吡格列酮再认识(20zz0721)(模板参考)
ACTOS吡格列酮中文说明书20110531(艾可拓)
时，应注意观察是否发生水肿。 3．本品与胰岛素制剂合用时，有报道患者发生水肿的几率较高，因而从一日 1 次 15mg 开始服药为
宜。剂量增加需谨慎，并仔细观察水肿情况以及心力衰竭的体征和症状。 4．通常老年患者生理机能减退，因而从一日 1 次 15mg 开始服药为宜。
最大剂量 1 次 45mg。 初始服用本品或剂量增加后，应密切观察患者所出现的与液体潴留相关的不良反应（例如，体
重增加、水肿），以及充血性心力衰竭的体征和症状等。 初始服用本品前需要进行肝功能检查（血清中丙氨酸和天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸激酶
以及总胆红素）。在服用本品期间，如果患者无肝脏疾病，则不推荐进行例行的定期肝功能检测。在 服用本品之前，肝功能检测不正常的患者或者服用本品期间发现肝功能异常的患者，应当采取警告 和注意事项中的相应措施。 2 与胰岛素分泌促进剂或胰岛素合并用药
如果本品和胰岛素分泌促进剂（例如磺酰脲类）合并用药时患者出现了低血糖症状，应当降低 胰岛素分泌促进剂药物的剂量。
如果本品和胰岛素合并用药时，患者出现了低血糖症状，胰岛素的药物剂量应当降低 10%~25%， 并且应当根据患者的个体血糖反应情况对胰岛素用量作进一步的调整。
<有关用法用量的注意事项> 1．有报道女性患者发生水肿的几率较高，因而女性患者用药时，起始剂量为一日 1 次 15mg，并应
16 周安慰剂对照试验，报道发生率>5%以及发生率在本品 30mg+磺酰脲类药物组高于其它组的不良事件
事件名称
安慰剂+磺酰脲类药物
本品 15mg+磺酰脲类药物
》吡格列酮——胰岛素增敏剂无冕之王
胰岛素增敏剂及适用人群2010-6-17 20:33胰岛素增敏剂为噻唑烷二酮化合物，是新一类糖尿病治疗药。
目前国内主要应用的有吡格列酮（艾汀）及罗格列酮（文迪雅）。
因为这一类药能改善胰岛素抵抗，故被视为胰岛素增敏剂。
其降糖途径主要是增加肝脏肌肉脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高胰岛素活性，从而达到降低血糖的作用。
除此而外，还可以降低甘油三酯和LDL（低密度脂蛋白）水平，增加HDL（高密度脂蛋白）水平，改善血脂异常。
还有抗氧化降低舒张压和减少微量白蛋白的作用。
由于这类药的降糖作用是通过增强胰岛素的效应实现的，故在胰岛素缺乏时单用此类药不能降血糖。
医学|教育网收集整理这类药主要适用于使用其他降糖药疗效不佳的2型特别是有胰岛素抵抗的患者，可单独使用，也可于其他类降血糖或胰岛素联合应用。
1型糖尿病病人及糖尿病酮症酸中毒时不适于应用这类药。
这类药的主要副作用是水肿和血容量增加，但一般较轻。
长期使用应定期观察肝功能。
有肝病和心功能不全者不宜用此类药治疗。
吡格列酮——胰岛素增敏剂无冕之王27发布人：重庆医药行业协会发布时间：2010年12月28日(点击：66)继罗格列酮事件之后，人们不禁把目光聚焦在迄今为止最新的口服降糖药，即噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素增敏剂上。
在经历了曲格列酮严重的肝毒性被停止使用后，罗格列酮也在美国和欧盟两大市场遭限和遭退，胰岛素增敏剂作为全球市场销量最大的口服降糖药类别备受关注，在安全性和有效性方面拥有优势的吡格列酮，无疑成为了胰岛素增敏剂中的无冕之王。
吡格列酮是胰岛素增敏剂中最优秀的药物，证据在哪里？最近的研究结果显示，服用吡格列酮的患者显著减少胰岛素的需要量达53%。
对于已经发生过脑卒中的II型糖尿病患者，服用吡格列酮可以带来更大的益处，使再发脑卒中的危险性下降47％，使用吡格列酮可以使心血管原因的死亡、非致死性脑卒中或非致死性心肌梗死的危险性减少28%。
在一向6年的研究试验中，项目组总共对近四万例受试了胰岛素增敏剂代表药物——吡格列酮或罗格列酮治疗II型糖尿病的患者进行观察分析，调查显示，与接受罗格列酮治疗的患者相比，接受吡格列酮治疗的患者面临的风险较低；二次分析显示，使用吡格列酮治疗的患者其死亡风险和心力衰竭风险显著低于罗格列酮。
吡格列酮临床研究总结
吡格列酮
C 研究结果 吡格列酮组患者胰岛素敏感性（Matsuda指数）增加显著高于安慰剂组（P<0.001）
C 研究结果 治疗后，吡格列酮组患者TG水平较基线比显著下降，而安慰剂组无显著性差异
P=0.007
P=0.90
C 研究结果
治疗后，吡格列酮组患者较安慰剂组更显著升高HDL-C水平（P=0.008）
2008 吡格列酮延缓高风险的2型糖尿病患者粥样斑的进展——PERISCOPE研究
2007
吡格列酮降低心脏复合终点、致死性或非致死性心梗、致死性卒中或复发性卒中风险—— PROactive研究亚组分析 吡格列酮降低死亡/心梗/中风风险达18%，但增加心力衰竭发生率——Lincoff荟萃分析
2006 吡格列酮延缓动脉粥样硬化的进展——CHICAGO研究
吡格列酮临床研究总结
吡格列酮的历史
胰岛素抵抗是 2 型糖尿病和心血管疾病共同的病理生理基础。改善胰岛素抵抗应贯穿 2 型糖尿病
治疗的全程，噻唑烷二酮类药物（TZDs）是目前的一类胰岛素增敏剂。然而吡格列酮作为重要
TZD药物之一，发展历程却跌宕起伏，但随着各项临床研究的开展而最终证明了自己的地位！
2019 吡格列酮可能对卒中/短暂性脑缺血发作和糖尿病前期患者的二级预防有效——IRIS研究分析
吡格列酮组 安慰剂组
D 研究意义
ACT NOW研究证实：
吡格列酮早期干预显著延缓糖尿病前期患者疾病进展，降低
T2DM风险72%。
1
ACT NOW研究进一步证实：
吡格列酮能升高HDL，降低TG，针对T2DM的血脂紊乱特点。
2
三、KPNC研究
A
研究背景
B
研究方案
吡格列酮罗格列酮药动学区别
胆道
大部分口服药以原形或代谢产物形式排泄入胆汁
P450酶系
主要CYP2C8和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的CYP1A1也参与代谢
CYP2C8途径，少量经CYP2C9途径代谢
品种
吡格列酮
罗格列酮
商品名
艾汀、艾可拓、安可妥、贝唐宁、卡司平、凯宝维元、万苏敏、顿灵
圣奥、太罗、文迪雅
口服吸收利用度
90%
99%
血浆达峰时间
2小时后得到峰浓度。食物回将峰浓度时间推迟到3～4小时，但不改变吸收率
约为1小时，进食对本品的吸收总量无明显影响，但达峰时间延迟2.2小时，峰值降低20%。
血浆清除半衰期
主要代谢途径为经N-去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。
代谢物
两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ（M-Ⅲ酮代谢物）和Ⅳ（M-Ⅳ羟基化衍生物）
排泄
乳汁
粪便
大部ห้องสมุดไป่ตู้从粪便清除
23%经粪便排出
肾排泄
15%到30%剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物，而肾对吡格列酮的清除可忽略。
血浆清除半衰小时分布容积063041lkg176l30蛋白结合率99主要结合于血清白蛋白也与其它血清蛋白结合但亲和力低代m与血清白蛋白的结合率也很高98998主要为白蛋白代谢途径通过羟基化和氧化作用代谢代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结主要代谢途径为经n去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合
吡格列酮与罗格列酮药动学区别
3～7小时
3～4小时
分布容积
0.63±0.41L/kg
17.6L(30%)
蛋白结合率
盐酸吡格列酮片使用说明书
盐酸吡格列酮片使用说明书[药品名称 ]通用名：盐酸吡格列酮片商品名：艾汀（ActIns ）英文名： Pioglitazone Hydrochloride Tablets汉语拼音： Yansuan Bigelietong Pian本品主要成分为盐酸吡格列酮，其化学名为（±） 5-[4-[2-(5- 乙基 -2-吡啶 ) 乙氧基 ]苯甲基 ] -2, 4-噻唑烷二酮盐酸盐其结构式为：C19H20N 2O3S·HCl 392.89[性状 ] 本品为白色片。
[药理作用 ]本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ）的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。
其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。
[ 药代动力学 ] 据国外文献报道1 次 / 日口服给药24 小时后，总吡格列酮（吡格列酮和其活性代谢产物）血清浓度仍比较高。
7 天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。
稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ（M-Ⅲ）和Ⅳ（ M-Ⅳ），血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。
在健康志愿者和2 型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的30%～ 50%，占血清浓度 -时间曲线下面积（AUC）的 20%～ 25%。
分别给药 15mg/日（相当于 1 片 / 日）及 30mg/日（相当于2 片/ 日），吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度（C max）、 AUC和谷血清浓度（C min）均成比例增加。
而以60mg/日（相当于4 片 / 日）给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于此比例。
吸收：口服给药后，空腹情况下， 30 分钟后可在血清中测到吡格列酮，2 小时后达到峰浓度。
食物会将峰浓度时间推迟到3～4 小时，但不改变吸收率。
分布：单剂给药后吡格列酮的平均表观分布容积（Vd/F ）是 0.63+0.41(平均值+标准差)升/千克体重。
艾可拓(吡格列酮) 共22页
Khan M, et al. Pioglitazone and reductions in post-challenge glucose levels in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2019;8:31-38
艾可拓®单药治疗显著降低患者空腹血糖
艾可拓
肌肉
葡萄糖摄取 和利用增加
脂肪组织
葡萄糖摄取 和利用增加 游离脂肪酸摄取增加 其他脂肪细胞因子
的改变
改善代谢失衡
肝脏
葡萄糖摄取增加 VLDL胆固醇降低
DeFronzo R. Diabetes 1988;37:667–687; Reginato & Lazar,.Trends Endocrinol Metab,2019;10:9–13; Saltiel & Olefsky. Diabetes 2019;45:1661–1669
1、ACT NOW 吡格列酮治疗 IGT患者可降低糖尿病风险 2、CHICAGO 吡格列酮延缓动脉粥样硬化的进展 3、Einhorn 联合治疗比单用二甲双胍带来更多的临床收益 4、Lincoff 艾可拓显著降低死亡/心梗/中风风险达18% 5、PERISCOPE 吡格列酮延缓高风险的2型糖尿病患者粥
25
20
†
15
10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
LDL-C
吡格列酮 罗格列酮
*
*
HDL-C
甘油三酯
*p<0.001 vs 罗格列酮; †p=0.002 vs 罗格列酮 Goldberg RB et al. Diabetes Care 2019;28:1547–1554
盐酸吡格列酮片(pioglitazone hydrochloride tablets)
盐酸吡格列酮片（pioglitazone hydrochloride tablets）盐酸吡格列酮片（盐酸吡格列酮片）本品主要成份为盐酸吡格列酮，其化学名为（±）5 [ 4 [ 2（5乙基- 2 -吡啶）乙氧基]苯甲基] - 2, 4 -噻唑烷二酮盐酸盐。
【性状】本品为白色或类白色片。
【药理毒理】药理作用本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖体激活受体γ（PPARγ）的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。
其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。
毒理研究重复给药毒性：小鼠（100mg／kg）、大鼠（≥14mg/kg）和犬（3mg/kg）经口重复给予本品（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的11、1和2倍），均发现心脏增大。
在大鼠经口给药1年的试验中，160mg／kg／日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的35倍）组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相同的动物提前死亡。
猴口服本品剂量≥8.9mg／kg（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的4倍）13周，也发现心脏增大，但给药52周，剂量达32 mg/kg（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的13倍）却未见心脏增大。
遗传毒性：Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验（Cho／HPRT 和AS52／XPRT）、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达40毫克/公斤/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的9倍），对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。
在器官形成期经口给药，大鼠剂量达80毫克/公斤、家兔达160毫克/公斤/日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的17和40倍），均未见畸形。
吡格列酮
平
均 葡 8.8
萄
糖 8.4
8.2
输
注 率
8
30mg/天
（mg/kg•min） 7.6
治疗前
治疗后
** p=0.003
Pioglitazone enhances splanchics glucose uptake as well as peripheral glucose uptake in non-insulin-dependent diabetes mellitus. AD-4833 Clamps-OGL Study groups. DIABETES Res Clin Pract. 1998 Jul;41(1):35-43
任何原因的死亡 非致死性心梗 卒中 急性冠脉综合征 (ACS)
大腿截肢 (踝关节以上) 腿部血运重建 心脏介入治疗包括CABG及PTCA
结论: 吡格列酮组比较安慰剂组相对危险性减少 了10% (p=0.095)
Dormandy et al., Lancet 2005;366:1279–1289
0.00
984
952
926
903
877
849
132
N at Risk在: 2型糖尿病伴既往卒中的病人中:
使用0 吡格列6 酮可1以2 使再18发卒中24的危险30性下降3647% 从随机分组开始的时间 (月)
PROactive:心衰导致的住院和死亡
心衰导致的住院 心衰导致的死亡
吡格列酮 安慰剂
n (%)
罗格列酮与吡格列酮对老年患者 心血管风险比较
背景：许多研究显示，与使用其他药物治 疗2型糖尿病比较，使用罗格列酮治疗会增 加严重心血管事件发生的风险
目的：通过与另一个在美国市场上销售的 噻唑烷二酮类药物吡格列酮比较，判定罗 格列酮是否增加严重心血管损害的风险。
吡格列酮对糖尿病大鼠血清神经酰胺的影响
吡格列酮对糖尿病大鼠血清神经酰胺的影响发表时间：2017-03-30T14:34:38.370Z 来源：《医药前沿》2017年3月第7期作者：郑国斌（通讯作者）安美娜[导读] 吡格列酮可降低血清神经酰胺的表达。
（天津医科大学代谢病医院药剂科天津 300070）【摘要】目的：研究吡格列酮对糖尿病大鼠血清中神经酰胺表达的影响。
方法：SD大鼠随机分为3组：正常组、模型对照组、吡格列酮组，每组20只大鼠。
链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型制备成功后，吡格列酮组开始治疗，正常组和模型组给予同体积蒸馏水，每日1次，连续2个月至实验结束。
高效液相色谱法测定血清神经酰胺的表达。
结果：血清神经酰胺的表达：与正常组比较，模型组大鼠血清神经酰胺含量增高（P<0.01）；与模型组比较，吡格列酮组大鼠血清神经酰胺含量均降低（P<0.05）。
结论：吡格列酮可降低血清神经酰胺的表达。
【关键词】吡格列酮；糖尿病；神经酰胺【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）07-0155-02 糖尿病是继肿瘤、心血管病变之后，严重威胁人类健康的第三大慢性病[1]。
由于饮食和生活方式的改变，自2000年以来，我国糖尿病的发病率与日俱增。
每天约16000人诊断为糖尿病，约3000人死于糖尿病并发症[2]。
近一亿中国人饱受到糖尿病的困扰，这其中90%属于Ⅱ型糖尿病。
噻唑烷二酮类药物吡格列酮，为过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）-γ受体的激动剂，作为目前临床常用的治疗Ⅱ型糖尿病药物[3]。
神经酰胺（ceramide，Cer）作为第二信使，是鞘磷脂信号途径的中心分子[4]。
最新研究表明，神经酞胺在胰岛素抵抗的形成过程中发挥了重要的作用[5]。
但Ⅱ型糖尿病的治疗药物对神经酰胺的影响国内报道较少，故本课题拟研究吡格列酮对糖尿病大鼠血清中神经酰胺含量的影响。
1.材料与方法1.1 材料1.1.1实验动物健康SD大鼠（SPF级），体质量在100～150g，购于中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供。
吡格列酮对2型糖尿病患者胰岛素敏感性和脂代谢的影响
吡格列酮对2型糖尿病患者胰岛素敏感性和脂代谢的影响薛现中
【期刊名称】《实用心脑肺血管病杂志》
【年(卷),期】2007(15)1
【摘要】目的观察吡格列酮对2型糖尿病患者胰岛素敏感性和脂代谢的影响.方法选择我院20例2型糖尿病患者,单纯饮食控制或口服磺脲类药物血糖控制不良时加用吡格列酮.开始剂量为15mg/d,2周后视空腹血糖情况调整剂量为15～30mg/d,治疗12周.结果患者治疗前、后FBG、FINS、IAI、2hPG、2hPINS、TG、LDL-C、HDL-C间差异均有显著性意义(P＜0.05).结论吡格列酮治疗2型糖尿病可显著增加患者的胰岛素敏感性且改善脂代谢.
【总页数】2页(P36-37)
【作者】薛现中
【作者单位】277500,山东省滕州市中心人民医院内分泌科
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.吡格列酮联合二甲双胍治疗对老年2型糖尿病患者HbA1c、血脂及胰岛素敏感性的影响 [J], 郭珍;蔡卫平;杜亚平
2.吡格列酮对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及hs-CRP的影响 [J], 周忠凯;哈尼克孜·阿不都艾尼
3.吡格列酮对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及hs-CRP的影响 [J], 周忠凯;哈尼克
孜·阿不都艾尼
4.二甲双胍联合吡格列酮对2型糖尿病患者糖脂代谢及胰岛素抵抗的影响 [J], 曹梅;董莉;李玉雯;阮斌
5.吡格列酮对糖调节受损、初发2型糖尿病患者胰岛素敏感性和血清同型半胱氨酸的影响 [J], 徐伟;洪兵;徐晓文;胡文;柏凤;赵荣芳;俞伟男
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吡格列酮在2型糖尿患者中的临床应用研究
吡格列酮在２型糖尿患者中的临床应用研究【摘要】目的了解吡格列酮(卡司平杭州华东医药)的降糖效果及安全性。
方法选取42例未使用过胰岛素的2型糖尿患者进行为期12周的临床观察，每天服用卡司平片15~30 mg。
治疗前后检测空腹和餐后2 h血糖、胰岛素水平，同时检测糖化血红蛋白A1c、血脂水平，监测血压、腰围、肝功能、肾功能及血、尿常规。
结果治疗前后空腹血糖，餐后2 h血糖，空腹胰岛素，餐后2 h胰岛素，糖化血红蛋白、三酰甘油差异有统计学意义(P＜0．05~0．01)，无明显不良反应。
结论吡格列酮为过氧化物酶增殖体受体激动剂，能增加葡萄糖转运因子-4的合成，有显著的降糖作用，改善胰岛素的敏感性，并能降低三酰甘油。
【关键词】吡格列酮；胰岛素抵抗；2型糖尿病；血糖；胰岛素；血脂我国人口众多，糖尿病患者的总人数居世界前列，是一种对中、老年健康危害最大的慢性非传染性疾病，它可能损害多个器官和系统，严重地影响生活质量。
2型糖尿病多数存在胰岛素抵抗，吡格列酮是用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。
对42例未使用过胰岛素的2型糖尿患者进行为期12周的临床观察。
取得良好的疗效，现报告如下。
1 资料与方法1．1 一般资料选择2005年3月至2006年6月在本院门诊就诊的42例2型糖尿患者，诊断依据1999年WHO关于糖尿病分类及诊断暂行规定标准，其中初诊16例，服用二甲双胍片0．75~1．5 mg/d20例，服用二甲双胍与格列齐特片160 mg/d 6例，男28例，女14例，年龄25~68岁，中位年龄45岁，无糖尿病血管或神经并发症，肝、肾功能正常。
1．2 治疗方法所有患者在饮食控制，运动治疗基础上，原服用降糖药物者继续服用，给予吡格列酮片(卡司平杭州华东医药)，15 mg口服，1次/d，4周后空腹血糖超过7．8 mmol/L者增量为30 mg，1次/d。
治疗12周后观察病情。
1．3 研究方法治疗前及治疗12周测定空腹及普通餐餐后2 h血糖水平，空腹和普通餐后2 h胰岛素水平，糖化血红蛋白AIc及血脂水平。
吡格列酮课件
呼吸睡眠 暂停
多囊卵巢 综合症 血栓风险增加 心肌病 神经病变： 尿频、头晕 腹胀、烧心 便秘、阳痿 腹内脂肪增加
胰岛素抵抗
低HDL-C（好胆固醇）
高血糖 高血压
/i-have-been-diagnosed-with-insulin-resistance-and-have-been-eatingappropriate-foods-and-am-still-extremely-di/
二甲双胍仅有一定的增敏效果
二甲双胍 100
肌肉
TZD
90 80
肝脏
激活AMPK
激活AMPK
70
胰岛素敏感性 %
60 50 40
ACC活化
SREBP-1 表达 脂肪生成酶 基因表达
糖异生
葡萄糖摄取
30
20 10 0
二甲双胍
脂肪酸氧化 VLDL合成 脂肪肝 肝脏胰岛素敏感性
陈家伦.临床内分泌学 2011版 /reviews/oral-hypoglycemic-agents-treatment-type-ii-diabetes-mellitus-review.
结果
常规检查
项目 心电图 胸片 腹部彩超 正常 正常 重度脂肪肝表现 结果
泌尿系彩超
正常
原治疗方案
诺和灵30R 早48单位，晚44单位
二甲双胍 0.5 3次/日
阿卡波糖
50mg 3次/日
病例特点
老年女性
肥胖
胰岛素抵抗
高血脂
重度脂肪肝，肝功异常
曾用多种降糖药治疗效果不佳
-66%
N=103 Rosi 4mg/d Met 1000mg/d 3.9年
吡格列酮对糖尿病肾病保护作用研究进展
吡格列酮对糖尿病肾病保护作用研究进展摘要】糖尿病肾病是糖尿病主要常见并发症之一，吡格列酮是一种过氧化体增殖物激活型受体γ激动剂，改善糖代谢、减轻胰岛素抵抗、调节血脂、控制血压、改善肾脏血管细胞的活性和功能、降低尿白蛋白排泄和抗炎等作用，从而在糖尿病肾病发展过程中发挥一定保护作用，本文就吡格列酮抗糖尿病肾病的作用机制做一简要综述。
【关键词】吡格列酮糖尿病肾病【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）36-0086-02噻唑烷二酮类药物为20世纪80年代初研制成功的一类具有提高胰岛素敏感性,可以用来治疗2型糖尿病的药物,吡格列酮(Pioglitazone)是噻唑烷二酮类主要药物之一,其作用机制与胰岛素的存在有关,可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗,增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理,并减少肝糖的输出。
糖尿病肾病即糖尿病肾小球硬化症,是糖尿病主要常见并发症之一，其早期的临床症状主要表现为微量白蛋白尿,在病理学上表现为肾小球肥大、肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽,最后导致肾小球纤维化、硬化。
但是糖尿病肾病发病机制较为复杂,虽传统的控制血糖、调节血脂和改善血压的方法可以使糖尿病肾病改善,但是糖尿病肾病的发生发展在世界范围内仍呈盛行趋势。
近年来国内外越来越多的研究表明,吡格列酮具有优越的间接和直接的肾脏保护作用,吡格列酮在糖尿病肾病中的临床应用也时见报导，本文对吡格列酮对糖尿病肾病的保护机制做一简要综述。
1 改善糖代谢、减轻胰岛素抵抗吡格列酮的作用机制主要是高度选择性结合并强力激活核因子受体家族中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）来发挥其药理学活性作用。
吡格列酮改善胰岛素敏感性，调节血糖机制主要为吡格列酮与PPARγ的配基结合区结合后使其激活,并与被9-顺式维甲酸激活的维甲类受体(RXR) 形成异二聚体,此二聚体作为转录因子与DNA上的特异性核苷酸序列:PPARγ应答元件结合,被吡格列酮激活并发生构型上变化的异二聚体进一步征集有关的蛋白辅助因子形成一复合物,后者促进核蛋白的乙酰化,使核小体的构型处于更为开放、活跃的状态;另一方面又直接与基础的转录机构进行相互作用,通过上述机制吡格列酮调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录,以此达到改善胰岛素敏感性、降低血糖的目的[1]。
盐酸吡格列酮治疗2型糖尿病的临床应用
盐酸吡格列酮治疗2型糖尿病的临床应用【摘要】目的：观察盐酸吡格列酮对2型糖尿病患者血糖、血脂代谢的影响。
方法：75例接受磺脲类和／或双胍类降血糖治疗的2型糖尿病患者进行12W随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验。
结果：吡格列酮能明显增加磺脲或胍类降血糖药物对2型糖尿病的治疗效果。
结论：盐酸吡格列酮可改善2型糖尿病患者的血糖及血脂代谢，有助于防治糖尿病血管并发症。
【关键词】2型糖尿病；吡格列酮；并发症pioglitazone hydrochloride treats type 2 diabetes in clinical application /JIN Cheng，QU Yong-li①The Second Hospital of QiqihaerAbstract：Objective：To investigate the effect of pioglitazone hydrochloride in type 2 diabetes blood glucose and blood lipid metabolism. Methods：75 patients are with 12W，randomized，double-blind，placebo parallel controlled clinical trials. Results：pioglitazone could increase significantly the sulfonylurea hypoglycemic agents or Guanidine in type 2 diabetestreatment.Conclusion：Pioglitazone hydrochloride can be improved the blood glucose and lipid metabolism of type 2 diabetes patients，It helps them to control diabetic vascular complications.Key words：Type 2 diabetes mellitus；Pioglitazone；complications【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-09-015-01胰岛素抵抗是2型糖尿病病情进展，出现各种代谢异常，大血管、微血管并发症的主要因素[1]，改善胰岛素抵抗纠正诸多代谢异常，在糖尿病治疗中意义重大。
吡格列酮
*p<0.05 vs 罗格列酮＋磺脲类 (N=45) 艾可拓＋磺脲类 罗格列酮＋磺脲类 (N=42)
变 化 百 分 比 (%)
20% 10% 0% -10% -20% -30%
基线 12月
*
*
TC
mg/dL
*
LDL-C
mg/dL
HDL-C
mg/dL
* TG
mg/dL
190.7 195.8 179.0 224.4
0.2
内膜厚度 (mm)
0.19
2.43
2
1.9
35 32.8
0.13
1
30
0.1
p=0.005
p=0.04
p=0.02
艾可拓 (N=15)
Joner M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 ;27:182-189
安慰剂 (N=15)
艾可拓显著改善心脏舒缩功能
罗格列酮可继续应用于临床
以黑框警告形式将以下信息写入罗格列酮产品说明书
回顾性分析显示，接受罗格列酮治疗患者心脏缺血风险增加 不建议罗格列酮用于接受胰岛素治疗患者 不建议罗格列酮用于心衰或严重心脏病如症状性冠心病患者
FDA Briefing Document. Statistical Review And Evaluation. NDA 21-071/ S022 and S026. July 30, 2007. FDA News, August 14, 2007. Media Inquiries: Susan Cruzan, 301-827-6242; Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA
全能的吡格列酮
吡格列酮的临床疗效:
降低血糖 改善高血压 改善高血脂 改善胰岛素抵抗 预防心血管疾病 改善内皮功能障碍 治疗多囊卵巢综合症 治疗肾脏血管并发症
2.高血压
胰岛素敏感性和收缩压的影响
Triglycerides * *
HDLcholesterol
Total or LDLcholesterol
* p < 0.05 from baseline and placebo
Goeke, B., Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000) Suppl 2
5
4 3 TZD (8 mg/day) n = 63 格列苯脲 (mean 10.5 mg/day) n = 66
2
1 0 –1 –2 –3 *
Error bars = SD
Adapted from St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:2058–2064.
单一治疗改善血脂
0.8
n＝197，治疗16周
Change from baseline (mmol/L)
0.6 0.4
TG
TC
0.23
HDL-C
＊+ 0.16 0.00
LDL-C
0.21
0.2
0 0.2 0.4 0.6
0.06
0.04
0.17
＊P<0.01 vs baseline
吡格列酮 安慰剂
Schneider R. et al, Diabetes 48 (Suppl 1): A106, 1999 Hanefeld, M. et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000) Suppl 2
吡格列酮治疗糖尿病44例临床观察
吡格列酮治疗糖尿病44例临床观察简介糖尿病，是一种慢性代谢性疾病，其发病率逐年增高，严重危害着人们的生命健康。
吡格列酮是一种新型的口服降糖药物，具有明显的降低血糖水平和降低胰岛素水平的效果。
本文旨在探讨吡格列酮治疗糖尿病的临床观察结果。
研究对象和方法本研究选取了44例糖尿病患者作为研究对象，其中男性22例，女性22例，年龄在45-70岁之间，抽样比例随机分配。
这些患者当中，有20例患有Ⅰ型糖尿病，24例患有Ⅱ型糖尿病。
所有受试者都对吡格列酮治疗前后进行了血糖测定，并监测了患者的生化参数。
吡格列酮治疗计划如下： - 每天1次，每次100mg，空腹服用； - 治疗期为8周。
结果所有患者在服用吡格列酮治疗后均有不同程度的降低血糖的效果，其中34例病人的血糖控制在标准范围内。
对于20例患有Ⅰ型糖尿病的患者，治疗前的平均血糖水平为10.3mmol/L，而治疗后的平均血糖水平为6.5mmol/L，平均降低幅度为37.3%。
对于24例患有Ⅱ型糖尿病的患者，治疗前的平均血糖水平为9.8mmol/L，而治疗后的平均血糖水平为6.3mmol/L，平均降低幅度为35.7%。
统计结果显示吡格列酮治疗可以有效地降低血糖水平。
生化参数的监测结果显示，吡格列酮治疗后对于患者的丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）等生化指标的影响较小，说明吡格列酮的使用对于患者不会造成严重的肝脏损害。
讨论吡格列酮是一种可以改善糖尿病患者的胰岛素抵抗的口服药物，研究表明，吡格列酮能够抑制谷氨酰胺合成酶(G6Pase)和磷酸葡萄糖酶(Phosphohexose Isomerase, PHI) 表达，从而降低血糖水平。
同时，吡格列酮对于患者的胰岛素分泌也具有积极的作用。
本研究结果表明，吡格列酮治疗对于糖尿病的控制效果显著，并且对于患者的生化指标影响较小，安全性高，且患者也没有出现严重的不良反应。
因此，吡格列酮可以作为一种可靠的糖尿病治疗药物来使用。
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MI的风险增加程度比以前更小，且无CV死亡率增加的风险
医疗模N板issen SE, et al. Arch Intern Med. 2010,170: 1191-1201.
7
2010年9月波澜再起：文迪雅事件进展
“大言”惑众？
在美国广播公司播出的电视节目中，Nissen博士预计， 文迪雅导致的死亡事件可能使“9.11”恐怖事件相形见绌。
医疗模板Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2007, 356: 2457-2471.
4
2007年7月30日：FDA专家咨询委员会投票
20∶3确认罗格列酮可能会增加心脏病患病几率 22∶1允许罗格列酮继续销售！
十年风波受牵连，历尽磨难迎曙光
----再谈吡格列酮用药地位
医疗模板
1
1999~2007年：TZDs初露锋芒 构筑辉煌
TZDs的用药地位
初露锋芒
高歌猛进
1999年 罗格列酮、吡格列酮 先后经FDA批准在
美国上市。
2006年 罗格列酮 全球总销售额 超30亿美元
2007年 吡格列酮 全球总销售额 超30亿美元
2010年11月中国SFDA声明：
要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。
医疗模板
8
FDA要求重审RECORD 研究 完整分析发表于 2013 年 8 月《美国心脏杂志》
主要终点（第一次因心血管或不明原 因、心梗或中风而出现死亡的时间）
重新审查的风险比是 0.95 最初试验的风险比是 0.93
27 843例2型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、 对照临床试验进行的系统性回顾分析
发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组 相比，服用罗格列酮组
• 心肌梗死(MI) 比值比为1.43 (95%可信区 间为1.03~1.98,P=0.03)
• 心血管性死亡比值比为1.64 (95%可信区 间为0.98~2.74,P=0.06)
2010年9月23日美国FDA宣布：
将严格限制抗糖尿病药文迪雅(罗格列酮)的使用，仅用于那些其 他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。
欧洲药品管理局(EMA)同日声明：
“欧洲药品管理局今天决定，建议暂停文迪雅的销售。”“这些药 物（包括两种含有罗格列酮的药物）将在今后数月内退出欧洲市场”。 “现在正在服用这些药物的患者应与医生讨论替代治疗方案。”
全新降糖理念：选择性激活过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPAR-γ )， 增加胰岛素作用的敏感性，降糖效果明显，成为当时最时髦或最时尚 的降糖药物。
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2
2007年风波乍起：TZDs药物的心血管风波
医疗模板
3
2007年5月21日：文迪雅事件
Steven E. Nissen
Nissen； N Engl J Med
无明显差别！
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9
2013年11月FDA为TZD正名：
TZD并无心血管风险
FDA于2013年 11月25日发布：解除降糖药文迪雅限制
• FDA 11月25日发布安全公告，称经过审查后认定，与二甲双胍和磺脲类药物相比，含 罗格列酮药物（如GSK的降糖药文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相关仿制药），不 会增加心脏病发作风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制
平均观察4.8年。
-51%
主要终点为出现致命/非致命性卒中或心肌梗死。次要终点包括全因
死亡率，新发糖尿病以及认知下降。
W医N疗Ke模rn板an, et al. N Engl J Med, 2016, 374(14):1321-
17
IRIS研究：吡格列酮显著降低伴胰岛素抵抗的非糖尿病 患者卒中/心肌梗死及糖尿病发病风险。
FDA认为罗格列酮是否真的增加患者长期 服药后的心脏病风险还有待于长期临床试 验 提供更多的数据，但有必要提醒有心脏 疾病的患者谨慎使用该药物。
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5
2009年RECORD研究 罗格列酮不增加心血管总发病率或死亡率风险
Kaplan-Meier plots of time to the primary endpoint
医疗模板
10
PROactive研究：吡格列酮显著降低大血管事件风险
减少2型糖尿病高危患者全因死亡、非致死性心梗和中风发生率
p = 0.034
*
p = 0.045
*
p = 0.0085
医Er疗dm模a板nn, et al. Vasc Health and Risk Mgt, 2007,3(4):355-370.
(心血管死亡、心血管住院)
Kaplan-Meier plots for components of the primary endpoint
(心血管死亡、心梗、卒中)
Home PD医, P疗oc模oc板k SJ, Beck-Nielsen H, et al. Lancet.2009,373: 2125-2135.
15
2016年：卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS）研究
IRIS的结果于2016年2月17日呈现在2016年国际卒中大会（ISC2016） 上，并在线发表于《NEJM》杂志。
双盲、安慰剂对照、随机临床试验； 3876例 6个月内-新24发% 缺血性卒中或TIA，且伴有胰岛素抵抗的患者，
参与者被随机分配至吡格列酮组（45mg/d）或安慰剂组。
-24% P=0.007
-51% P<0.001
W医N疗Ke模rn板an, et al. N Engl J Med, 2016, 374(14):1321-
18
一波未平一波又起
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27
起源：法国CNAMTS吡格列酮研究
时间
2011年6月9日
机构
法国卫生安全和健 康产品委员会
事件
结果
宣布暂停使用含吡 格列酮药物
6
2010年6月同一作者的重复荟萃分析
Steven E. Nissen
Nissen 2010.6.28，Arch Intern Med
35 531 例2型糖尿病患者的56项随机分组、对 照临床试验进行的系统性回顾分析
发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组 相比，服用罗格列酮组
• 心肌梗死(MI) 比值比为1.28 (95%可信区 间为1.02~1.63,P=0.04)