抗肿瘤创新药物研究进展

图 1
2001- 2010年 FDA 批准上市的新药 (灰色 ) 和抗肿瘤新分子实体药物 ( 黑色 )
药物研究 。联系电话: ( 021) 81871243 , E m ai:l zhangwnk @ hot m ai.l com。
( 截止于 2010 年 12 月 1 日 , FDA 官 方网站数据 )
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近年来细胞毒类药物的研究也以天然产物类似物抗 肿瘤药物的研究为主体, 先后有 3 个抗肿瘤天然产 物药物上市。 1 . 1 . 2 . 1 伊沙匹隆 ( ix abep ilone) 埃坡霉素 是一 类从黏细菌纤维素堆囊菌代谢产物中分离得到的对 耐药肿瘤细胞杀伤力强、 没有紫杉醇细胞内毒素活 性、 水溶性好、 结构简单的天然抗肿瘤化合物, 以其 为母体进行结构改造获得多个化 合物处于临床 研
[ 作者简介 ] 张万年 , 男 , 教授, 博士生导师 , 主要从事抗肿瘤和抗真菌
在近 10 年来 FDA 批准的抗肿瘤新药中 , 细胞毒类 药物 12 个, 分子靶向类化学药物 16 个 , 生物药物 8 个, 肿瘤辅助治疗药物 4 个。从上述数据可以发现 细胞毒类药物和分子靶向类药物仍然是近年来抗肿 瘤药物研究的主体。
质, 而抑制蛋白质的合成 , 还可通过抑制乳清酸核苷 [ 3] 酸脱羧酶而影响嘧啶的合成 。 1 . 1 . 1 . 2 氯法拉滨 ( clo farabine) G enzym e 公司研 发的第二代嘌呤核苷类衍生物 , 与阿扎胞苷同年被 FDA 快速审批用于治疗儿童抵抗性或复发性急性 淋巴细 胞 性 白血 病 ( acu te lym phoblast ic leukem ia , ALL) , 是惟一一个在成人应用之前批准用于儿童的 新药。氯法 拉滨的 作用 机制与 克拉 屈滨 ( c ladrib in e)和氟达拉滨 ( fludarabine) 相似 , 经脱氧胞苷激酶 磷酸化为三磷酸盐后不仅能有效 抑制核苷酸还 原 酶, 使 DNA 合成终 止, 而且也 能抑制 DNA 聚合 酶 , 使 DNA 链不再延长 。 1 . 1 . 1 . 3 奈拉滨 ( ne larabine)
[ 4]
G laxoSm ithK line 公
司研发的 T 细胞选择性核苷类似物 , 2005 年被 FDA 批准用于治疗急性淋巴细胞性白血病 ( ALL ) 和 T 细 胞淋巴母细胞性淋巴瘤 ( T lym phob lastic lym phom a , T LBL) 。奈拉滨为 9 D 阿糖呋喃糖鸟嘌呤 ( ara G) 的水溶性前体药物, ara G 在白血病的原始 细胞 中转化 为 ara G 的三 磷酸 盐 ( ara GTP ) , 从 而抑 制 [ 5] DNA 合成 , 导致细胞死亡 。 1 . 1 . 1 . 4 地西他滨 ( decitab in e) 2006 年先后被欧 洲 EMEA 和美国 FDA 批准上市用于治疗骨髓增生 异常综合征 (MDS) 的天然核苷 2 脱氧胞苷类似物。 地西他滨由 MG I制药公司开发 , 是一类低甲基化试 剂, 经磷酸化后直接掺入至 DNA 甲基转移酶中 , 使 DNA 甲基化, 导致细胞分化或凋亡从而发挥抗肿瘤 [ 6] 作用 。
D evelopm ent of novel anticancer drugs
ZHANG W an n ian , MI AO Zhen yuan (School of Phar m acy, Second M ilita ry M edical University, Shanghai 200433 , China) [ Abstract] T u m or is one o f the diseases g reat ly influencing hum an s health . W ith the changes o f various factors in recent years , th e tu m or m orbidity show s a tendency to rise constan tly. The antineoplast ic drugs in i m pro v ing survival and life quality of pat ients have ach ie ved sig nificant prog ress sin ce 1940s . In recent years , forty new antineoplast ic drugs have been proved by FDA. The use of tyrosin e k in ase inhibitors in clin ica l practice has ind ica ted th at m ult itargeted kinase inh ib itors and cytotox ic drugsw ith low er tox icity w ill be the m a in body o f an tin eoplastic drug research in future . [K ey w ords] anticancer ; novel drug ; m o lecular targeted drug; cyto tox ic drug; k in ase inh ib itors ; natura l product 肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一 , 近年来 随着生活习惯、 饮食习惯、 环境等多种因素的影响, 肿瘤的发病率呈上升趋势。自 20 世纪 40年代盐酸 氮芥用于治疗淋巴癌以来 , 抗肿瘤药物的发展迄今 为止已有 60余年的历史 , 目前国内外临床上广泛使 用的抗肿瘤药物有 100 多种。随着对肿瘤发生、 发 展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破, 抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子 为靶向的药物研究 , 对肿瘤的化疗手段也由单一药 [ 1] 物治疗转向了多药多靶点的联合治疗 。 1 2001- 2010 年 FDA 批准上市抗肿瘤新药 2001- 2010 年 FDA 共批准 40个抗肿瘤新分子 实体 , 其中 2004 年批准了 8 个抗肿瘤新分子实体药 物 , 占当年批准新分子实体药物 的 22 . 2 % ( 图 1)。
1 . 1 . 2 . 3 cabazitaxe l 紫杉醇是著名化学家 W an i和 W all于 20 世纪 60 年代从太平洋杉树皮分离得到的 四环二萜化合物, 具有广谱的抗肿瘤活性, 被誉为医 学史上重大发现之一, 先后研发出紫杉醇和多西紫杉 醇两个抗肿瘤药物。 Sano fi avent is研发的 cabazitaxe l 是通过半合成方法获得的紫杉烷类抗肿瘤药, 2010年 被 FDA 批准与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇Baidu Nhomakorabea治疗方案的转移性激素难治前列腺癌 ( m etastat ic hor m one refractory prostate cancer , mHRPC)
[ 8]
。并且可抑制微管
。
II和 III的不稳定性 , 促进蛋白聚合以及微管 的稳定, 从而将肿瘤细胞阻断在有丝分裂期 , 并导致 细胞凋亡。 1 . 1. 2 . 2 埃立布林甲磺酸盐 ( erib ulin m esy late) 海洋天然产物的 研究是近年来天然产物 研究的热 点 , 从海洋天然产物中筛选先导物已成为先导物发 现的有效手段 , 先后获得了齐考诺肽、 海鞘素、 埃立 布林甲磺酸盐等海洋药物。其中埃立布林甲磺酸盐 是由 E isa i公司研发的软海绵素 B( halichodrin B) 大
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环酮类似物, 2010 年被 FDA 批准 用于治疗复发 转 移性乳腺癌。软海绵素 B 从海洋生物软海绵 H ali chondria okadai中分离得到一类微管抑制剂海洋天 然化合物, 经结构修饰后得到的埃立布林能改变微 管动力学, 通过微管蛋白机制破坏肿瘤细胞的有丝 分裂 纺 锤体 , 使有 丝 分裂 过程 停 止, 导 致癌 细 胞 凋亡
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1 . 1 细胞毒类药物 尽管细胞毒类抗肿瘤药物存在治疗窗窄、 毒副 作用大的缺点 , 由于相比分子靶向药物高昂的价格 和相对较小的应用范围 , 目前临床使用的抗肿瘤药 物中细胞毒类抗肿瘤药物仍然占有很大的比例, 国 内外的医药企业、 科研院所也十分重视这类药物的 研究, 近十年先后有不少新的高效、 低毒的细胞毒类 药物上市。 1 . 1. 1 核苷类抗肿瘤药物 卡培他滨 ( capec itab in e) 是 Roche 制药公 司研 发生产的一类 低毒核 苷类抗 肿瘤药 物, 1998 年被 FDA 批准上市用于治疗进行性乳房肿瘤 , 2001 年又 [ 2] 被 FDA 批准用于转移性结肠直肠癌的治疗 。卡 培他滨是选择性口服细胞毒类制剂, 在肝内或其他 组织中代谢为 5 去 氧 5 氟 尿嘧啶 ( 5 " DFUR ) , 该 代谢物可通过肿瘤组织中过度表达的胸苷磷酸化酶 转化为具有细胞毒性的 5 氟尿嘧啶, 因而选择性较 强 , 最大限度地降低了 5 氟尿嘧啶对人体正常细胞 的损害。卡培他滨的上市极大促进了他滨类核苷抗 肿瘤药物的研发, 于 21 世纪早期先后上市了 4个同 类药物。 1 . 1. 1 . 1 阿扎胞苷 ( azacitid in e) 由 Pharm io n 公司 研发于 2004 年被 FDA 批准用于治疗骨髓增生异常 综合征 ( m yelodysplastic syndrom e , MDS ) 的嘧 啶核 苷类似物 , 属罕见病治疗药物 (孤儿药 ) 。阿扎胞苷 是作用于 S 期的细胞周期特异性药, 能迅速磷酸化 并掺入 RNA 和 DNA 通过破坏核酸顺利翻译为蛋白
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究。由 Bristol M yers Squibb 公司研发 于 2007 年被 FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌的伊沙匹隆属半 合成埃坡霉素 B ( epoth ilone B ) 类似物 , 为天然内酯 化合物的内酰胺修饰物 , 是一种 16 元大环内酯的聚 酮化合物。伊沙匹隆是一类新型的非紫杉类抗微管 蛋白聚合类抗肿瘤药物, 通过直接与微管上 蛋白 亚型结合 , 从而抑制微管活性
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综述
抗肿瘤创新药物研究进展
张万年, 缪震元 ( 第二军医大学药学院 , 上海 200433) [摘要 ] 肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一 , 近年来随着多种因素的影响, 肿瘤的发病率呈不断上 升趋势。 经过 60多年的发展 , 抗肿瘤药物在提高患者生存时间和改善生活质量方面取得了明显进展, 近 10 年 FDA 先后批准 40 个抗肿瘤新分子实体药物上市 。分子靶向药物的临床使用经验表明开发不易耐药的多 靶点激酶抑制剂和高效低毒的细胞毒类药物仍是抗肿瘤创新药物研发的主体 。 [关键词 ] 抗肿瘤 ; 创新药; 分子靶向药物 ; 细胞毒药物; 激酶抑制剂 ; 天然产物 [中图分类号 ] R979. 1 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003- 3734( 2010) 24- 2277- 09
图 2 近年来上市的核苷类抗肿瘤药物结构 1 . 1. 2 抗肿瘤天然产物药物 天然产物是药物研究 中先导化合物的重要来 源 , 通过天然产物有效成分结构修饰, 寻找疗效更好 的药物已成为抗肿瘤药物研发的主要途径之一。喜 树碱、 长春碱、 紫杉醇等是 20 世纪发现的极具代表 性的抗肿瘤天然活性成分, 以它们为母体开发出 10 多个高效的抗肿瘤药物 , 在临床上得到了广泛应用。 世界各国对抗肿瘤天然产物药物的研发十分重视,