % , 基因转录与反馈机制密切相关。当细胞中 ! # 聚集 时， 治疗水平受到抑制。相反， 在快速生长时期， 细胞对胆固 醇的需要量增加时治疗过程被加速。在肝脏中， 这种反馈机