酪氨酸激酶抑制剂_伊马替尼_孙忠实

作者简介: 孙忠实, 男, 主任药师, 教授 Tel: ( 010) 67164985; Fax: ( 010) 67164984
中国药学杂志 2003 年 1 月第 38 卷第 1 期
Chi n Phar m J, 2003 Jan uary , Vol . 38 N o. 1 69
本品口服后吸收迅 速, 平均 tmax 为 2~ 4 h, 胶囊 剂的 生 物利用度平均为 98% , 脂肪餐 对其药动 学参数 无明显 影响。 口服 400 mg d- 1 的 平 均 cmax 为 2. 3 mg L- 1 ( 4. 6 mo l L - 1) , 平均谷 浓度 为 0. 72 mg L - 1, 远 远 超过 其 抑 制 BCRA BL 阳性白血病细胞 的 IC50 。重复 给药 对药 动学参 数影 响 不大, 当剂量在 25~ 1 000 mg d- 1 时, 其 AU C 呈 线性 增加。
抗肿瘤药是人 们关注 的热 点。随着 生物 信息学 和分 子 药理学的发展, 肿瘤细胞增殖的细胞 信号转导系 统已成为 抗 肿瘤药作用的最重 要的新 靶点。已 知细 胞内 蛋白质 的磷 酸 化是细胞生命活动的核心调控机制, 而磷酸化的 水平则有 赖 于蛋白激酶和蛋白 磷酸酶 的协 同作用。 蛋白 激酶的 最重 要 作用之一是 参与信 号转导, 确 保细胞增 殖、分化、迁移、凋 亡 以及血管形成等的正常运行。如蛋白激酶 异常激活, 即可 减 少细胞凋亡导致多种疾病的发生, 尤其是肿 瘤和糖尿病。 因 此, 细胞内蛋白激酶已成为开发新 一代抗肿 瘤药的靶点。 实 践证明, 不仅大大增 强了 抗肿瘤 作用 的特 异性, 且显 著降 低 了不良反应。其代表药物就是伊马替尼。
亡率与肿瘤位置相关, 以食道、胃最高, 小肠较低。最近研 究 表明, GI ST 表达一种 KT 激 活的 生长因 子受 体, 称为 c- K it,
它可产生原癌 基因 c- Kit, 经 免疫组化 染色法确定 为 CD117, 现成为诊断 GIST 的最 特异标记物, c- Kit 受体的 配体为干 细
芬兰报告, 转移 性 G IST 每日 400 mg , 疗程> 12 个月 获 迅速而持久的完全缓 解[ 1] 。欧 洲报告, 36 例 G IST 每 日 300 ~ 1 000 mg , 结果, 32 例显效, 19 例瘤体积缩小 50% [ 6] 。 3. 3 其他肿瘤
新药评介
酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼
孙忠实1, 朱珠2, 韩风英3( 1. 国家药品监督管理局药品评 价中心, 北 京 100061; 2. 北 京协和医 院药剂科, 北京 100730; 3. 沈 阳第一制 药
厂, 沈阳 110023)
中图分类号: R979. 1
文献标识码: C
文章编号: 1001- 2494( 2003) 01- 0069- 03
3. 2 对 G IST 疗效 直至 1990 年, 人 们把 GI ST 仍认 为是 平滑肌 肉瘤, 现 发
现, 大约有 60% 的 GIST 都有 c- K it 和 常有 CD34 表达, 后 者
亦在造血祖 细胞 表达。G IST 是 一组间 质肿 瘤, 由胃 肠道 结 缔组织细胞的前 体产生, 主 要发生 在 40~ 70 岁人 群。大 约 70% 发生在胃, 20% 在小肠, < 10% 在食道、结肠 和直肠。 死
伊马替尼合成于 1992 年, 系一特异性的强效、高效酪 氨 酸激酶抑制 剂( tyr osine kinases inhibitors, T KI ) , 或称 信号 转 导抑制剂( sig nal tr ansduct ion inhibitors, ST I) 。2001 年 5 月 1 日在美国以 G livec 之名批 准问 市, 其适应 证为 慢性 粒细 胞 白血病( CM L) 加速期、急变期 和慢性 期干 扰素耐 药的 患者。 2002 年 2 月又批 准了此药 的第二 个适应 证 不能 手术 的 胃肠道基质瘤( GI ST ) 。我国亦于 2002 年 4 月 17 日以 格 列 卫 ( G livec) 之名批 准上 市, 此时 距离 F DA 批准 时间 还不 足 一年。此药从临床研究到批尼的有 效性、安全性及 其 临床重要性。 1 药效学 1. 1 何谓 BCR- ABL[ 1]
伊马替尼的蛋白结合率 约为 95% , 主要 是白 蛋白和 1 酸 糖 蛋白。本品 代谢主要是由 CY P3A 4 等 经 N- 去甲 基形成有 活 性的 N- 去甲基哌嗪衍生物, 其消除 t1/ 2 约为 18 h, 而活性 代 谢物的 t1/ 2 则长达 40 h。参与本品 代谢的 除 CY P3A 4 外, 还 有 CY P1A 2, 2D6, 2C9, 2C19, 值 得注 意 的 是 伊 马 替 尼 既 是
65% 。临床 期试验 54 例慢性期 CM L , 结果 表明, 每日 400 mg d- 1 是适宜剂量 ; 另一 个 期试 验 58 例 急性 期 CM L 和 Ph+ A LL , 每 日 300 ~ 1 000 mg, 有 效 率 分 别 为 55% 和 70%[ 1] 。 期试验有 3 个报 告, 共有 慢性 期 CM L532 例, 加 速期 CM L 235 例, 急性 期 CM L260 例, 每 日 剂 量 400~ 600 mg d- 1, 疗 程 3~ 12 个月。 结果, 对干 扰 素耐 药 者 95% 为 CHR, 41% 达到 CCR ; 对加 速 期 CM L 的 CHR 为 34% , CCR 为 17% ; 对急性期 CM L 的 CHR 与 CCR 均为 7% [ 1~ 4] 。
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胞因子。c- K it 的突变可引起 c- K it 的 K I 功 能的结 构性活 化 ( 自动磷酸 化) , 使 细胞 增殖 失控, 刺激 信号 通 路衰 减( down stream) , 从而引发 G IST , 此病 对常规 化疗 无效, 尤其 是晚 期 或已转移者[ 1, 6] 。
BCR-A BL 癌蛋白可连续( 或 构成) 的使 一系列 下游底 物 磷酸 化, 即激活多种 信号 通路, 终 使造血 细胞 出现增 殖失 控 与抗凋亡。 1. 2 作用机制[ 1]
CM L 的发生取决于 BCR- ABL 的 T K 活化 程度, 若有 一 种 BCR- ABL 特异性抑制剂, 理应可抑制白血病细 胞的克隆, 并恢复正常的费城染色体阴性的血细胞生成。
伊马 替 尼 的 作 用 靶 位 主 要 有 3 种: 各 种 ABL , c- Kit ( CD117) , 血小 板 衍生 物生 长 因子 ( PDGF ) 受体, 其中 c- Kit 是干细胞因子( SCF ) 的受体。作用结果是阻抑上述靶位介 导 的细胞事件[ 1~ 3] 。
伊马替尼作用的分 子机 制是 作 为 AT P 竞争 性抑 制剂, 阻滞 T K 的磷酸化, 抑制 BCR- A BL 表达, 从而阻止 细胞的 增 殖和肿瘤的形成 。但由于 BCR- ABL 的产 物具有 多重 作用, 单一途径的抑制并不能全部消除肿瘤细 胞的恶性增 殖, 故 本 品仅为高效而非特效的抗癌药。
新近 报告 的 IR IS 试验 ( inter national randomized IF N vs ST I- 571 trial) : 由 16 个国家 共 1 106 例 CM L 的随机 开放 试 验表明, 疗 程 6 个 月, 结果, 伊马替 尼组恶 化 8 例, 干 扰素 组
恶化 57 例; 血相恢复正常 者, 伊 马替尼 组 96% , 干扰 素组 仅 为 67% ; 12 个月后, 存活率 伊马替 尼组 为 97. 2% , 干 扰素 组
为 80. 3% 。值 得 注 意 的 是, 伊 马 替 尼 组 未 检 出 白 血 病 者 68% , 而干扰素组仅为 7% , 疗效相差 10 倍。反之, 不耐受 干 扰素者为 23% , 而伊马 替尼不 耐受者 仅为< 1% 。鉴 于此 实
验的良好疗效, 作者建 议将伊 马替 尼作为 治疗 CM L 的一 线 药物[ 5] 。
1960 年费城一学者 发现 95% 的 CM L 患者 体内 均有 一
种异常染色体, 后命名 为 费 城染色体 ( Philadelphia chromosome, Ph chromosome) , 它 是由人体第 9 号和第 22 号染色 体 长臂之间, 相互交换基因而形成的 一种截短 的 22 号染色体。 这种 t( 9, 22) 易位 结果, 使位 于 9 号 染色 体的、源 于 Abelson ( ABL ) 原癌 基因的 3 D NA 序列 与位于 22 号染 色体 断点 断 裂点丛集区( Br eakpoint Cluster Region, BCR) 的 5 DNA 序列 形成融合基因, 即 BCR- A BL 基 因, BCR 有 三种 不同断 裂点, 分别与 ABL 基因 融合而 成 P 210bc-r abl, P190bc-r abl与 P230bc-r abl, 这些癌蛋白是绝大多数慢性期 CM L 表型异 常的根源。
自 1988 年开始 大量 筛选 T K I。 1996 年 Druker 等 首 次 确认 伊 马替 尼 为 一 特异 的 T KIs, 仅 杀 灭 髓系 细 胞 所 含 的 BCR-A BL , 而对正常细胞 无影响。 如将 本品与 CML 患者 周 围血或髓细胞温育, 可见伊马替尼在 1 mol L - 1时即可减 少 约 95% BCR- ABL 阳性集 落。此外, 伊 马替 尼还 可抑 制费 城 阳性 ALL 的细胞生长, 包括 P190bc-r abl。
CY P3A4 的底物, 也 是 3A4 的抑 制剂。放 射标 记测 定, 本 品 服后 7 d, 从粪 便可 排 出 81% , 尿排 出 13% , 其中 25% 为 原 形, 余为代谢物。老年人勿需调整剂量。