抗菌药物概论笔记

抗菌药物概论
重在概念
化学治疗（chemotherapy）:对细菌和其他微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称化学治疗，简称化疗。

一、常用术语
1.抗菌药（antibacterial drugs）：对细菌有抑制和杀灭作用的药物。

抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）。

抗生素（antibiotics）：由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。

天然、人工半合成。

2.抗菌谱（antibacterial spectrum）：药物抑制或杀灭病原菌的范围，是临床选药的基础。

广谱抗菌药：对多种病原微生物有效的抗菌药。

窄谱抗菌药：仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼。

3.抗菌活性：药物抑制或杀灭病原微生物的能力
抑菌药（bacteriostatic drugs）：仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。

杀菌药（bactericidal drugs）：具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。

最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）：指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。

测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。

最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）：能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。

是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。

4.化疗指数（chemotherapeutic index，CI）：化疗药物导致动物半数致死量（LD50）与治疗感染动物半数有效量（ED50）的比值（LD50/ ED50 ）或LD5/ED95。

评价化疗药物有效性与安全性的指标。

化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。

例外：青霉素类。

5.抗生素后效应（post antibiotic effect ，PAE）：细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

6.首次接触效应（first expose effect，FEE）：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。

如氨基苷类
二、抗菌药物的作用机制
1.抑制细菌细胞壁的合成：
革兰氏阳性菌细胞壁：由肽聚糖（层数较多）和磷壁酸组成。

革兰氏阴性菌细胞壁：外膜和内壁层（1~2层肽聚糖分子）。

细胞壁胞质内合成过程可被磷霉素和环丝氨酸所阻止。

胞膜阶段的黏肽合成可被万古霉素和杆菌肽所破坏。

胞质外阶段的黏肽合成可被β-内酰胺类抗生素所抑制，起作用靶点为存在于革兰阳性菌质膜或革兰阴性菌内膜上的青霉素结合蛋白。

2.影响胞浆膜通透性：使胞浆膜通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、糖和盐类等外漏，使细菌死亡。

3.抑制细菌蛋白质合成：作用于病原菌的核蛋白体，影响蛋白合成。

多环节作用，影响合成全过程.。

例如：氨基苷类、四环素类、大环内酯类等
4.抑制核酸合成：喹诺酮类抑制DNA回旋酶使复制受阻导致DNA合成减少，利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶使转录受阻，导致mRNA减少。

5.影响叶酸代谢：叶酸是细菌合成嘌呤和嘧啶的前体，磺胺类可以抑制细菌二氢叶酸合成酶，
阻止嘌呤和嘧啶的合成，从而影响核酸的合成和复制、抑制细菌的生长和繁殖。

三、细菌耐药性
细菌耐药性概念：细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降或消失，使药物疗效降低或无
效。

产生原因：天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，微生物也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。

1. 耐药性的种类
* 固有耐药（intrinsic resistance）：又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。

如链球菌对氨基苷类抗生素。

* 获得性耐药（acquired resistance）：细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。

如金葡球菌产生β-内酰胺酶。

2.耐药的机制
⑴产生灭活酶：①水解酶：如β-内酰胺酶破坏β-内酰胺类抗生素
②合成酶（钝化酶）：乙酰化酶、核苷化酶、磷酸化酶
⑵抗菌药物作用靶位改变：①改变靶蛋白结构
②靶蛋白数量的增加
③产生新的靶蛋白
⑶改变细菌外膜通透性：①细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变
②产生新的蛋白质堵塞孔道
(4) 细菌改变代谢途径：如细菌对磺胺药的耐药。

（5）影响主动流出系统
3.耐药基因的转移方式：
突变（mutation）：对抗生素敏感的细菌编码某个蛋白的基因发生改变，导致蛋白质结构改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。

如上述作用靶位改变、灭活酶表达及转运蛋白等改变。

1）接合（conjugation）：指在细菌间通过性菌毛或结合桥进行基因传递的方式。

仅出现在G-菌，尤其是肠道细菌。

F+、F-结合后，F+可把体内带有耐药基因的质粒注入F-菌中，这个过程称为接合。

2）转化（transformation）：受体菌通过直接摄入来自外源的细菌DNA片段或质粒获得相应遗传信息的方式。

耐药菌溶解－－释出DNA－－进入敏感菌－－耐药DNA与该菌的DNA 重组－－耐药性传播。

3）转导（transduction）：由噬菌体完成，通过噬菌体将一个细菌的基因导入另一细菌使之获得相应遗传信息的方式。

由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。

药物耐受基因将此特点传递给后代。

4）易位(translacation)或移位（transposition）：通过细菌内遗传元素之间的耐药基因转移，在质粒－质粒间或质粒－染色体间传播的耐药性。

由转座子介导，转座子是基因组中一段可移动的DNA序列，可以通过切割、重新整合等一系列过程从基因组的一个位置“跳跃”到另一个位置。

4. 预防细菌耐药性的措施：
①应用抗菌药要有严格指征。

②足量用药、疗程要适当。

③治疗慢性病要联合用药。

④不要局部用药。

⑤研制新药。

四、抗菌药物合理应用
1.合理应用原则：
①尽早确定病原菌②按适应证选药③适当的剂量与疗程④防止抗菌药的滥用⑤严格控制预防用药⑥合理地联合用药
2.抗菌药的联合应用
1）意义：①提高疗效②延迟或减少耐药菌出现③扩大抗菌范围④减少各抗菌药剂量⑤减少各抗菌药不良反
2）指征：①病原菌未明的严重感染②混合感染③慢性感染④为了减少药物毒性反应（如两性霉素B+氟胞嘧啶）⑤药物不易渗入的部位感染，如结核
3）联用抗菌药的效果
抗菌药的分类：
第I类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类
第II类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、多粘菌素类
第Ⅲ类:速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类
第Ⅳ类:慢效抑药药：如磺胺类
联合用（体外与动物试验）结果：
I + II 协同I + III 拮抗
I + IV 无关或相加II + III 相加或协同
II + IV 无关或相加III + IV 相加
3.抗菌药物临床应用管理：按《抗菌药物临床应用指导原则》中"非限制使用"、"限制使用"和"特殊使用"分级管理原则，建立健全抗菌药分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药的处方权限。