PID 8版原发性免疫缺陷病

第二阶段
淋巴细胞增殖
(T、B)
第三阶段
CTL、NK、ADCC、 免疫效应 补体、PMN
第四阶段
淋巴细胞凋亡
14
CD4
巨噬细胞(APC) 树突状细胞（DC）
MHCII
Ag
T 细胞
TCR
抗原提呈
15
IgM
T
CD40L
TCR CD28
CD40
Ag
MHC
B7
B
Receptors
IgG IgA IgE
I L-4
一、免疫基础理论
(一)免疫的本质
7
免疫基础理论 免疫本质：识别自身，排除异己
经典免疫学 -- 抗感染免疫 -- 维持自身稳定：清 除衰老、损伤和死亡的 现代免疫学 细胞 -- 免疫监护作用：清除 突变细胞（肿瘤）
8
（二）免疫系统的组成
免疫器官和组织 免疫细胞 免疫活性分子
9
免疫器官和组织
中枢免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴细胞分化成熟的场所 外周免疫器官：淋巴结、脾 成熟T、B淋巴细胞居、 免疫应答的场所
补体缺陷 吞噬细胞缺陷 5%
10%
T细胞缺陷
5%
65% 15% 抗体缺陷
T细胞/B细胞联合缺陷
摘自 Stiem 2004
40
原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防
41
PID共同临床表现
反复感染
自身免疫疾病
（三）肿
瘤
46
淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见
原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* PID的实验室筛查和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防
47
PID的诊断
病史
感染史 发病年龄 过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH（移植物 抗寄主反应） 其他临床特征 家族史：家谱调查
儿 科 学
免 疫 缺 陷 病
Immunodeficiency
2
需要掌握的内容
1.掌握小儿免疫系统的特点：特异性细胞免疫 特异性体液免疫、非特异性免疫 2.掌握原发性免疫缺陷病共同临床表现及治疗 原则 3.掌握继发性免疫性疾病的原因、治疗、和预 防
3
内
容
免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 原发性免疫缺陷病(PID)
易患肿瘤
42
(一)反复感染-是最常见的表现


特点: 反复、 严重、 持久
感染的部位：
呼吸道、胃肠道、皮肤、全身
以呼吸道最常见
43

病原体
抗体缺陷——G+菌化脓性感染 T细胞缺陷——病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染 补体成分缺陷——奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌

多重、机会感染多
体检和X线
皮肤 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形
X线：胸腺
48
初筛 B细胞缺陷 血清Ig测定 血型抗体 ASO
再筛 B细胞计数 IgG亚类测定
特殊检查 B细胞标记检测 淋巴结活检
原 发 性 免 疫 T细胞缺陷 缺 陷 病 的 筛 查 吞噬细胞缺陷
补体缺陷
血清特异性抗体测 体外Ig合成 定(百白破) 基因分析
4
代号：中文意思：


G-CSF：重组人粒细胞刺激因子 IL-6：白介素6 IFN- γ：干扰素 DC：树突状细胞 TNF：肿瘤坏死因子 ADCC：抗体依赖细胞介导的细胞毒性 作用。
代号：中文意思



CTL：细胞毒性反应 PMN：多型核白细胞 GVH:移植物抗寄主反应 CD：细胞计数 CH：补体 TH：辅助细胞 HLA：人类白细胞抗原
Ag
活化补体
成骨细胞 破骨细胞 成纤维细胞 肥大细胞 嗜酸细胞
PMN 炎症反应
17
免疫反应—淋巴细胞凋亡
18
免疫反应总是伴有炎症反应 治疗临床疾病的目的： －保证适当的免疫反应，以清除抗原 －阻止过分的炎症反应
19
二、小儿免疫系统发育及特点
T淋巴细胞及细胞因子 B淋巴细胞及免疫球蛋白 单核/巨噬细胞，树突状细胞 (APC) 中性粒细胞 补体
10
免疫细胞及发育
BM
SC SL
ProB CFU
THYRUM CD3+ Epi.
CD4+
CD8+
IgM Plasma IgG
PT
T
TH1 TH3
TH2
Tr
TH17
PreB
B
IgM IgG IgA IgE
B
RBC Plet PMN MØ
Plasma
IgA Plasma IgE Plasma
B B
• • • •
发病率：
已发现有200+种，150余种已明确致病基因 总发病率不清，估计为1:10000
35
原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防
36
PID病因
病因不明，可能是多因素所致 遗传因素：基因突变或缺失 宫内因素：感染，如风疹病毒、CMV
X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)
X-连锁高免疫球蛋白M血症 （XHIM）
湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)
I L-5 I L-6
T、B细胞的相互作用
16
免疫反应
IL-1，IL-6，TNF
IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17
Ag
IL-10 IL-4
IL-1
B
ADCC
MØ
Tr1
IL-12, IL-18
Ab
TH0
TH3
IL-2
TH1
IFN
TH2 CTL NK 炎症因子
免疫复合物
内皮细胞
24
Total IgG
Baby IgGຫໍສະໝຸດ Baidu
生后9月内血清IgG动态变化
IgM 个体发育最早的免疫球蛋白 不能通过胎盘, 新生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后3～4月为成人的50%，1岁时为75%，于6～8 岁达成人水平 IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易G-菌感染

25

IgA
不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用, 新生儿期不能测出
31
三、免疫缺陷病
32
三、免疫缺陷病
定义:
由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 继发性免疫缺陷病（Secondary
基因突变:
环境因素相关:
immunodeficiency ，SID) 或免疫功能低下（immunocompromise ）
38
2009年WHO及国际免疫协会分类
PID共分八大类： T细胞和B细胞联合免疫缺陷 以抗体为主的免疫缺陷 其他已明确临床(基因表型)的免疫缺陷综合征 免疫调节失衡性疾病 先天性吞噬细胞数量和 (或)功能缺陷 天然免疫缺陷 自身炎症反应性疾病 补体缺陷 。
39
原发性免疫缺陷病的相对发病率:
20
（一）T淋巴细胞及细胞因子
胸腺：是T细胞分化成熟的场所
T细胞
出生时数量已达成人水平，也已 具有免疫应答能力 Th2细胞功能较Th1细胞占优势
T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺
激,记忆T细胞数量少有关
21
（二）B淋巴细胞及免疫球蛋白
骨髓 B细胞成熟的场所 B细胞 足月新生儿B细胞数量略高。有产生IgM的B 细胞，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的 B细胞5岁时达成人水平。 免疫球蛋白（Ig） 分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类
44

感染的时间：
T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病, 抗体缺陷为主，因存母体抗体，6～12月后发病

感染的治疗：
抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效
45
（二）自身免疫性疾病
溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系 统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、 免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性 甲状腺功能低下和关节炎等
22

IgG
唯一能通过胎盘的Ig 来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身 合成的逐渐增多 出生后3～4个月最低，8～10岁接近成人水平 IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染
23
g/L
14 12 10 8 6 4 2 0.6 0 1 2 3 Maternal IgG 4 5 6 7 8 9 ms
p
21 11.4 11.3 11.2 11.2 12 13
q
21 22 23 24 25 26 27 28
X-连锁高IgM血症（CD40L）
54
原发性免疫缺陷病(PID) 概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 几种常见的PID PID的实验室筛查和诊断 PID的治疗及预防
55
国内几种常见的免疫缺陷病
12
(三)免疫反应:
概念： 免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生 效应的过程
免疫反应类型


特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行 T细胞：细胞免疫 B细胞：体液免疫 非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、 自然杀伤细胞等执行（补体等参与）
13
免疫基础理论
免疫反应过程：
第一阶段
抗原
抗原提呈
(APC→TH)

迟发皮肤超敏反应*
代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试

T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8） T细胞功能检测
51
3.吞噬作用检测 外周血中性粒细胞计数 <1.0×109/L,中性粒细胞减少症
硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验 正常人刺激后﹥90%，CGD<1%
52
4.补体检测
外周血淋巴细胞计数 T细胞及亚群计数
T 细胞标记测定及 细胞活性测定 ,IL 及受体 X线:胸腺影 T细胞功能测定:增 活检 殖反应 迟发型皮肤超敏反应 HLA 定 型 、 染 色 体 基因突变分析 分析 WBC计数：PMN 功能测定：移动或 功能：粘附分子、 ＮＢＴ 趋化；吞噬或杀菌 酶活性测定基因突 变分析 ＣＨ５０、Ｃ３、Ｃ 其他补体成分测定 补体旁路、功能测 ４ 及其功能 定 49
28
(四)中性粒细胞
数目正常,但储存空虚,严重感染易 发生中性粒细胞减少功能暂时性低下， 易发生化脓性感染
29
（五）补体系统
• 不能通过胎盘，胎儿期已合成 • 新生儿补体经典、旁路途径活性均低 于成人
30
小结
出生时免疫细胞及其生物学功能 已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫 功能低下主要是由于在宫内未接触抗 原之故。
获得性免疫缺陷综合征
（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)
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原发性免疫缺陷病
原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防
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PID概述
定义：
由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、 免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫 反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下 的一组临床综合征。
血清C3含量测定 总补体溶血力(CH50)测定 原理：血清补体能通过经典途径溶 解被抗体结合的绵羊红细胞 正常值：50～100μ/ml
53
22.3 22.2 21.1
基因诊断
慢性肉芽肿病(CYBB) 备解素缺陷（PFC） 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)
严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）
X-连锁无丙种球蛋白血症（btk） X-连锁 淋巴增生性疾病 (XLP）
细胞因子（IL-1～18，TNF，IFN-r，IGFβ-1） 表面标记（CD28-B7，CD40-CD40L，MHCI,Ⅱ，细胞因子受体等） 粘附标记（ICAM-1，LFA-1，SELECTIN等） 补体各成分
11
免疫活性分子
细胞因子（由免疫细胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫细胞表面） -- 粘附分子 -- 各种受体 -- 其它表面标记 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）

IgD、IgE
不通过胎盘,含量极低，IgE与Ⅰ型变态反应 有关
26
g/L 14
12
IgG
10
8 6 4 2 1.8 0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs
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IgA IgM
免疫球蛋白的个体发育
（三）单核/巨噬细胞 ,树突状细胞(APC)
由于缺乏补体、调理素和趋化因子 的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功 能较差
37
PID分类
命名原则：是以细胞、分子遗传学为基础来命名
Bruton 病 →X-连锁无丙种球蛋白血症
（X-linked agammaglobulinemia，XLA)
Swiss 型无丙种球蛋白血症 →严重联合免疫缺 陷病（ Severe combined ID，SCID ) WAS →湿疹血小板减少伴免疫缺陷
筛查实验：1.B细胞检测
血清Ig量测定
总Ig <4g/L, IgG <2 g/L提示缺陷
抗体检测
天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM） ASO、嗜异凝集素:（ IgG ） 抗体反应（白喉/破伤风疫苗）
B细胞计数（CD19、CD20）
50
2.T细胞检测

外周血淋巴细胞计数：
<1.5×109/L提示T细胞减少